ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год) - часть 10

75

16.15. 

Производственные

 

и

 

лабораторные

 

протоколы

 

следует

 

хранить

 

на

 

участке

, 

на

 

котором

 

выполнялись

 

работы

; 

они

 

должны

 

быть

 

легко

 

доступными

.

16.16. 

Не

 

допускается

 

внесение

 

изменений

 

в

 

технологический

 

процесс

, 

оборудование

, 

ме

-

тодики

 

испытаний

, 

спецификации

 

или

 

другие

 

требования

 

контракта

, 

относящиеся

 

к

 

предмету

 

контракта

, 

без

 

уведомления

 

заказчика

 

и

 

утверждения

 

им

 

изменений

.

17. 

ПОСРЕДНИКИ

, 

БРОКЕРЫ

, 

ТРЕЙДЕРЫ

, 

ОРГАНИЗАЦИИ

 

ОПТОВОЙ

 

ТОРГОВЛИ

, 

ПРЕДПРИЯТИЯ

 

ПО

 

ПЕРЕУПАКОВКЕ

 

И

 

ПЕРЕМАРКИРОВКЕ

.

17.1. 

Область

 

применения

17.10. 

Данный

 

раздел

 

относится

 

к

 

любой

 

стороне

, 

не

 

являющейся

 

первоначальным

 

произ

-

водителем

, 

которая

 

может

 

продавать

 

и

/

или

 

приобретать

, 

переупаковывать

, 

перемаркировывать

, 

поставлять

 

и

 

хранить

 

АФС

 

или

 

промежуточную

 

продукцию

.

17.11. 

Все

 

посредники

, 

брокеры

, 

трейдеры

, 

организации

 

оптовой

 

торговли

, 

предприятия

 

по

 

переупаковке

 

и

 

перемаркировке

 

должны

 

соблюдать

 

требования

 GMP, 

как

 

указано

 

в

 

настоя

-

щем

 

Руководстве

.

17.2. 

Прослеживаемость

 

реализованных

 

АФС

 

и

 

промежуточной

 

продукции

17.20. 

Посредники

, 

брокеры

, 

трейдеры

, 

организации

 

оптовой

 

торговли

, 

предприятия

 

по

 

пе

-

реупаковке

 

и

 

перемаркировке

 

должны

 

обеспечивать

 

полную

 

прослеживаемость

 

распределяе

-

мых

 

ими

 

АФС

 

и

 

промежуточной

 

продукции

. 

Для

 

этого

 

следует

 

иметь

 

и

 

хранить

 

следующие

 

документы

:

−

   

название

 

первоначального

 

производителя

;

−

   

адрес

 

первоначального

 

производителя

;

−

   

заказы

 

на

 

поставку

;

−

   

накладные

 (

транспортные

 

документы

);

−

   

документацию

 

о

 

приемке

;

−

   

название

 

или

 

обозначение

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

;

−

   

номер

 

серии

, 

присвоенный

 

производителем

;

−

   

протоколы

 

транспортирования

 

и

 

реализации

;

−

   

все

 

оригиналы

 

сертификатов

 

анализа

, 

включая

 

также

 

полученные

 

от

 

первоначального

 

производителя

;

−

   

дату

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

 

или

 

дату

 

истечения

 

срока

 

годности

.

17.3. 

Управление

 

качеством

17.30. 

Посредники

, 

брокеры

, 

трейдеры

, 

организации

 

оптовой

 

торговли

, 

предприятия

 

по

 

пе

-

реупаковке

 

и

 

перемаркировке

 

должны

 

создать

 

и

 

внедрить

 

эффективную

 

систему

 

управления

 

качеством

, 

как

 

указано

 

в

 

разделе

 2 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

, 

а

 

также

 

вести

 

необходимую

 

документацию

.

17.4. 

Переупаковка

, 

перемаркировка

 

и

 

хранение

 

АФС

 

и

 

промежуточной

 

продукции

17.40. 

Переупаковку

, 

перемаркировку

 

и

 

хранение

 

АФС

 

и

 

промежуточной

 

продукции

 

следует

 

осуществлять

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 GMP, 

как

 

указано

 

в

 

настоящем

 

Руководстве

, 

что

-

бы

 

избежать

 

перепутывания

 

или

 

утраты

 

идентичности

 

либо

 

чистоты

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

.

17.41. 

Переупаковку

 

следует

 

осуществлять

 

в

 

соответствующих

 

условиях

 

производственной

 

среды

 

для

 

предотвращения

 

контаминации

 

или

 

перекрестной

 

контаминации

.

76

17.5. 

Стабильность

17.50. 

Если

 

АФС

 

или

 

промежуточную

 

продукцию

 

переупаковывают

 

в

 

контейнеры

 

(

первич

-

ную

 

упаковку

)

, 

тип

 

которых

 

отличается

 

от

 

используемого

 

производителем

 

АФС

 

или

 

промежуточ

-

ной

 

продукции

, 

то

 

необходимо

 

исследовать

 

стабильность

 

для

 

обоснования

 

установленных

 

дат

 

истечения

 

срока

 

годности

 

или

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

.

17.6. 

Передача

 

информации

17.60. 

Посредники

, 

брокеры

, 

организации

 

оптовой

 

торговли

, 

предприятия

 

по

 

переупаковке

 

и

 

перемаркировке

 

должны

 

передавать

 

всю

 

информацию

 

о

 

качестве

 

и

 

решениях

 

уполномочен

-

ных

 

органов

, 

полученную

 

от

 

производителя

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

, 

потребителю

, 

а

 

информацию

 

от

 

потребителя

 – 

производителю

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

.

17.61. 

Посредники

, 

брокеры

, 

трейдеры

, 

организации

 

оптовой

 

торговли

, 

предприятия

 

по

 

пере

-

упаковке

 

и

 

перемаркировке

, 

поставляющие

 

АФС

 

или

 

промежуточную

 

продукцию

 

потребителю

, 

должны

 

указывать

 

название

 

первоначального

 

производителя

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продук

-

ции

 

и

 

номер

 (

номера

) 

поставляемой

 

серии

.

17.62. 

Посредник

 

обязан

 

также

 

по

 

запросу

 

уполномоченных

 

органов

 

предоставить

 

информа

-

цию

 

о

 

первоначальном

 

производителе

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

. 

Первоначальный

 

производитель

 

может

 

дать

 

ответ

 

уполномоченному

 

органу

 

непосредственно

 

или

 

через

 

своих

 

уполномоченных

 

посредников

 

в

 

зависимости

 

от

 

юридических

 

отношений

 

между

 

уполномочен

-

ными

 

посредниками

 

и

 

первоначальным

 

производителем

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

. 

(

В

 

данном

 

контексте

  «

уполномоченный

 

посредник

» 

означает

  «

посредник

, 

уполномоченный

 

производителем

».)

17.63. 

Необходимо

 

соблюдать

 

специальные

 

требования

 

в

 

отношении

 

сертификатов

 

анализа

, 

описанные

 

в

 

пункте

 11.4 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

.

17.7. 

Работа

 

с

 

претензиями

 

и

 

отзывами

17.70. 

Посредники

, 

брокеры

, 

трейдеры

, 

организации

 

оптовой

 

торговли

, 

предприятия

 

по

 

пе

-

реупаковке

 

и

 

перемаркировке

 

должны

 

вести

 

протоколы

 

рассмотрения

 

претензий

 

и

 

отзывов

, 

как

 

указано

 

в

 

разделе

 15 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

, 

в

 

отношении

 

всех

 

претензий

 

и

 

отзывов

, 

которые

 

попадают

 

в

 

сферу

 

их

 

деятельности

.

17.71. 

При

 

необходимости

, 

посредники

, 

брокеры

, 

трейдеры

, 

организации

 

оптовой

 

торгов

-

ли

, 

предприятия

 

по

 

переупаковке

 

и

 

перемаркировке

 

должны

 

рассматривать

 

претензию

 

вместе

 

с

 

первоначальным

 

производителем

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

, 

чтобы

 

определить

, 

сле

-

дует

 

ли

 

предпринимать

 

дальнейшие

 

действия

 

совместно

 

с

 

другими

 

потребителями

, 

которые

 

мог

-

ли

 

получить

 

такие

 

же

 

АФС

 

или

 

промежуточную

 

продукцию

, 

либо

 

с

 

уполномоченным

 

органом

, 

либо

 

со

 

всеми

 

заинтересованными

 

сторонами

. 

Расследование

 

причины

 

претензии

 

или

 

отзыва

 

должно

 

проводиться

 

и

 

оформляться

 

документально

 

соответствующей

 

стороной

.

17.72. 

Если

 

претензия

 

касается

 

первоначального

 

производителя

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

, 

то

 

протоколы

 

рассмотрения

 

претензий

, 

которые

 

ведут

 

посредники

, 

брокеры

, 

трейде

-

ры

, 

организации

 

оптовой

 

торговли

, 

предприятия

 

по

 

переупаковке

 

или

 

перемаркировке

, 

должны

 

содержать

 

любые

 

ответы

, 

полученные

 

от

 

первоначального

 

производителя

 

АФС

 

или

 

промежу

-

точной

 

продукции

 (

включая

 

дату

 

и

 

предоставленную

 

информацию

).

17.8. 

Работа

 

с

 

возвратами

17.80. 

Работу

 

с

 

возвратами

 

продукции

 

проводят

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

пункта

 

14.52 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

. 

Посредники

, 

брокеры

, 

трейдеры

, 

организации

 

опто

-

вой

 

торговли

, 

предприятия

 

по

 

переупаковке

 

или

 

перемаркировке

 

должны

 

вести

 

документацию

 

по

 

возвращенным

 

АФС

 

и

 

промежуточной

 

продукции

.

77

18. 

СПЕЦИАЛЬНОЕ

 

РУКОВОДСТВО

 

ПО

 

АФС

, 

ПРОИЗВОДИМЫМ

 

ПУТЕМ

 

КУЛЬТИВИРОВАНИЯ

 

КЛЕТОК

/

ФЕРМЕНТАЦИИ

18.1. 

Общие

 

требования

18.10. 

В

 

разделе

 18 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

 

рассматриваются

 

специальные

 

тре

-

бования

 

относительно

 

контроля

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

, 

которые

 

производят

 

по

-

средством

 

культивирования

 

клеток

 

или

 

ферментации

 

с

 

использованием

 

природных

 

или

 

реком

-

бинантных

 

организмов

, 

недостаточно

 

отраженные

 

в

 

предшествующих

 

разделах

. 

Этот

 

раздел

 

не

 

следует

 

рассматривать

 

отдельно

 

от

 

других

, 

поскольку

, 

как

 

правило

, 

требования

 GMP, 

при

-

веденные

 

в

 

других

 

разделах

 

настоящего

 

Руководства

, 

также

 

применимы

 

к

 

такой

 

продукции

. 

Следует

 

отметить

, 

что

 

для

  «

классических

» 

процессов

 

получения

 

низкомолекулярных

 

веществ

 

и

 

для

 

процессов

, 

в

 

которых

 

используют

 

рекомбинантные

 

и

 

нерекомбинантные

 

организмы

 

для

 

производства

 

белков

 

и

/

или

 

полипептидов

, 

применяют

 

одни

 

и

 

те

 

же

 

принципы

 

ферментации

, 

хотя

 

степень

 

контроля

 

при

 

этом

 

будет

 

различной

. 

В

 

данном

 

разделе

 

указаны

 

эти

 

различия

, 

если

 

они

 

существуют

 

на

 

практике

. 

Как

 

правило

, 

степень

 

контроля

 

биотехнологических

 

процессов

, 

ис

-

пользуемых

 

для

 

производства

 

белков

 

и

 

полипептидов

, 

выше

, 

чем

 

для

 

классических

 

процессов

 

ферментации

.

18.11. 

Термин

 «

биотехнологический

 

процесс

» 

относится

 

к

 

использованию

 

клеток

 

или

 

орга

-

низмов

, 

полученных

 

или

 

модифицированных

 

посредством

 

технологии

 

рекомбинантной

 

ДНК

, 

гибридомной

 

или

 

другой

 

технологии

, 

с

 

целью

 

производства

 

АФС

. 

АФС

, 

полученные

 

с

 

помощью

 

биотехнологических

 

процессов

, 

обычно

 

состоят

 

из

 

таких

 

высокомолекулярных

 

субстанций

, 

как

 

белки

 

и

 

полипептиды

, 

специальное

 

руководство

 

в

 

отношении

 

которых

 

приведено

 

в

 

данном

 

разделе

. 

По

 

технологии

 

рекомбинантной

 

ДНК

 

также

 

могут

 

быть

 

получены

 

определенные

 

АФС

 

с

 

низкой

 

молекулярной

 

массой

, 

такие

 

как

 

антибиотики

, 

аминокислоты

, 

витамины

 

и

 

углеводы

. 

Уровень

 

контроля

 

этих

 

видов

 

АФС

 

аналогичен

 

применяемому

 

для

 

классической

 

ферментации

.

18.12. 

Термин

 «

классическая

 

ферментация

» 

относится

 

к

 

процессам

 

получения

 

АФС

, 

в

 

кото

-

рых

 

используются

 

природные

 

микроорганизмы

 

и

/

или

 

микроорганизмы

, 

модифицированные

 

об

-

щепринятыми

 

методами

 (

например

, 

посредством

 

облучения

 

или

 

химического

 

мутагенеза

). 

АФС

, 

полученные

 

посредством

 «

классической

 

ферментации

», 

обычно

 

являются

 

продуктами

 

с

 

низкой

 

молекулярной

 

массой

, 

такими

 

как

 

антибиотики

, 

аминокислоты

, 

витамины

 

и

 

углеводы

.

18.13. 

Производство

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

 

из

 

клеточных

 

культур

 

или

 

методом

 

ферментации

 

включает

 

в

 

себя

 

такие

 

процессы

, 

как

 

культивирование

 

клеток

 

или

 

экстрагирование

 

и

 

очистка

 

материала

, 

полученного

 

от

 

живых

 

организмов

. 

Следует

 

отметить

, 

что

 

эти

 

процессы

 

могут

 

включать

 

дополнительные

 

стадии

, 

являющиеся

 

частью

 

производственного

 

процесса

, 

такие

 

как

 

физико

-

химическая

 

модификация

. 

Используемое

 

сырье

 (

среды

, 

буферные

 

компоненты

) 

мо

-

жет

 

обеспечивать

 

возможность

 

роста

 

контаминирующих

 

микроорганизмов

. 

В

 

зависимости

 

от

 

ис

-

точника

, 

способа

 

получения

 

и

 

предполагаемого

 

применения

 

АФС

 

или

 

промежуточной

 

продукции

 

может

 

быть

 

необходим

 

контроль

 

микробной

 

контаминации

, 

контаминации

 

вирусами

 

и

/

или

 

эндо

-

токсинами

 

во

 

время

 

производства

 

и

 

мониторинга

 

процесса

 

на

 

соответствующих

 

стадиях

.

18.14. 

Для

 

обеспечения

 

качества

 

промежуточной

 

продукции

 

и

/

или

 

АФС

 

на

 

всех

 

стадиях

 

про

-

изводства

 

следует

 

установить

 

надлежащий

 

контроль

. 

Хотя

 

часть

 II

 

настоящего

 

Руководства

 

при

-

меняется

, 

начиная

 

со

 

стадии

 

культивирования

 

клеток

/

ферментации

, 

предшествующие

 

стадии

 

(

например

, 

создание

 

банка

 

клеток

) 

следует

 

осуществлять

 

при

 

надлежащем

 

производственном

 

контроле

. 

Часть

 II

 

настоящего

 

Руководства

 

охватывает

 

культивирование

 

клеток

/

ферментацию

, 

начиная

 

с

 

того

 

момента

, 

когда

 

из

 

банка

 

клеток

 

извлекают

 

флакон

 

с

 

культурой

 

клеток

 

для

 

исполь

-

зования

 

в

 

производстве

.

18.15. 

Для

 

сведения

 

к

 

минимуму

 

риска

 

контаминации

 

следует

 

использовать

 

надлежащее

 

обо

-

рудование

 

и

 

проводить

 

контроль

 

производственной

 

среды

. 

Критерии

 

приемлемости

 

для

 

качества

 

78

производственной

 

среды

 

и

 

частота

 

контроля

 

зависят

 

от

 

стадии

 

и

 

условий

 

технологического

 

про

-

цесса

 (

открытые

, 

закрытые

 

или

 

изолированные

 

системы

).

18.16. 

Как

 

правило

, 

при

 

технологическом

 

контроле

 

следует

 

учитывать

:

−

   

содержание

 

рабочего

 

банка

 

клеток

 (

если

 

он

 

имеется

);

−

   

правильный

 

посев

 

и

 

рост

 

культуры

;

−

   

контроль

 

критических

 

рабочих

 

параметров

 

во

 

время

 

ферментации

/

культивирования

 

клеток

;

−

   

контроль

 

процесса

 

роста

 

клеток

, 

их

 

жизнеспособности

  (

для

 

большинства

 

процессов

 

культивирования

 

клеток

) 

и

 

продуктивности

, 

когда

 

это

 

целесообразно

;

−

   

процедуры

 

сбора

 

и

 

очистки

, 

при

 

которых

 

происходит

 

удаление

 

клеток

, 

клеточных

 

остат

-

ков

 

и

 

компонентов

 

сред

 

с

 

одновременной

 

защитой

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

 

от

 

контаминации

 (

особенно

 

контаминации

 

микробиологической

 

природы

) 

и

 

от

 

ухудше

-

ния

 

качества

;

−

   

контроль

 

микробной

 

контаминации

 

и

 (

при

 

необходимости

) 

уровней

 

эндотоксинов

 

на

 

со

-

ответствующих

 

стадиях

 

технологического

 

процесса

;

−

   

вопросы

 

вирусной

 

безопасности

 

в

 

соответствии

 

с

 

нормативными

 

документами

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

18.17. 

Если

 

целесообразно

, 

то

 

следует

 

доказать

, 

что

 

компоненты

 

сред

, 

белки

 

клеток

-

хозяев

, 

другие

 

связанные

 

с

 

процессом

 

и

 

сопутствующие

 

продукции

 

примеси

 

и

 

контаминанты

 

удалены

.

18.2. 

Содержание

 

банка

 

клеток

 

и

 

ведение

 

протоколов

18.20. 

Доступ

 

к

 

банкам

 

клеток

 

должен

 

быть

 

разрешен

 

только

 

лицам

, 

имеющим

 

на

 

это

 

полномочия

.

18.21. 

Банки

 

клеток

 

должны

 

храниться

 

в

 

условиях

, 

специально

 

предназначенных

 

для

 

обеспе

-

чения

 

поддержания

 

жизнеспособности

 

клеток

 

и

 

предотвращения

 

контаминации

.

18.22. 

Следует

 

вести

 

и

 

сохранять

 

протоколы

 

использования

 

и

 

условий

 

хранения

 

флаконов

 

из

 

банков

 

клеток

.

18.23. 

В

 

случае

 

необходимости

 

банки

 

клеток

 

следует

 

периодически

 

проверять

 

с

 

целью

 

опре

-

деления

 

их

 

пригодности

 

для

 

использования

.

18.24. 

Более

 

подробная

 

информация

 

по

 

содержанию

 

банков

 

клеток

 

изложена

 

в

 

нормативных

 

документах

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

18.3. 

Культивирование

 

клеток

/

ферментация

18.30. 

Если

 

клеточные

 

субстраты

, 

среды

, 

буферы

 

и

 

газы

 

необходимо

 

добавлять

 

в

 

асептиче

-

ских

 

условиях

, 

то

 

по

 

возможности

 

следует

 

использовать

 

закрытые

 

или

 

изолированные

 

системы

. 

Если

 

посев

 

в

 

первоначальной

 

емкости

 

или

 

последующие

 

переносы

 

или

 

добавления

 (

сред

, 

буфе

-

ров

) 

выполняют

 

в

 

открытых

 

емкостях

, 

то

 

следует

 

осуществлять

 

контроль

 

и

 

соответствующие

 

процедуры

 

для

 

сведения

 

к

 

минимуму

 

риска

 

контаминации

.

18.31. 

Если

 

микробная

 

контаминация

 

может

 

повлиять

 

на

 

качество

 

АФС

, 

то

 

операции

 

с

 

ис

-

пользованием

 

открытых

 

емкостей

 

следует

 

проводить

 

в

 

боксе

, 

обеспечивающем

 

биологическую

 

безопасность

, 

или

 

в

 

производственной

 

среде

, 

контролируемой

 

таким

 

же

 

образом

.

18.32. 

При

 

работе

 

с

 

культурами

 

клеток

 

персонал

 

должен

 

быть

 

одет

 

в

 

специальную

 

одежду

 

и

 

соблюдать

 

специальные

 

меры

 

предосторожности

.

18.33. 

Для

 

обеспечения

 

постоянства

 

установленного

 

процесса

 

следует

 

контролировать

 

кри

-

тические

 

рабочие

 

параметры

 (

например

, 

температуру

, 

рН

, 

скорость

 

перемешивания

, 

добавле

-

ние

 

газов

, 

давление

). 

Также

 

следует

 

контролировать

 

рост

, 

жизнеспособность

  (

для

 

большин

-

ства

 

процессов

 

культивирования

 

клеток

) 

и

, 

когда

 

это

 

целесообразно

, 

продуктивность

 

клеток

. 

Критические

 

параметры

 

будут

 

различными

 

от

 

процесса

 

к

 

процессу

, 

и

 

для

 

классической

 

фер

-

79

ментации

 

может

 

не

 

потребоваться

 

контроль

 

определенных

 

параметров

 (

например

, 

жизнеспо

-

собности

 

клеток

).

18.34. 

Оборудование

, 

используемое

 

для

 

культивирования

 

клеток

, 

после

 

использования

 

долж

-

но

 

быть

 

очищено

 

и

 

стерилизовано

. 

При

 

необходимости

, 

оборудование

 

для

 

проведения

 

фермен

-

тации

 

также

 

должно

 

быть

 

очищено

 

и

 

дезинфицировано

 

или

 

стерилизовано

.

18.35. 

Питательные

 

среды

 

перед

 

их

 

использованием

 

следует

 

стерилизовать

, 

если

 

это

 

целе

-

сообразно

 

для

 

предотвращения

 

неблагоприятного

 

влияния

 

на

 

качество

 

АФС

.

18.36. 

Должны

 

быть

 

в

 

наличии

 

соответствующие

 

процедуры

 

для

 

выявления

 

контаминации

 

и

 

определения

 

действий

, 

которые

 

необходимо

 

осуществить

. 

К

 

ним

 

относятся

 

процедуры

 

опреде

-

ления

 

влияния

 

контаминации

 

на

 

продукцию

 

и

 

процедуры

 

деконтаминации

 

оборудования

 

и

 

воз

-

вращения

 

его

 

к

 

состоянию

, 

позволяющему

 

использовать

 

это

 

оборудование

 

для

 

производства

 

последующих

 

серий

. 

Посторонние

 

организмы

, 

обнаруженные

 

в

 

ходе

 

процессов

 

ферментации

, 

следует

 

при

 

необходимости

 

идентифицировать

 

и

 

оценить

 

влияние

 

их

 

присутствия

 

на

 

качество

 

продукции

. 

Результаты

 

таких

 

оценок

 

следует

 

принять

 

во

 

внимание

 

при

 

решении

 

вопроса

 

о

 

воз

-

можности

 

использования

 

полученного

 

материала

.

18.37. 

Следует

 

сохранять

 

протоколы

 

случаев

 

выявления

 

контаминации

.

18.38. 

После

 

очистки

 

универсального

  (

предназначенного

 

для

 

производства

 

многих

 

видов

 

продукции

) 

оборудования

 

между

 

циклами

 

по

 

производству

 

разной

 

продукции

 

может

 

потребо

-

ваться

 

проведение

 

дополнительных

 

испытаний

 

с

 

целью

 

сведения

 

к

 

минимуму

 

риска

 

перекрест

-

ной

 

контаминации

.

18.4. 

Сбор

, 

выделение

 

и

 

очистка

18.40. 

Стадии

 

сбора

, 

как

 

для

 

удаления

 

клеток

 

или

 

клеточных

 

компонентов

, 

так

 

и

 

для

 

сбо

-

ра

 

клеточных

 

компонентов

 

после

 

разрушения

, 

следует

 

осуществлять

 

с

 

помощью

 

оборудования

 

и

 

в

 

зонах

, 

предназначенных

 

для

 

сведения

 

к

 

минимуму

 

риска

 

контаминации

.

18.41. 

Процедуры

 

сбора

 

и

 

очистки

, 

позволяющие

 

удалять

 

или

 

инактивировать

 

микроорганизм

-

продуцент

, 

клеточные

 

остатки

 

и

 

компоненты

 

сред

 (

при

 

сведении

 

к

 

минимуму

 

разрушения

, 

кон

-

таминации

 

и

 

снижения

 

качества

), 

должны

 

быть

 

такими

, 

чтобы

 

обеспечивать

 

получение

 

проме

-

жуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

 

постоянного

 

качества

.

18.42. 

После

 

использования

 

все

 

оборудование

 

должно

 

быть

 

очищено

 

и

 

дезинфицировано

 

в

 

установленном

 

порядке

. 

Производство

 

нескольких

 

последовательных

 

серий

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

 

без

 

очистки

 

оборудования

 

допускается

 

только

 

в

 

том

 

случае

, 

если

 

это

 

не

 

ока

-

зывает

 

влияния

 

на

 

их

 

качество

.

18.43. 

При

 

использовании

 

открытых

 

систем

 

очистка

 

должна

 

проводиться

 

в

 

контролируемых

 

условиях

 

производственной

 

среды

, 

обеспечивающих

 

сохранение

 

качества

 

продукции

.

18.44. 

Если

 

оборудование

 

используется

 

для

 

производства

 

различных

 

видов

 

продукции

, 

то

 

мо

-

гут

 

применяться

 

дополнительные

 

виды

 

контроля

, 

такие

 

как

 

использование

 

специальных

 

хрома

-

тографических

 

смол

 

или

 

проведение

 

дополнительных

 

испытаний

.

18.5. 

Стадии

 

удаления

/

инактивации

 

вирусов

18.50. 

Для

 

получения

 

более

 

конкретной

 

информации

 

следует

 

воспользоваться

 

нормативны

-

ми

 

документами

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

18.51. 

Стадии

 

удаления

 

и

 

инактивации

 

вирусов

 

являются

 

критическими

 

стадиями

 

обработ

-

ки

 

для

 

некоторых

 

процессов

, 

и

 

их

 

следует

 

осуществлять

 

в

 

пределах

 

параметров

, 

прошедших

 

валидацию

.

18.52. 

Следует

 

принимать

 

надлежащие

 

меры

 

предосторожности

 

для

 

предотвращения

 

потен

-

циальной

 

контаминации

 

вирусами

 

продукции

, 

прошедшей

 

стадии

 

удаления

/

инактивации

 

виру

-

сов

, 

от

 

продукции

, 

которая

 

эти

 

стадии

 

не

 

прошла

. 

Поэтому

 

обработку

 

в

 

открытых

 

системах

 

сле

-

80

дует

 

осуществлять

 

в

 

зонах

, 

отделенных

 

от

 

других

 

этапов

 

технологического

 

процесса

 

и

 

имеющих

 

отдельные

 

системы

 

обработки

 

воздуха

.

18.53. 

Одно

 

и

 

то

 

же

 

оборудование

, 

как

 

правило

, 

не

 

используют

 

на

 

различных

 

стадиях

 

очист

-

ки

. 

Однако

 

если

 

использовать

 

одно

 

и

 

то

 

же

 

оборудование

 

необходимо

, 

его

 

перед

 

повторным

 

ис

-

пользованием

 

следует

 

надлежащим

 

образом

 

очистить

 

и

 

дезинфицировать

. 

Следует

 

предприни

-

мать

 

надлежащие

 

меры

 

предосторожности

 

для

 

предотвращения

 

возможного

 

переноса

 

вирусов

 

с

 

предыдущих

 

стадий

 (

например

, 

через

 

оборудование

 

или

 

производственную

 

среду

).

19. 

АФС

, 

ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ

 

ДЛЯ

 

КЛИНИЧЕСКИХ

 

ИССЛЕДОВАНИЙ

19.1. 

Общие

 

требования

19.10. 

Не

 

все

 

виды

 

контроля

, 

описанные

 

в

 

предыдущих

 

разделах

 

части

 II

 

настоящего

 

Руко

-

водства

, 

применимы

 

при

 

производстве

 

оригинальной

 

АФС

, 

предназначенной

 

для

 

проведения

 

ис

-

следований

 

во

 

время

 

ее

 

разработки

. 

В

 

разделе

 19 

части

 II

 

настоящего

 

Руководства

 

содержатся

 

специальные

 

требования

 

для

 

таких

 

случаев

.

19.11. 

Контроль

, 

осуществляемый

 

при

 

производстве

 

АФС

, 

предназначенных

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

должен

 

соответствовать

 

стадии

 

разработки

 

лекарственного

 

препарата

, 

в

 

состав

 

ко

-

торого

 

входит

 

АФС

. 

Процесс

 

и

 

методики

 

исследований

 

должны

 

быть

 

гибкими

 

для

 

обеспечения

 

возможности

 

внесения

 

изменений

 

по

 

мере

 

накопления

 

знаний

 

о

 

процессе

 

и

 

продвижения

 

исследо

-

ваний

 

лекарственного

 

препарата

 

от

 

доклинических

 

стадий

 

к

 

клиническим

. 

Когда

 

разработка

 

лекар

-

ственного

 

препарата

 

достигает

 

стадии

, 

на

 

которой

 

АФС

 

получают

 

для

 

применения

 

в

 

лекарственном

 

препарате

, 

предназначенном

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

производители

 

должны

 

гарантиро

-

вать

, 

что

 

АФС

 

изготовлены

 

с

 

помощью

 

подходящих

 

технических

 

средств

 

с

 

использованием

 

соот

-

ветствующих

 

процедур

 

производства

 

и

 

контроля

, 

необходимых

 

для

 

обеспечения

 

качества

 

АФС

.

19.2. 

Качество

19.20. 

При

 

производстве

 

АФС

, 

предназначенных

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

необходи

-

мо

 

применять

 

соответствующие

 

требования

 GMP 

и

 

надлежащую

 

процедуру

 

утверждения

 

каж

-

дой

 

серии

.

19.21. 

Необходимо

 

организовать

 

независимый

 

от

 

производства

 

отдел

  (

отделы

) 

качества

 

для

 

утверждения

 

или

 

отбраковки

 

каждой

 

серии

 

АФС

, 

предназначенной

 

для

 

клинических

 

исследований

.

19.22. 

Некоторые

 

из

 

функций

 

по

 

проведению

 

испытаний

, 

выполняемых

 

обычно

 

отделом

 (

от

-

делами

) 

качества

, 

можно

 

осуществлять

 

в

 

других

 

организационных

 

подразделениях

.

19.23. 

Мероприятия

 

в

 

отношении

 

качества

 

должны

 

включать

 

систему

 

испытаний

 

исходного

 

сырья

, 

упаковочных

 

материалов

, 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

.

19.24. 

Следует

 

анализировать

 

проблемы

, 

связанные

 

с

 

производством

 

и

 

качеством

.

19.25. 

Текст

 

маркировки

 

АФС

, 

предназначенных

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

следует

 

надлежащим

 

образом

 

контролировать

; 

в

 

нем

 

должно

 

быть

 

указано

, 

что

 

вещество

 

предназначено

 

для

 

исследовательских

 

целей

.

19.3. 

Помещения

 

и

 

оборудование

19.30. 

Во

 

время

 

всех

 

фаз

 

клинического

 

исследования

, 

включая

 

использование

 

опытных

 

участков

 

или

 

лабораторий

 

для

 

производства

 

серий

 

АФС

, 

предназначенных

 

для

 

клинических

 

ис

-

следований

, 

должны

 

быть

 

предусмотрены

 

процедуры

, 

гарантирующие

, 

что

 

оборудование

 

про

-

калибровано

, 

очищено

 

и

 

соответствует

 

своему

 

назначению

.

19.31. 

Порядок

 

эксплуатации

 

оборудования

 

должен

 

гарантировать

 

проведение

 

работ

 

с

 

ис

-

ходным

 

сырьем

 

таким

 

образом

, 

чтобы

 

свести

 

к

 

минимуму

 

риск

 

контаминации

 

и

 

перекрестной

 

контаминации

.

81

19.4. 

Контроль

 

исходного

 

сырья

19.40. 

Исходное

 

сырье

, 

используемое

 

при

 

изготовлении

 

АФС

, 

предназначенных

 

для

 

клиниче

-

ских

 

исследований

, 

следует

 

оценивать

 

посредством

 

проведения

 

испытаний

 

или

 

получать

 

вместе

 

с

 

результатами

 

анализа

, 

проведенного

 

поставщиком

, 

и

 

проводить

 

испытание

 

на

 

подлинность

. 

Если

 

вещество

 

считается

 

опасным

, 

то

 

достаточно

 

анализа

, 

проведенного

 

поставщиком

.

19.41. 

В

 

некоторых

 

случаях

 

пригодность

 

исходного

 

сырья

 

можно

 

определять

 

перед

 

использо

-

ванием

 

на

 

основании

 

его

 

пригодности

 

при

 

проведении

 

реакции

 

небольшого

 

масштаба

 (

то

 

есть

, 

испытания

 

функциональной

 

пригодности

), 

что

 

предпочтительнее

, 

чем

 

только

 

одни

 

аналитиче

-

ские

 

испытания

.

19.5. 

Производство

19.50. 

Производство

 

АФС

, 

предназначенных

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

следует

 

фикси

-

ровать

 

в

 

лабораторных

 

журналах

, 

протоколах

 

серий

 

или

 

с

 

помощью

 

других

 

подходящих

 

средств

. 

Эти

 

документы

 

должны

 

включать

 

информацию

 

об

 

использовании

 

производственного

 

сырья

, 

об

 

оборудовании

, 

технологическом

 

процессе

, 

а

 

также

 

научные

 

наблюдения

.

19.51. 

Ожидаемые

 

выходы

 

продукции

 

могут

 

различаться

 

более

 

значительно

 

и

 

быть

 

ме

-

нее

 

определенными

, 

чем

 

ожидаемые

 

выходы

 

продукции

 

в

 

процессах

, 

выполняемых

 

в

 

про

-

мышленном

 

масштабе

. 

Расследование

 

причин

 

отклонений

 

от

 

величины

 

ожидаемого

 

выхода

 

не

 

требуется

.

19.6. 

Валидация

19.60. 

Если

 

произведена

 

одна

 

серия

 

АФС

 

или

 

изменения

 

процесса

 

во

 

время

 

разработки

 

АФС

 

делают

 

воспроизводство

 

серий

 

затруднительным

 

или

 

неточным

, 

то

 

валидация

 

процесса

 

изготов

-

ления

 

АФС

, 

предназначенной

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

обычно

 

нецелесообразна

. 

На

 

этой

 

стадии

 

разработки

 

качество

 

АФС

 

обеспечивается

 

сочетанием

 

контроля

 

с

 

калибровкой

 

и

 

при

 

не

-

обходимости

 

квалификацией

 

оборудования

.

19.61. 

Если

 

серии

 

производят

 

для

 

коммерческого

 

использования

, 

даже

 

при

 

условии

, 

что

 

такие

 

серии

 

производят

 

в

 

опытном

 

или

 

небольшом

 

масштабе

, 

валидацию

 

процесса

 

следует

 

проводить

 

в

 

соответствии

 

с

 

разделом

 12 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

.

19.7. 

Изменения

19.70. 

Изменения

 

следует

 

вносить

 

во

 

время

 

разработки

 

по

 

мере

 

приобретения

 

новых

 

знаний

 

и

 

роста

 

масштаба

 

производства

. 

Каждое

 

изменение

 

в

 

технологическом

 

процессе

, 

спецификаци

-

ях

 

или

 

методиках

 

испытаний

 

следует

 

надлежащим

 

образом

 

регистрировать

.

19.8. 

Лабораторный

 

контроль

19.80. 

Несмотря

 

на

 

то

, 

что

 

аналитические

 

методики

, 

используемые

 

для

 

оценки

 

серии

 

АФС

, 

предназначенной

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

могут

 

еще

 

не

 

пройти

 

валидацию

, 

они

 

должны

 

быть

 

научно

 

обоснованы

.

19.81. 

Должна

 

быть

 

организована

 

система

 

хранения

 

контрольных

 

образцов

 

всех

 

серий

. 

Эта

 

си

-

стема

 

должна

 

обеспечивать

 

сохранение

 

достаточного

 

количества

 

каждого

 

контрольного

 

образца

 

в

 

течение

 

определенного

 

периода

 

после

 

утверждения

, 

окончания

 

или

 

прекращения

 

применения

.

19.82. 

Определение

 

даты

 

истечения

 

срока

 

годности

 

и

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

, 

как

 

указано

 

в

 

подразделе

 11.6 

части

 II

 

настоящего

 

Руководства

, 

применимо

 

по

 

отношению

 

к

 

существующим

 

АФС

, 

предназначенным

 

для

 

клинических

 

исследований

. 

Для

 

новых

 

АФС

, 

на

-

ходящихся

 

на

 

ранних

 

стадиях

 

клинических

 

исследований

, 

требования

, 

указанные

 

в

 

подразделе

 

11.6 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

, 

как

 

правило

, 

не

 

применяются

.

82

19.9. 

Документация

19.90. 

Система

 

документации

 

должна

 

гарантировать

, 

что

 

информация

, 

полученная

 

в

 

ходе

 

раз

-

работки

 

и

 

производства

 

АФС

, 

предназначенных

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

будет

 

оформле

-

на

 

документально

 

должным

 

образом

 

и

 

доступна

 

для

 

использования

.

19.91. 

Разработка

 

и

 

применение

 

аналитических

 

методик

, 

используемых

 

для

 

подтверждения

 

выпуска

 

серии

 

АФС

, 

предназначенной

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

должны

 

быть

 

оформле

-

ны

 

документально

.

19.92. 

Должна

 

быть

 

разработана

 

и

 

внедрена

 

система

 

хранения

 

протоколов

 

производства

 

и

 

контроля

 

и

 

соответствующей

 

документации

. 

Эта

 

система

 

должна

 

обеспечивать

 

хранение

 

про

-

токолов

 

и

 

документов

 

в

 

течение

 

установленного

 

периода

 

времени

 

после

 

утверждения

, 

оконча

-

ния

 

или

 

прекращения

 

применения

.

20. 

ТЕРМИНЫ

 

И

 

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Активная

  (

фармацевтическая

) 

субстанция

, 

АФС

 (active pharmaceutical ingredient, API): 

Любое

 

вещество

 (

или

 

смесь

 

веществ

), 

которое

 

предназначено

 

для

 

использования

 

в

 

производстве

 

лекарственного

 

препарата

 

и

 

при

 

использовании

 

в

 

производстве

 

лекарственного

 

препарата

 

ста

-

новится

 

его

 

активным

 

ингредиентом

. 

Такие

 

вещества

 

обладают

 

фармакологическим

 

или

 

другим

 

непосредственным

 

действием

; 

их

 

применяют

 

для

 

лечения

, 

диагностики

 

или

 

профилактики

 

за

-

болеваний

, 

для

 

изменения

 

структур

 

или

 

физиологических

 

функций

 

организма

, 

для

 

ухода

, 

обра

-

ботки

 

и

 

облегчения

 

симптомов

.

Валидация

 (validation): 

Документально

 

оформленные

 

действия

, 

дающие

 

высокую

 

степень

 

уверенности

 

в

 

том

, 

что

 

конкретный

 

процесс

, 

методика

 

или

 

система

 

будут

 

постоянно

 

приводить

 

к

 

результатам

, 

соответствующим

 

заранее

 

установленным

 

критериям

 

приемлемости

.

Вспомогательные

 

материалы

 

(process aids): 

Вещества

 

и

 

материалы

, 

за

 

исключением

 

рас

-

творителей

, 

которые

 

являются

 

вспомогательными

 

при

 

производстве

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

 

и

 

сами

 

по

 

себе

 

не

 

участвуют

 

в

 

химической

 

или

 

биологической

 

реакции

  (

например

, 

фильтрующие

 

материалы

, 

активированный

 

уголь

 

и

 

т

. 

п

.).

Выход

 

ожидаемый

 (yield, expected): 

Количество

 

вещества

 

или

 

процент

 

от

 

теоретического

 

выхода

, 

ожидаемые

 

на

 

любой

 

соответствующей

 

стадии

 

технологического

 

процесса

, 

основан

-

ные

 

на

 

данных

, 

предварительно

 

полученных

 

при

 

производстве

 

этого

 

материала

 

в

 

лабораторных

, 

опытных

 

или

 

промышленных

 

условиях

.

Выход

 

теоретический

 (yield, theoretical): 

Количество

, 

которое

 

определено

 

на

 

основании

 

количества

 

используемого

 

вещества

 

и

 

могло

 

бы

 

быть

 

произведено

 

на

 

любой

 

соответствующей

 

стадии

 

технологического

 

процесса

 

при

 

условии

 

отсутствия

 

каких

-

либо

 

потерь

 

или

 

отклонений

 

в

 

условиях

 

реального

 

технологического

 

процесса

.

Дата

 

истечения

 

срока

 

годности

 (expiry date or expiration date): 

Дата

, 

указанная

 

на

 

упаковке

/

этикетках

 

АФС

 

и

 

обозначающая

 

период

 

времени

, 

в

 

течение

 

которого

 

при

 

хранении

 

в

 

установ

-

ленных

 

условиях

 

характеристики

 

АФС

 

должны

 

оставаться

 

в

 

пределах

 

спецификаций

, 

и

 

по

 

ис

-

течении

 

которого

 

АФС

 

нельзя

 

использовать

.

Дата

 

повторного

 

испытания

 

(retest date): 

Дата

 

проведения

 

повторного

 

контроля

 

материала

 

для

 

подтверждения

 

его

 

пригодности

 

для

 

дальнейшего

 

использования

.

Исходное

 

сырье

 (raw material): 

Общее

 

понятие

, 

используемое

 

для

 

обозначения

 

исходных

 

ма

-

териалов

, 

реактивов

 

и

 

растворителей

, 

предназначенных

 

для

 

изготовления

 

промежуточной

 

про

-

дукции

 

или

 

АФС

.

Исходное

 

сырье

 

для

 

производства

 

АФС

 (API starting material): 

Сырье

, 

промежуточная

 

про

-

дукция

 

или

 

АФС

, 

которые

 

используются

 

для

 

производства

 

АФС

 

и

 

входят

 

в

 

структуру

 

АФС

 

в

 

ка

-

честве

 

важного

 

структурного

 

фрагмента

. 

Исходное

 

сырье

 

для

 

производства

 

АФС

 

может

 

быть

 

товаром

 – 

веществом

, 

закупленным

 

по

 

контракту

 

либо

 

торговому

 

соглашению

 

у

 

одного

 

или

 

не

-