ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год) - часть 31

243

Квалификация

 

монтажа

11. 

Квалификацию

 

монтажа

 

следует

 

проводить

 

для

 

новых

 

или

 

модифицированных

 

помеще

-

ний

, 

систем

 

и

 

оборудования

.

12. 

Квалификация

 

монтажа

 

должна

 

включать

 

следующие

 

элементы

  (

но

 

не

 

ограничиваться

 

ими

):

a) 

проверку

 

монтажа

 

оборудования

, 

трубопроводов

, 

вспомогательных

 

систем

 

и

 

приборов

 

на

 

соответствие

 

действующим

 

техническим

 

чертежам

 

и

 

спецификациям

;

b) 

оценку

 

полноты

 

и

 

сопоставление

 

инструкций

 

поставщика

 

по

 

эксплуатации

 

и

 

работе

, 

а

 

также

 

требований

 

к

 

техническому

 

обслуживанию

;

c) 

оценку

 

требований

 

к

 

калибровке

;

d) 

проверку

 

материалов

, 

использованных

 

в

 

конструкциях

.

Квалификация

 

функционирования

13. 

Квалификация

 

функционирования

 

должна

 

следовать

 

за

 

квалификацией

 

монтажа

.

14. 

Квалификация

 

функционирования

 

должна

 

включать

 

следующие

 

элементы

 (

но

 

не

 

ограни

-

чиваться

 

ими

):

a) 

испытания

, 

исходя

 

из

 

знаний

 

о

 

процессах

, 

системах

 

и

 

оборудовании

;

b) 

испытания

 

функционирования

 

оборудования

 

при

 

рабочих

 

параметрах

, 

равных

 

верхним

 

и

 

нижним

 

допустимым

 

пределам

, 

то

 

есть

 

в

 

условиях

 «

наихудшего

 

случая

».

15. 

Успешное

 

завершение

 

квалификации

 

функционирования

 

должно

 

способствовать

 

окончательному

 

оформлению

 

инструкций

 

по

 

калибровке

, 

эксплуатации

 

и

 

очистке

, 

проведе

-

нию

 

обучения

 

операторов

, 

а

 

также

 

установлению

 

требований

 

к

 

профилактическому

 

техни

-

ческому

 

обслуживанию

. 

Это

 

позволит

 

проводить

 

официальную

 

приемку

 

помещений

, 

систем

 

и

 

оборудования

.

Квалификация

 

эксплуатационных

 

качеств

16. 

Квалификация

 

эксплуатационных

 

качеств

 

выполняется

 

после

 

успешного

 

завершения

 

ква

-

лификации

 

монтажа

 

и

 

квалификации

 

функционирования

.

17. 

Квалификация

 

эксплуатационных

 

качеств

 

должна

 

включать

 

следующие

 

элементы

 

(

но

 

не

 

ограничиваться

 

ими

):

a) 

испытания

 

с

 

использованием

 

реальных

 

исходного

 

сырья

 

и

 

материалов

, 

применяемых

 

в

 

производстве

, 

выбранных

 

заменителей

 

с

 

аналогичными

 

свойствами

 

или

 

моделирующего

 

пре

-

парата

, 

разработанные

 

на

 

основании

 

знаний

 

о

 

процессе

, 

а

 

также

 

о

 

технических

 

средствах

, 

систе

-

мах

 

или

 

оборудовании

;

b) 

испытания

 

при

 

рабочих

 

параметрах

, 

равных

 

верхним

 

и

 

нижним

 

допустимым

 

пределам

.

18. 

Хотя

 

квалификация

 

эксплуатационных

 

качеств

 

рассматривается

 

как

 

отдельный

 

этап

 

работ

, 

в

 

некоторых

 

случаях

 

целесообразно

 

проводить

 

ее

 

совместно

 

с

 

квалификацией

 

функционирования

.

Квалификация

 

установленных

  (

используемых

) 

технических

 

средств

, 

помещений

 

и

 

оборудования

19. 

Необходимо

 

иметь

 

данные

, 

обосновывающие

 

и

 

подтверждающие

 

соответствие

 

рабочих

 

критических

 

параметров

 

заданным

 

требованиям

. 

Кроме

 

того

, 

следует

 

документально

 

оформить

 

инструкции

 

по

 

калибровке

, 

очистке

, 

профилактическому

 

техническому

 

обслуживанию

 

и

 

экс

-

плуатации

, 

а

 

также

 

по

 

обучению

 

операторов

 

и

 

ведению

 

отчетов

.

244

ВАЛИДАЦИЯ

 

ПРОЦЕССА

Общие

 

требования

20. 

Требования

 

и

 

принципы

, 

кратко

 

изложенные

 

в

 

данном

 

Приложении

, 

применимы

 

к

 

про

-

изводству

 

лекарственных

 

форм

. 

Они

 

распространяются

 

на

 

первоначальную

 

валидацию

 

новых

 

процессов

, 

последующую

 

валидацию

 

измененных

 

процессов

 

и

 

повторную

 

валидацию

.

21. 

Валидация

 

процесса

, 

как

 

правило

, 

должна

 

быть

 

завершена

 

до

 

начала

 

реализации

 

и

 

прода

-

жи

 

лекарственного

 

препарата

 (

перспективная

 

валидация

). 

В

 

исключительных

 

случаях

, 

когда

 

та

-

кая

 

валидация

 

невозможна

, 

может

 

возникнуть

 

необходимость

 

проведения

 

валидации

 

процессов

 

во

 

время

 

текущего

 

производства

 (

сопутствующая

 

валидация

). 

Процессы

, 

которые

 

уже

 

проводи

-

лись

 

в

 

течение

 

некоторого

 

времени

, 

также

 

подлежат

 

валидации

 (

ретроспективная

 

валидация

).

22. 

Используемые

 

помещения

, 

системы

 

и

 

оборудование

 

должны

 

быть

 

квалифицированы

, 

а

 

аналитические

 

методики

 

испытаний

 – 

валидированы

. 

Персонал

, 

принимающий

 

участие

 

в

 

про

-

ведении

 

валидации

, 

должен

 

быть

 

соответствующим

 

образом

 

обучен

.

23. 

Следует

 

проводить

 

периодическую

 

оценку

 

помещений

, 

систем

, 

оборудования

 

и

 

процес

-

сов

 

с

 

целью

 

подтверждения

 

их

 

работы

 

в

 

соответствии

 

с

 

заданными

 

требованиями

.

Перспективная

 

валидация

24. 

Перспективная

 

валидация

 

должна

 

включать

 

следующие

 

элементы

 (

но

 

не

 

ограничиваться

 

ими

):

a) 

краткое

 

описание

 

процесса

;

b) 

перечень

 

критических

 

стадий

 

процесса

, 

подлежащих

 

исследованию

;

c) 

перечень

 

используемых

 

помещений

/

оборудования

  (

включая

 

измерительное

/

контроль

-

ное

/

регистрирующее

 

оборудование

) 

с

 

указанием

 

сведений

 

об

 

их

 

калибровке

;

d) 

спецификации

 

на

 

готовую

 

продукцию

 

при

 

выпуске

;

e) 

при

 

необходимости

 

перечень

 

аналитических

 

методик

;

f) 

предлагаемые

 

точки

 

контроля

 

в

 

процессе

 

производства

 

и

 

критерии

 

приемлемости

;

g) 

при

 

необходимости

 

дополнительные

 

испытания

, 

которые

 

следует

 

провести

, 

вместе

 

с

 

критериями

 

приемлемости

 

и

 

валидацией

 

аналитических

 

методик

;

h) 

план

 

отбора

 

проб

;

i) 

методы

 

регистрации

 

и

 

оценки

 

результатов

;

j) 

функции

 

и

 

обязанности

;

k) 

предполагаемый

 

график

 

выполнения

 

работ

.

25. 

С

 

помощью

 

установленного

 

процесса

 (

используя

 

компоненты

, 

соответствующие

 

специ

-

фикациям

) 

можно

 

произвести

 

ряд

 

серий

 

готовой

 

продукции

 

при

 

обычных

 

условиях

. 

Теоретиче

-

ски

 

количество

 

выполненных

 

производственных

 

циклов

 

и

 

сделанных

 

наблюдений

 

должно

 

быть

 

достаточным

, 

чтобы

 

позволить

 

установить

 

обычную

 

степень

 

изменчивости

 

и

 

тенденции

, 

а

 

так

-

же

 

получить

 

необходимое

 

количество

 

данных

 

для

 

оценки

. 

Для

 

валидации

 

процесса

 

считается

 

достаточным

 

выполнить

 

три

 

последовательные

 

серии

/

цикла

, 

при

 

которых

 

параметры

 

находятся

 

в

 

заданных

 

пределах

.

26. 

Размер

 

серии

 

при

 

валидации

 

должен

 

быть

 

равным

 

размеру

 

серии

 

при

 

промышленном

 

выпуске

 

продукции

.

27. 

Если

 

предполагается

 

продажа

 

или

 

поставка

 

серий

, 

произведенных

 

при

 

валидации

, 

то

 

условия

 

их

 

производства

 

должны

 

полностью

 

соответствовать

 

регистрационному

 

досье

 

и

 

тре

-

бованиям

 GMP, 

включая

 

удовлетворительный

 

результат

 

проведения

 

валидации

.

Сопутствующая

 

валидация

28. 

В

 

исключительных

 

случаях

 

допускается

 

начинать

 

серийное

 

производство

 

до

 

завершения

 

программы

 

валидации

.

245

29. 

Решение

 

о

 

проведении

 

сопутствующей

 

валидации

 

должно

 

быть

 

обосновано

, 

докумен

-

тально

 

оформлено

 

и

 

утверждено

 

лицами

, 

имеющими

 

на

 

это

 

право

.

30. 

Требования

 

к

 

документации

 

для

 

сопутствующей

 

валидации

 

являются

 

такими

 

же

, 

как

 

и

 

требования

, 

установленные

 

для

 

перспективной

 

валидации

.

Ретроспективная

 

валидация

31. 

Ретроспективная

 

валидация

 

может

 

проводиться

 

только

 

для

 

хорошо

 

отработанных

 

про

-

цессов

. 

Проведение

 

ее

 

не

 

допускается

, 

если

 

в

 

состав

 

продукции

, 

технологический

 

процесс

 

или

 

оборудование

 

недавно

 

были

 

внесены

 

изменения

.

32. 

Ретроспективная

 

валидация

 

таких

 

процессов

 

основывается

 

на

 

предшествующих

 

данных

. 

При

 

этом

 

требуется

 

составление

 

специального

 

протокола

 

и

 

отчета

 

и

 

проведение

 

обзора

 

данных

 

предшествующей

 

эксплуатации

 

с

 

выдачей

 

заключения

 

и

 

рекомендаций

.

33. 

Источники

 

данных

 

для

 

такой

 

валидации

 

должны

 

включать

 (

но

 

не

 

ограничиваться

 

ими

): 

протоколы

 

производства

 

и

 

упаковки

 

серий

 

продукции

, 

контрольные

 

карты

 

производства

, 

журна

-

лы

 

проведения

 

технического

 

обслуживания

, 

данные

 

об

 

изменениях

 

в

 

персонале

, 

исследования

 

возможностей

 

процесса

, 

данные

 

о

 

готовой

 

продукции

, 

в

 

том

 

числе

 

карты

 

тенденций

, 

а

 

также

 

результаты

 

изучения

 

ее

 

стабильности

 

при

 

хранении

.

34. 

Серии

 

продукции

, 

отобранные

 

для

 

проведения

 

ретроспективной

 

валидации

, 

должны

 

яв

-

ляться

 

представительной

 

выборкой

 

для

 

всех

 

серий

, 

произведенных

 

в

 

течение

 

рассматриваемого

 

периода

, 

в

 

том

 

числе

 

всех

 

серий

, 

не

 

соответствующих

 

спецификациям

. 

Количество

 

серий

 

про

-

дукции

 

должно

 

быть

 

достаточным

, 

чтобы

 

доказать

 

стабильность

 

процесса

. 

При

 

проведении

 

ре

-

троспективной

 

валидации

 

процесса

 

могут

 

понадобиться

 

дополнительные

 

испытания

 

архивных

 

образцов

 

для

 

получения

 

необходимого

 

количества

 

или

 

необходимого

 

вида

 

данных

.

35. 

Для

 

оценки

 

стабильности

 

процесса

 

при

 

проведении

 

ретроспективной

 

валидации

 

следует

 

выполнить

 

анализ

 

данных

 

по

 10–30 

последовательно

 

произведенным

 

сериям

, 

однако

 

при

 

нали

-

чии

 

соответствующего

 

обоснования

 

количество

 

исследуемых

 

серий

 

может

 

быть

 

уменьшено

.

ВАЛИДАЦИЯ

 

ОЧИСТКИ

36. 

Валидацию

 

очистки

 

следует

 

проводить

 

для

 

того

, 

чтобы

 

подтвердить

 

эффективность

 

про

-

цедуры

 

очистки

. 

Обоснование

 

выбранных

 

пределов

 

для

 

переносимых

 

остатков

 

препарата

, 

мою

-

щих

 

средств

, 

а

 

также

 

микробной

 

контаминации

 

должно

 

основываться

 

на

 

свойствах

 

применяемых

 

материалов

. 

Эти

 

предельные

 

значения

 

должны

 

быть

 

реально

 

достижимыми

 

и

 

проверяемыми

.

37. 

Для

 

обнаружения

 

остатков

 

или

 

контаминантов

 

следует

 

использовать

 

валидированные

 

аналитические

 

методики

. 

Предел

 

обнаружения

 

для

 

каждой

 

аналитической

 

методики

 

должен

 

быть

 

достаточным

 

для

 

того

, 

чтобы

 

обнаружить

 

установленный

 

допустимый

 

уровень

 

остатка

 

или

 

контаминанта

.

38. 

Как

 

правило

, 

необходимо

 

проводить

 

валидацию

 

только

 

процедур

 

очистки

 

поверхностей

 

оборудования

, 

контактирующих

 

с

 

продукцией

. 

Однако

 

следует

 

уделять

 

внимание

 

и

 

деталям

 

обо

-

рудования

, 

не

 

контактирующим

 

с

 

продукцией

. 

Следует

 

проводить

 

валидацию

 

длительности

 

ин

-

тервалов

 

времени

 

между

 

окончанием

 

процесса

 

и

 

очисткой

, 

а

 

также

 

между

 

очисткой

 

и

 

началом

 

следующего

 

процесса

. 

Следует

 

определить

 

методы

 

очистки

 

и

 

интервалы

 

времени

 

между

 

про

-

ведением

 

очистки

.

39. 

Для

 

процедур

 

очистки

, 

связанных

 

с

 

очень

 

сходными

 

препаратами

 

и

 

процессами

, 

допуска

-

ется

 

выбрать

 

представительный

 

ряд

 

сходных

 

препаратов

 

и

 

процессов

. 

В

 

таких

 

случаях

 

можно

 

провести

 

одно

 

валидационное

 

исследование

 

с

 

использованием

 

подхода

  «

наихудший

 

случай

», 

при

 

котором

 

учтены

 

все

 

критические

 

факторы

.

40. 

Для

 

валидации

 

процедуры

 

очистки

 

достаточно

 

успешного

 

проведения

 

трех

 

последова

-

тельных

 

циклов

 

очистки

.

246

41. 

Метод

 «

испытывать

 

до

 

тех

 

пор

, 

пока

 

не

 

будет

 

чисто

» 

не

 

заменяет

 

валидацию

 

процедуры

 

очистки

.

42. 

Если

 

удаляемые

 

вещества

 

являются

 

токсичными

 

или

 

опасными

, 

то

 

в

 

порядке

 

исключения

 

вместо

 

них

 

можно

 

использовать

 

продукты

, 

моделирующие

 

физико

-

химические

 

свойства

 

таких

 

веществ

.

КОНТРОЛЬ

 

ИЗМЕНЕНИЙ

43. 

Необходимо

 

иметь

 

письменные

 

процедуры

 

с

 

описанием

 

действий

, 

которые

 

следует

 

предпри

-

нять

, 

если

 

предполагается

 

изменение

 

исходного

 

сырья

, 

компонентов

 

препарата

, 

технологического

 

оборудования

, 

параметров

 

окружающей

 

производственной

 

среды

 (

или

 

участка

), 

способа

 

производ

-

ства

 

или

 

метода

 

контроля

 

или

 

любое

 

другое

 

изменение

, 

которое

 

может

 

повлиять

 

на

 

качество

 

продук

-

ции

 

или

 

воспроизводимость

 

процесса

. 

Процедуры

 

контроля

 

изменений

 

должны

 

обеспечить

 

получе

-

ние

 

достаточного

 

количества

 

данных

 

для

 

подтверждения

 

того

, 

что

 

измененный

 

процесс

 

позволяет

 

получать

 

продукцию

 

требуемого

 

качества

, 

соответствующую

 

утвержденным

 

спецификациям

.

44. 

Все

 

изменения

, 

которые

 

могут

 

оказать

 

влияние

 

на

 

качество

 

продукции

 

или

 

воспроизводи

-

мость

 

процесса

, 

должны

 

быть

 

официально

 

заявлены

, 

документально

 

оформлены

 

и

 

утверждены

. 

Необходимо

 

оценить

 

возможное

 

влияние

 

изменений

 

в

 

помещениях

, 

системах

 

и

 

оборудовании

 

на

 

продукцию

, 

в

 

том

 

числе

 

провести

 

анализ

 

рисков

. 

Следует

 

определить

 

необходимость

 

и

 

объем

 

повторной

 

квалификации

 

и

 

повторной

 

валидации

.

ПОВТОРНАЯ

 

ВАЛИДАЦИЯ

45. 

Следует

 

проводить

 

периодическую

 

оценку

 

помещений

, 

систем

, 

оборудования

 

и

 

процес

-

сов

, 

включая

 

процедуры

 

очистки

, 

для

 

подтверждения

 

их

 

соответствия

 

заданным

 

требованиям

. 

Если

 

существенные

 

изменения

 

отсутствуют

, 

то

 

вместо

 

повторной

 

валидации

 

достаточно

 

соста

-

вить

 

отчет

, 

свидетельствующий

 

о

 

том

, 

что

 

помещения

, 

системы

, 

оборудование

 

и

 

процессы

 

соот

-

ветствуют

 

установленным

 

требованиям

.

ТЕРМИНЫ

 

И

 

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термины

, 

относящиеся

 

к

 

квалификации

 

и

 

валидации

 

и

 

не

 

включенные

 

в

 

общий

 

раздел

 «

Тер

-

мины

 

и

 

определения

» 

настоящего

 

Руководства

, 

приведены

 

ниже

 

в

 

данном

 

Приложении

.

Анализ

 

рисков

 (risk analysis): 

Метод

 

оценки

 

и

 

описания

 

критических

 

параметров

 

при

 

функ

-

ционировании

 

оборудования

 

или

 

процесса

.

Валидация

 

очистки

 (cleaning validation): 

Документально

 

оформленное

 

подтверждение

 

того

, 

что

 

утвержденная

 

процедура

 

очистки

 

обеспечивает

 

такую

 

чистоту

 

оборудования

, 

которая

 

необ

-

ходима

 

для

 

производства

 

лекарственных

 

средств

.

Валидация

 

процесса

 (process validation): 

Документально

 

оформленное

 

подтверждение

 

того

, 

что

 

процесс

, 

выполняемый

 

в

 

рамках

 

установленных

 

параметров

, 

осуществляется

 

эффективно

, 

воспроизводимо

 

и

 

приводит

 

к

 

производству

 

лекарственного

 

препарата

, 

соответствующего

 

зара

-

нее

 

установленным

 

спецификациям

 

и

 

характеристикам

 

качества

.

Квалификация

 

монтажа

 (installation qualifi cation,  IQ): 

Документально

 

оформленное

 

под

-

тверждение

 

того

, 

что

 

монтаж

 

помещений

, 

систем

 

и

 

оборудования

 (

установленных

 

или

 

модифи

-

цированных

) 

выполнен

 

в

 

соответствии

 

с

 

утвержденным

 

проектом

, 

рекомендациями

 

производи

-

теля

 

и

/

или

 

требованиями

 

пользователя

.

Квалификация

 

проекта

 (design qualifi cation, DQ): 

Документально

 

оформленное

 

подтверж

-

дение

 

того

, 

что

 

предложенный

 

проект

 

производственных

 

помещений

, 

оборудования

 

или

 

систем

 

является

 

пригодным

 

для

 

применения

 

по

 

назначению

.

Квалификация

 

функционирования

 (operational qualifi cation, OQ): 

Документально

 

оформ

-

ленное

 

подтверждение

 

того

, 

что

 

помещения

, 

системы

 

и

 

оборудование

 (

установленные

 

или

 

мо

-

247

дифицированные

) 

функционируют

 

в

 

соответствии

 

с

 

предъявляемыми

 

требованиями

 

во

 

всех

 

предусмотренных

 

режимах

 

работы

.

Квалификация

 

эксплуатационных

 

качеств

 (performance qualifi cation, PQ): 

Документально

 

оформленное

 

подтверждение

 

того

, 

что

 

помещения

, 

системы

 

и

 

оборудование

 

при

 

совместном

 

использовании

 

работают

 

эффективно

 

и

 

с

 

воспроизводимыми

 

показателями

 

в

 

соответствии

 

с

 

тех

-

нологическими

 

инструкциями

 

и

 

спецификацией

 

на

 

продукцию

.

Контроль

 

изменений

 (change control): 

Документально

 

оформленный

 

порядок

, 

согласно

 

ко

-

торому

 

квалифицированные

 

представители

 

различных

 

специальностей

 

рассматривают

 

пред

-

ложенные

 

или

 

фактически

 

внесенные

 

изменения

, 

которые

 

могут

 

повлиять

 

на

 

валидированное

 

состояние

 

помещений

, 

оборудования

 

или

 

процессов

. 

Цель

 

такого

 

контроля

 – 

определить

 

необхо

-

димость

 

мероприятий

, 

которые

 

должны

 

обеспечить

 

и

 

документально

 

удостоверить

 

поддержание

 

системы

 

в

 

валидированном

 

состоянии

.

Моделирующий

 

препарат

 (simulated product): 

Материал

, 

который

 

по

 

своим

 

физическим

 

и

, 

по

 

возможности

, 

химическим

 

характеристикам

 (

например

, 

вязкости

, 

размерам

 

частиц

, pH 

и

 

пр

.) 

близок

 

продукту

, 

в

 

отношении

 

которого

 

проводится

 

валидация

. 

Во

 

многих

 

случаях

 

этими

 

ха

-

рактеристиками

 

может

 

обладать

 

серия

 

препарата

-

плацебо

 (

продукта

, 

не

 

содержащего

 

активного

 

ингредиента

).

Наихудший

 

случай

 (worst case): 

Определенные

 

стандартными

 

операционными

 

процедура

-

ми

 

условия

 

или

 

комплекс

 

условий

, 

относящиеся

 

к

 

верхним

 

и

 

нижним

 

предельным

 

значениям

 

рабочих

 

параметров

 

процесса

 

и

 

связанным

 

с

 

ними

 

факторам

, 

которые

 

обусловливают

 

наиболь

-

шую

 

вероятность

 

появления

 

сбоя

 

в

 

процессе

 

или

 

брака

 

в

 

продукте

 

по

 

сравнению

 

с

 

идеальными

 

условиями

. 

Такие

 

условия

 

не

 

обязательно

 

приводят

 

к

 

сбою

 

в

 

процессе

 

или

 

появлению

 

брака

 

в

 

продукте

.

Перспективная

 

валидация

 (prospective validation): 

Валидация

, 

выполняемая

 

до

 

начала

 

се

-

рийного

 

производства

 

продукции

, 

предназначенной

 

для

 

реализации

.

Повторная

 

валидация

 (re-validation): 

Повторение

 

валидации

 

процесса

 

для

 

обеспечения

 

га

-

рантии

 

того

, 

что

 

изменения

 

в

 

процессе

/

оборудовании

, 

внесенные

 

в

 

соответствии

 

с

 

процедурой

 

контроля

 

изменений

, 

не

 

ухудшают

 

характеристики

 

процесса

 

и

 

качество

 

продукции

.

Ретроспективная

 

валидация

 (retrospective validation): 

Валидация

 

серийного

 

процесса

 

про

-

изводства

 

реализуемого

 

продукта

, 

основанная

 

на

 

собранных

 

данных

 

о

 

производстве

 

и

 

контроле

 

серий

 

продукции

.

Система

 (system): 

Комплекс

 

оборудования

, 

имеющего

 

общее

 

назначение

.

Сопутствующая

 

валидация

 (concurrent validation): 

Валидация

, 

выполняемая

 

во

 

время

 

теку

-

щего

 (

серийного

) 

производства

 

продукции

, 

предназначенной

 

для

 

реализации

.

248

Приложение

 16

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

 

УПОЛНОМОЧЕННЫМ

 

ЛИЦОМ

 

СООТВЕТСТВИЯ

 

СЕРИИ

 

ПРОДУКЦИИ

 

С

 

ЦЕЛЬЮ

 

ЕЕ

 

ВЫПУСКА

1. 

Область

 

применения

1.1. 

В

 

данном

 

Приложении

 

настоящих

 

Правил

 

надлежащего

 

производства

  (

далее

 – «

Руко

-

водство

») 

установлены

 

порядок

 

подтверждения

 

соответствия

, 

выполняемого

 

уполномоченным

 

лицом

, 

и

 

требования

 

к

 

выпуску

 

в

 

обращение

 

серий

 

зарегистрированных

 

или

 

произведенных

 

для

 

экспорта

 

лекарственных

 

препаратов

.

1.2. 

В

 

Приложении

 

рассмотрены

 

также

 

случаи

, 

когда

 

производство

 

серии

 

продукции

 

или

 

про

-

ведение

 

анализов

 

разделено

 

на

 

несколько

 

этапов

, 

выполняемых

 

в

 

разных

 

местах

 

или

 

разными

 

производителями

, 

а

 

также

 

когда

 

серию

 

промежуточной

 

или

 

нерасфасованной

 

продукции

 

разде

-

ляют

 

на

 

две

 

и

 

более

 

серий

 

готовой

 

продукции

. 

Данное

 

Приложение

 

может

 

быть

 

также

 

примене

-

но

 

к

 

лекарственным

 

препаратам

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

на

 

которые

 

распространяются

 

другие

 

законодательные

 

положения

 

и

 

специализированные

 

правила

, 

приведенные

 

в

 

Приложе

-

нии

 13 

к

 

настоящему

 

Руководству

.

1.3. 

Настоящее

 

Приложение

 

не

 

описывает

 

все

 

возможные

 

меры

, 

принятие

 

которых

 

допустимо

 

с

 

точки

 

зрения

 

законодательства

. 

Оно

 

не

 

касается

 

также

 

разрешения

 

на

 

выпуск

 

серии

 

со

 

сторо

-

ны

 

уполномоченного

 

органа

, 

которое

 

может

 

иметь

 

специфику

 

для

 

некоторых

 

препаратов

 

крови

 

и

 

иммунобиологических

 

препаратов

.

1.4. 

Основные

 

требования

 

к

 

выпуску

 

серии

 

продукции

 

приводятся

 

в

 

регистрационном

 

досье

. 

Положения

 

настоящего

 

Приложения

 

применяются

 

в

 

области

, 

не

 

противоречащей

 

этим

 

основ

-

ным

 

требованиям

.

2. 

Принцип

2.1. 

Каждая

 

серия

 

готовой

 

продукции

 

должна

 

получить

 

от

 

уполномоченного

 

лица

 

подтверждение

 

ее

 

соответствия

 

установленным

 

требованиям

 

до

 

ее

 

выпуска

 

на

 

внутренний

 

рынок

 

или

 

на

 

экспорт

.

2.2. 

Целями

 

регулирования

 

процедуры

 

выпуска

 

серии

 

продукции

 

являются

:

•  

гарантия

 

того

, 

что

 

серия

 

была

 

произведена

 

и

 

проверена

 

согласно

 

требованиям

 

лицензии

 

на

 

производство

, 

регистрационного

 

досье

 

и

 

настоящего

 

Руководства

 

или

 

аналогичных

 

правил

 

надлежащего

 

производства

 

другой

 

страны

, 

признанных

 

эквивалентными

 

настоя

-

щему

 

Руководству

, 

а

 

также

 

любым

 

другим

 

соответствующим

 

законодательным

 

требова

-

ниям

 

перед

 

ее

 

выпуском

;

•  

гарантия

 

того

, 

что

 

при

 

необходимости

 

исследования

 

брака

 

или

 

отзыва

 

серии

 

могут

 

быть

 

легко

 

идентифицированы

 

уполномоченное

 

лицо

, 

которое

 

выдало

 

разрешение

 

на

 

ее

 

вы

-

пуск

, 

и

 

соответствующие

 

протоколы

.

3. 

Введение

3.1. 

Производство

 

серии

 

лекарственных

 

препаратов

, 

в

 

том

 

числе

 

контроль

 

качества

, 

разделя

-

ется

 

на

 

стадии

, 

которые

 

могут

 

выполняться

 

на

 

разных

 

производственных

 

площадках

 

и

 

разными

 

производителями

. 

Каждая

 

стадия

 

должна

 

выполняться

 

согласно

 

соответствующему

 

регистраци

-

онному

 

досье

, 

требованиям

 

Правил

 

надлежащего

 

производства

 

и

 

действующему

 

законодатель

-

ству

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

. 

Этим

 

должно

 

руководствоваться

 

уполномоченное

 

лицо

, 

осуществляющее

 

процедуру

 

подтверждения

 

соответствия

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

уста

-

новленным

 

требованиям

 

перед

 

ее

 

выпуском

.

3.2. 

В

 

условиях

 

промышленного

 

производства

, 

как

 

правило

, 

одно

 

уполномоченное

 

лицо

 

не

 

имеет

 

возможности

 

тщательно

 

изучить

 

каждую

 

стадию

 

производства

. 

Уполномоченное

 

лицо

, 

249

которое

 

подтверждает

 

соответствие

 

серии

 

готовой

 

продукции

, 

по

 

отдельным

 

вопросам

 

может

 

опираться

 

на

 

заключения

 

других

 

уполномоченных

 

лиц

. 

В

 

таких

 

случаях

 

уполномоченное

 

лицо

 

предварительно

 

должно

 

удостовериться

 

в

 

обоснованности

 

такого

 

доверия

 

либо

 

исходя

 

из

 

лич

-

ного

 

опыта

, 

либо

 

на

 

основании

 

подтверждения

 

другими

 

уполномоченными

 

лицами

 

в

 

рамках

 

принятой

 

им

 

системы

 

качества

.

3.3. 

При

 

выполнении

 

отдельных

 

стадий

 

производства

 

в

 

третьей

 

стране

 

аналогичные

 

требо

-

вания

 

к

 

соответствию

 

производства

 

и

 

проведению

 

контроля

 

качества

 

предъявляются

 

и

 

к

 

участ

-

нику

 

производства

 

в

 

этой

 

стране

. 

В

 

этом

 

случае

 

производство

 

лекарственных

 

препаратов

 

также

 

должно

 

осуществляться

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

регистрационного

 

досье

. 

Производи

-

тель

 

должен

 

иметь

 

лицензию

 

на

 

осуществление

 

своей

 

деятельности

 

в

 

соответствии

 

с

 

законом

 

своей

 

страны

 

и

 

выполнять

 

требования

 

настоящего

 

Руководства

 

или

 

правил

 

надлежащего

 

произ

-

водства

, 

как

 

минимум

, 

эквивалентных

 

настоящему

 

Руководству

.

3.4. 

Некоторым

 

используемым

 

в

 

данном

 

Приложении

 

терминам

 

присвоены

 

конкретные

 

зна

-

чения

, 

приведенные

 

в

 

разделе

 «

Термины

 

и

 

определения

» 

данного

 

Приложения

.

4. 

Общие

 

требования

4.1. 

Различные

 

стадии

 (

этапы

) 

производства

, 

ввоза

, 

контроля

 

и

 

хранения

 

одной

 

и

 

той

 

же

 

се

-

рии

 

готовой

 

продукции

 

перед

 

ее

 

выпуском

 

могут

 

осуществляться

 

на

 

разных

 

производственных

 

площадках

. 

Все

 

эти

 

производственные

 

площадки

 

должны

 

иметь

 

одну

 

или

 

раздельные

 

лицензии

 

на

 

производство

 

и

 

осуществлять

 

деятельность

 

под

 

контролем

, 

по

 

крайней

 

мере

, 

одного

 

уполно

-

моченного

 

лица

, 

подтверждающего

 

соответствие

 

этой

 

серии

 

установленным

 

требованиям

 

до

 

ее

 

выпуска

. 

Однако

 

надлежащее

 

производство

 

конкретной

 

серии

 

продукции

, 

независимо

 

от

 

чис

-

ла

 

задействованных

 

участков

, 

должно

 

находиться

 

под

 

общим

 

надзором

 

уполномоченного

 

лица

, 

подтверждающего

 

соответствие

 

этой

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

установленным

 

требованиям

 

перед

 

выпуском

.

4.2. 

Различные

 

серии

 

продукции

 

могут

 

производиться

 

или

 

импортироваться

 

и

 

выпускаться

 

в

 

разных

 

странах

, 

имеющих

 

соглашение

 

с

 

государствами

-

членами

 

Таможенного

 

союза

 

о

 

вза

-

имном

 

признании

 

условий

 

производства

 

и

 

реализации

. 

При

 

этом

 

держатель

 

регистрационного

 

удостоверения

, 

а

 

также

 

каждая

 

производственная

 

площадка

, 

имеющая

 

право

 

на

 

выпуск

 

серии

 

продукции

, 

должны

 

иметь

 

в

 

своем

 

распоряжении

 

точное

 

указание

 

адреса

 

площадки

, 

на

 

которой

 

была

 

выпущена

 

конкретная

 

серия

 

продукции

, 

и

 

информацию

 

об

 

уполномоченном

 

лице

, 

ответ

-

ственном

 

за

 

подтверждение

 

соответствия

 

ее

 

качества

 

установленным

 

требованиям

.

4.3. 

Уполномоченное

 

лицо

, 

подтверждающее

 

соответствие

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

уста

-

новленным

 

требованиям

 

перед

 

выдачей

 

разрешения

 

на

 

выпуск

, 

может

 

основывать

 

свое

 

решение

 

на

 

личном

 

знании

 

всех

 

используемых

 

в

 

производстве

 

помещений

 

и

 

процессов

, 

опыте

 

участво

-

вавшего

 

в

 

производстве

 

персонала

 

и

 

применяемой

 

системы

 

качества

, 

в

 

рамках

 

которой

 

осущест

-

вляется

 

производство

. 

Оно

 

может

 

также

 

опираться

 

на

 

заключение

 

со

 

стороны

 

одного

 

или

 

более

 

уполномоченных

 

лиц

 

о

 

соответствии

 

промежуточных

 

стадий

 

производства

 

принятой

 

уполно

-

моченным

 

лицом

 

системе

 

качества

.

Такое

 

подтверждение

, 

выдаваемое

 

другими

 

уполномоченными

 

лицами

, 

должно

 

быть

 

оформ

-

лено

 

документально

 

и

 

должно

 

ясно

 

определять

 

предмет

 

подтверждения

 

соответствия

. 

Прово

-

димые

 

для

 

выполнения

 

этой

 

задачи

 

систематические

 

мероприятия

 

должны

 

быть

 

указаны

 

в

 

пись

-

менном

 

договоре

.

4.4. 

Договор

, 

указанный

 

выше

, 

требуется

 

в

 

тех

 

случаях

, 

когда

 

уполномоченное

 

лицо

 

опирает

-

ся

 

на

 

заключение

 

другого

 

уполномоченного

 

лица

. 

Этот

 

договор

 

должен

 

в

 

целом

 

соответствовать

 

положениям

 

раздела

 7 

настоящего

 

Руководства

. 

Уполномоченное

 

лицо

, 

подтверждающее

 

соот

-

ветствие

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

установленным

 

требованиям

, 

должно

 

гарантировать

 

выпол

-

нение

 

мероприятий

, 

определенных

 

в

 

указанном

 

договоре

. 

Форма

 

такого

 

договора

 

должна

 

соот

-

250

ветствовать

 

взаимоотношениям

 

сторон

. 

Например

, 

оно

 

может

 

представлять

 

собой

 

стандартную

 

операционную

 

процедуру

 

в

 

рамках

 

предприятия

 

или

 

официальный

 

договор

 

между

 

различными

 

предприятиями

, 

даже

 

если

 

они

 

входят

 

в

 

одну

 

и

 

ту

 

же

 

группу

 

компаний

.

4.5. 

Указанный

 

договор

 

должен

 

включать

 

в

 

себя

 

обязательство

 

со

 

стороны

 

поставщика

 

нерас

-

фасованного

 

или

 

промежуточного

 

продукта

 

ставить

 

в

 

известность

 

получателя

  (

ей

) 

продукции

 

обо

 

всех

 

отклонениях

, 

результатах

, 

выходящих

 

за

 

рамки

 

спецификаций

, 

несоответствиях

 

тре

-

бованиям

 GMP, 

расследованиях

, 

претензиях

 

или

 

других

 

событиях

, 

которые

 

должно

 

принимать

 

во

 

внимание

 

уполномоченное

 

лицо

, 

ответственное

 

за

 

подтверждение

 

соответствия

 

серии

 

гото

-

вой

 

продукции

 

всем

 

установленным

 

требованиям

.

4.6. 

Если

 

для

 

документального

 

оформления

 

подтверждения

 

соответствия

 

и

 

выдачи

 

разре

-

шения

 

на

 

выпуск

 

серии

 

продукции

 

используют

 

компьютеризированную

 

систему

, 

следует

 

обра

-

тить

 

особое

 

внимание

 

на

 

выполнение

 

требований

, 

приведенных

 

в

 

Приложении

 11 

к

 

настоящему

 

Руководству

.

4.7. 

При

 

наличии

 

подтверждения

 

соответствия

 

серии

 

готовой

 

продукции

, 

выданного

 

уполномоченным

 

лицом

 

в

 

государстве

-

члене

 

Таможенного

 

союза

, 

нет

 

необходимости

 

повто

-

рять

 

эту

 

процедуру

 

для

 

той

 

же

 

серии

 

при

 

условии

, 

что

 

она

 

останется

 

в

 

пределах

 

территории

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

4.8. 

Вне

 

зависимости

 

от

 

конкретных

 

мероприятий

 

по

 

подтверждению

 

соответствия

 

и

 

выпу

-

ску

 

серий

 

должна

 

существовать

 

процедура

 

быстрого

 

выявления

 

и

 

отзыва

 

всей

 

продукции

, 

кото

-

рая

 

может

 

представлять

 

опасность

 

для

 

потребителей

 

вследствие

 

брака

 

серии

.

5. 

Проведение

 

испытаний

 

и

 

выпуск

 

серии

 

продукции

, 

произведенной

 

на

 

территории

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

5.1. 

Производство

 

расположено

 

на

 

одной

 

лицензированной

 

производственной

 

площадке

.

Если

 

все

 

стадии

 

производства

 

и

 

контроля

 

осуществляются

 

на

 

одной

 

производственной

 

пло

-

щадке

, 

выполнение

 

отдельных

 

проверок

 

может

 

быть

 

передано

 

другим

 

лицам

. 

Уполномоченное

 

лицо

 

этой

 

производственной

 

площадки

, 

подтверждающее

 

соответствие

 

серии

 

готовой

 

про

-

дукции

, 

обычно

 

несет

 

персональную

 

ответственность

 

за

 

это

 

в

 

рамках

 

установленной

 

системы

 

качества

. 

Однако

 

оно

 

может

 

принимать

 

во

 

внимание

 

также

 

подтверждение

 

в

 

отношении

 

про

-

межуточных

 

стадий

, 

выданное

 

на

 

участке

 

другими

 

уполномоченными

 

лицами

, 

которые

 

несут

 

ответственность

 

за

 

эти

 

стадии

.

5.2. 

Различные

 

стадии

 

производства

 

выполняются

 

в

 

разных

 

местах

.

Если

 

различные

 

стадии

 

производства

 

серии

 

продукции

 

осуществляются

 

на

 

разных

 

производ

-

ственных

 

площадках

 

в

 

пределах

 

одной

 

организации

 (

независимо

 

от

 

того

, 

распространяется

 

ли

 

на

 

них

 

одна

 

и

 

та

 

же

 

лицензия

 

на

 

производство

 

или

 

нет

), 

то

 

уполномоченное

 

лицо

 

должно

 

от

-

вечать

 

за

 

каждую

 

стадию

 

производства

. 

Подтверждение

 

соответствия

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

установленным

 

требованиям

 

должно

 

выполняться

 

уполномоченным

 

лицом

 

производителя

, 

ко

-

торое

 

либо

 

несет

 

персональную

 

ответственность

 

за

 

все

 

стадии

 

производства

, 

либо

 

принимает

 

во

 

внимание

 

заключения

 

о

 

предшествующих

 

стадиях

, 

сделанные

 

уполномоченными

 

лицами

, 

ответственными

 

за

 

эти

 

стадии

.

5.3. 

Некоторые

 

промежуточные

 

стадии

 

производства

 

осуществляются

 

по

 

контракту

 

другой

 

организацией

.

Одна

 

или

 

более

 

промежуточных

 

стадий

 

производства

 

и

 

контроля

 

качества

 

могут

 

выполнять

-

ся

 

в

 

другой

 

организации

 

по

 

контракту

 

держателем

 

лицензии

 

на

 

производство

. 

Уполномоченное

 

лицо

 

заказчика

 

может

 

принимать

 

во

 

внимание

 

заключение

 

уполномоченного

 

лица

 

исполнителя

 

о

 

соответствующей

 

стадии

, 

но

 

оно

 

несет

 

ответственность

 

за

 

гарантию

 

того

, 

что

 

эта

 

работа

 

вы

-

полняется

 

в

 

соответствии

 

с

 

условиями

 

письменного

 

договора

. 

Подтверждение

 

соответствия

 

се

-