содержание .. 15 16 17 18 ..
Химия (с ответами). Всероссийская олимпиада школьников в Москве (2024-2025 год) - часть 17
Решение задачи ФХ-3
1. Введём в качестве переменных молярную массу вещества M, молярную массу
растворителя MS, плотность растворителя и раствора ρ, а также массы вещества
(m) и растворителя (mS) в растворе. Выразим через эти переменные четыре типа
растворимости:
m
m
w/%
=
100
100
m+m
S
m
S
m/M
m
M
S
/%
=
100
100
m
/
M+m
S
/
M
S
m
S
M
-1
m
m
1000
C
M
/ мольл
=
1000
(m+m
)M
m
M
S
S
-1
m
s
/ мгмл
р-ля
=
1000
m
S
Приближённые равенства соответствуют допущению, что ms ≫ m. Оценим
множители 1000ρ/M, 100MS/M и 1000ρ. Плотность органических жидкостей в
г мл-1 близка к 1, так что множитель 1000ρ примерно равен 1000. Молярная масса
молекул лекарственных веществ обычно находится в пределах от 100 до
1000 г моль-1 (существуют исключения, которые маловероятны и должны
проверяться отдельно). Тогда отношение 1000ρ/M находится между 1 и 10. С
учётом того, что молярная масса растворителя менее 100 г моль-1 (вопрос задачи
подразумевает установление формулы растворителя по его молярной массе), но
не слишком мала, отношение 100MS/M должно находиться между 5 и 100. Исходя
из этого, наиболее вероятен вариант, что при указанных размерностях
CM < χ < w < s. Составим систему:
m
w
/%
=
100
=1.401
m+m
S
m/
M
/%
=
100
=
0.360
m
/
M+m
/
M
S
S
179
-1
m
C
M
/ мольл
=
1000
=
0.0466
(m+m
)M
S
-1
m
s
/ мгмл
р-ля
=
1000
=11.17
m
S
Из первого уравнения получим m = 0.0142mS. Подстановкой в последнее найдём,
что ρ = 0.787 г мл-1. Используя третье уравнение, получим M = 236.6 г моль-1.
Подстановка известных значений во второе даёт MS = 60.2 г моль-1.
Растворителю с молярной массой 60 г моль-1 могут соответствовать изомерные
пропанолы или уксусная кислота. Восстановлением другого растворителя -
ацетона - может быть получен пропанол-2.
2. Для процесса растворения можно изобразить следующий термодинамический
цикл:
Откуда
G (раств.II
кр
) = G (раств.I
кр
)+G (II
кр
→I
кр
) .
Иначе говоря,
различия в растворимости обусловлены разностью в энергиях Гиббса двух
кристаллов.
В свою очередь, термодинамические функции перехода II в I могут быть
получены из аналогичного термодинамического цикла с участием плавления:
Откуда
f (II
→I
) = f (плавл.II
)-f (плавл.I
) .
кр
кр
кр
кр
Рассчитаем соответствующие термодинамические функции:
-1
кр
кр
кр
кр
H (II
→I
) = H (плавл.II
)-H (плавл.I
) = 63.3-56.4 = 6.9 кДжмоль
180
H
(плавл.II
)
H
(плавл.I
)
кр
кр
-1
-1
S
(II
→
I
)
=
−
=160.3−142.8
=17.5 Дж моль
K
кр
кр
T(плавл.II
)
T(плавл.I
)
кр
кр
-1
При 5 °С
G (II
кр
→I
кр
) = H -TS = 6900- 27817.5 = 2040Джмоль
G
( II
кр
→I
кр
)
2040
-
−
RT
8.314278
Изменение растворимости составит
e
=
e
=
0.41,
то есть
растворимость формы II будет равна 240·0.41 = 98 г л-1.
3. Выразим радиус частиц:
2
V
m
r
=
C
RT
lnr
C
Мольный объём кристалла равен Vm = M/ρ = 734/1.226 = 598.7 см3 моль-1. Тогда
радиус кристаллов составит:
−3
−6
2
V
m
2210
598.710
-9
r
=
=
=
2.3410
м
C
8.314303ln1.5
RT
lnr
C
Объём одной частицы равен:
4
3
4
−9
3
−26
3
V
=
r
=
3.14(2.3410
)
=5.3610
м
3
3
Количество вещества в одной частице составляет:
-26
V
9.0210
-23
n
=
=
=8.9510
моль
−6
V
598.710
m
А число молекул в одной частице:
−23
23
N=N
A
n
=8.9510
6.02210
=
54
Если аналогичный расчёт повторить для Сr/С∞ = 5, то окажется, что частица
должна содержать менее чем 1 молекулу, что невозможно.
4. Рассчитаем константу скорости при 60 °С:
ln(1−)
ln 0.5
−4
-2
k
=-
=-
=
5.6610
сут
2
2
t
35
И пересчитаем её на температуры 25 и 0 °С, используя уравнение Аррениуса:
181
E
a
1
1
−
-
R
T
2
T
1
k(T
)
=
k(T
)e
2
1
30000
1
1
−
-
−
4
8.314
298
333
−4
-2
k(25
С
)
=
5.6610
e
=1.5910
сут
30000
1
1
−
-
−4
8.314
273
333
−5
-2
k
(0
С
)
=
5.6610
e
=
5.2310
сут
Выразим время полупревращения при 25 °С:
ln(1−
)
ln 0.5
t
=
-
=
-
=
66 сут
−4
k
1.5910
Степень кристалличности 10 % будет достигнута за время:
ln(1−
)
ln 0.9
t
=
-
=
-
=
45 сут
−5
k
5.2310
5. Общая растворимость А равна:
[A
]
=[A
] + [(AB)
]=[A
]+K
[A
] [B
]
р-р общ.
р-р
р-р
р-р
2
р-р
р-р
При этом из условия равновесия с твёрдым А следует, что [Aр-р] = K1. Из
материального баланса по B, используя K2, получим:
[B
]
=
[B
]
+
K
[A
] [B
]
р-р общ.
р-р
2
р-р
р-р
[B
]
р-р общ.
[B
]
р-р общ.
[B
р-р
]=
=
1
+
K
[A
]
1+
K
K
2
р-р
2
1
K
2
K
1
[A
]
=
[A
]+
K
[A
] [B
]
=
K
+
[B
]
р-р общ.
р-р
2
р-р
р-р
1
р-р общ.
1
+
K
K
2
1
K
2
K
1
Свободный член равен K1 = 0.00225, а наклон
= 0.0230, откуда K2 = 10.5.
1+K
K
2
1
6. Запишем материальный баланс для веществ A и B:
[A
]
р-р общ.
=
[A
р-р
]
+
[(AB)
р-р
]
[B
]
=
[B
]
+
[(AB)
]
р-р общ.
р-р
р-р
Используя константы K2 и K3, получим
[(AB)
]=K
K
. Объединяя это с
р-р
2
3
уравнениями материального баланса и выражая концентрацию [Aр-р] в первом
уравнении через K3, имеем:
182
K
3
[A
]
р-р общ.
=
+
K
2
K
3
[B
]
−
K
K
р-р общ.
2
3
[B
]
K
K
2
3
Линейная зависимость будет выполняться при p-pобщ
:
K
3
[A
]
р-р общ.
=
+ K
2
K
3
[B
]
р-р общ.
Сопоставляя приведённое в условии уравнение с полученной зависимостью,
имеем K3 = 0.0073 и K2K3 = 0.011, откуда K2 = 1.51.
Система оценивания
1
Соотнесение величин по 0.5 балла
6 баллов
Молярные массы, плотность,
формула растворителя по 1 баллу
2
Термодинамический цикл - 1 балл
3 балла
Расчёт растворимости - 2 балла
3
Расчёт радиуса - 2 балла
4 балла
Расчёт числа частиц - 1 балл (указание дробного числа
без комментария о среднем - штраф 0.5 балла)
Ответ с объяснением - 1 балл
4
Расчёт констант скорости при двух температурах по 1
4 балла
баллу
Расчёт времён при двух температурах по 1 баллу
5
Вывод уравнения - 2 балла
4 балла
Величины K1 и K2 по 1 баллу
6
Вывод уравнения - 2 балла
4 балла
Величины K1 и K2 по 1 баллу
Итого 25 баллов
183
Органическая химия
Решение задачи ОХ-1
1. На первой стадии синтеза происходит радикальное бромирование 3-бром-2-
фтортолуола N-бромсукцинимидом в бензильное положение с образованием
продукта A. Далее введённый атом брома нуклеофильно замещается анионом
диэтилового эфира
2-метилмалоновой кислоты. Полученный продукт B
подвергают щелочному гидролизу с последующим декарбоксилированием,
которому способствует наличие связи C=O у β-атома углерода относительно
отщепляющейся карбоксильной группы. Далее карбоновую кислоту C
превращают в хлорангидрид с помощью SOCl2, после чего проводят
внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу с замыканием
пятичленного цикла. Затем полученный кетон D восстанавливают борогидридом
натрия до спирта, который далее метилируют по методу Уильямсона
с образованием продукта E. Дегалогенирование с помощью магния даёт крайне
реакционноспособное производное дегидробензола, которое в качестве
диенофила вступает в реакцию Дильса-Альдера с антраценом, давая замещённый
триптицен F. При нагревании F с TsOH происходит элиминирование метанола
с образованием продукта G.
184
При действии н-бутиллитием инден G депротонируется с образованием
ароматического инденильного аниона (аналогичного циклопентадиенильному
аниону). При взаимодействии с Me2SiCl2 два таких аниона замещают атомы
хлора, давая продукт H. При этом, как указано в условии, региоселективность
реакции определяется стерическими факторами, то есть два инденовых
фрагмента соединяются силильным мостиком со стерически более доступных
сторон. При действии на H н-бутиллитием депротонируются оба инденовых
фрагмента, что после добавления ZrCl4 позволяет получить цирконоценовый
комплекс I. Наконец, с помощью метилмагнийбромида замещают атомы хлора на
метильные группы, что даёт целевой цирконоценовый комплекс X.
Состав X подтверждается заданным в условии массовым содержанием углерода.
Комплексы I и X получаются в виде смеси диастереомеров (мезо-формы
и рац-формы); в дальнейшем мезо-форму X конвертируют в рац-форму
с помощью обратимого лигандного обмена при действии LiCl (впрочем,
стереохимия комплексов в задаче не оценивается).
185
2. При действии на 2-метил-1-инданол н-бутиллитием вначале происходит
отщепление наиболее кислого протона гидроксильной группы. Затем второй
эквивалент н-бутиллития отщепляет протон в положении
7, поскольку
в полученном литийорганическом соединении атом лития будет дополнительно
координироваться к атому кислорода (направленное орто-металлирование).
Последующая реакция с BrCF2CF2Br представляет собой электрофильное
бромирование. Это можно установить из массового содержания углерода в K.
Если сделать логичное предположение, что K содержит 10 атомов углерода (как и
исходный 2-метил-1-инданол), то M(K) = 12.01·10/0.5744 = 209.09 г/моль.
Отсюда несложно подобрать его брутто-формулу C10H9Br (стадия превращения J
в K представляет собой кислотно-катализируемую дегидратацию). Данные
спектроскопии ЯМР
1H дополнительно подтверждают сделанные выводы,
указывая на то, что в K присутствуют три ароматических протона, которые
расположены у трёх соседних атомов углерода.
186
Логично было бы ожидать, что катализируемая комплексом палладия реакция
кросс-сочетания арилбромида K с 2,5-диметилпирролом приведёт к замещению
атома брома на гетероциклический фрагмент с образованием связи C-N
(соответствует структуре N на приведённой ниже схеме). Однако в такой
структуре пиррольный цикл будет симметричным, поэтому в спектре ЯМР 13C
будет наблюдаться 13 сигналов. Наличие 16 сигналов в спектре ЯМР 13C вещества
L указывает на то, что все атомы углерода в нём неэквивалентные. Отсюда можно
сделать вывод, что пиррольный цикл связывается с инденовым фрагментом
одним из атомов углерода. По числу четвертичных атомов углерода подходит
вариант образования связи C-C с атомом C-2 исходного пиррольного цикла
(структура L). В случае же образования связи с атомом C-3 можно ожидать, что
продуктом будет вещество Lʹ, в котором 7, а не 6 четвертичных атомов углерода.
Стадия превращения K в M сама по себе весьма неочевидна. Однако выше мы
уже установили структуру N исходя из данных ЯМР 13C и того, что N
планировали получить кросс-сочетанием K с 2,5-диметилпирролом. С учётом
того, что превращение M → N происходит при действии гексан-2,5-диона
логично предположить, что на стадии K → M атом брома формально замещается
на аминогруппу. Действительно, конденсация такого амина M с гексан-2,5-
дионом с выделением двух молекул воды может дать продукт N (реакция Пааля-
Кнорра). Дальнейшее получение цирконоценового комплекса Y аналогично
завершающим стадиям синтеза комплекса X в первой части задачи.
187
3. При взаимодействии пара-крезола c
1-адамантанолом в кислой среде
происходит алкилирование в орто-положение к OH-группе в соответствии
с её электронодонорными свойствами (вариант алкилирования по атому
кислорода не подходит, так как в этом случае введение защитной MOM-группы
на стадии Q → R не будет возможным). Полученный продукт P бромируется
также в орто-положение. Гидрид натрия депротонирует гидроксильную группу;
полученный в результате фенолят-ион алкилируется метоксиметилхлоридом
(MOMCl) с образованием продукта R. Далее при действии н-бутиллития
происходит переметаллирование; полученное литийорганическое соединение
реагирует с iPrOBPin с образованием продукта S, структуру которого можно
подтвердить заданным в условии массовым содержанием углерода.
На следующей стадии S вступает в катализируемую комплексом палладия
реакцию кросс-сочетания по Сузуки с
2-бром-1-иод-4-метилбензолом.
В реакциях кросс-сочетания арилиодиды более реакционноспособны, чем
арилбромиды, поэтому в данном случае замещаться будет именно атом иода.
Полученное вещество T затем превращают в борорганическое соединение U
аналогично уже рассмотренной выше стадии R → S. Следующая стадия - вновь
реакция кросс-сочетания по Сузуки, после которой удаляют защитные
188
метоксиметильные группы действием HCl в метаноле. Наконец, взаимодействие
полученного соединения V с HfCl4 и метилмагнийбромидом даёт целевой пост-
металлоценовый комплекс W, структура которого подтверждается заданным
в условии массовым содержанием углерода.
Литература:
1) P.S. Kulyabin, G.P. Goryunov, M.I. Sharikov, V.V. Izmer, A. Vittoria, P.H.M.
Budzelaar, V. Busico, A.Z. Voskoboynikov, C. Ehm, R. Cipullo, D. V. Uborsky, J. Am.
Chem. Soc., 2021, 143, 7641-7647.
2) V.V. Izmer, A.Y. Lebedev, D.S. Kononovich, I.S. Borisov, P.S. Kulyabin, G.P.
Goryunov, D.V. Uborsky, J.A.M. Canich, A.Z. Voskoboynikov, Organometallics,
2019, 38, 4645-4657.
189
3) P.S. Kulyabin, V.V. Izmer, G.P. Goryunov, M.I. Sharikov, D.S. Kononovich, D.V.
Uborsky, J.A.M. Canich, A.Z. Voskoboynikov, Dalton Trans., 2021, 50, 6170-6180.
4) G.P. Goryunov, M.I. Sharikov, A.N. Iashin, J.A.M. Canich, S.J. Mattler, J.R.
Hagadorn, D.V. Uborsky, A.Z. Voskoboynikov, ACS Catal., 2021, 11, 8079-8086.
Система оценивания:
1.
Структурные формулы A-I и X - по 1 баллу
10
баллов
2.
Структурные формулы J-O и Y - по 1 баллу
7 баллов
3.
Структурные формулы P-W - по 1 баллу
8 баллов
ИТОГО:
25
баллов
Решение задачи ОХ-2
ТГФ
1. Уравнение реакции: Sm + ICH2-CH2I
→ SmI2 + CH2=CH2↑.
По массовой доле установим формулу сольвата. Представим его формулу, как
Sm(C4H8O)nI2; отсюда выражение для массовой доли:
4 ∙ 12.01 ∙ n
ωC =
= 0.3141.
150.36 + 72.11n + 126.905 ∙ 2
Решением этого уравнения является n = 5, откуда формула сольвата Sm(ТГФ)5I2.
2. Как видно из данного в условии задачи потенциала для пары Sm3+/Sm2+, в
водной среде термодинамически выгодно восстановление воды до водорода:
2SmI2 + 2H2O → 2Sm(OH)I2 + H2↑.
Следовательно, применение иодида самария(II) в водной среде невозможно
(причём во всём диапазоне pH). Однако добавление небольших количеств воды в
органические среды как источника протонов вполне допустимо и не мешает
существованию и работе иодида самария(II).
3. По представленным в задаче данным видим, что двойная связь углерод-
углерод может подвергаться восстановлению SmI2 только при условии
сопряжения со связью C=O; кроме этого, SmI2 восстанавливает связи C=O
в альдегидах, но не восстанавливает их в сложных эфирах. Таким образом,
резонно предположить, что среди продуктов восстановления могут встретиться
восстановленный альдегид (цитронеллаль) и образующийся из него
190
при дальнейшем восстановлении связи C=O спирт (цитронеллол). Если
же вначале происходит восстановление альдегидной группы, то последующее
восстановление связи C=C становится невозможным. С учётом E/Z-изомерии
такой путь протекания реакции даёт два продукта - гераниол и нерол. Ниже для
информации приведён механизм восстановления. Общий принцип действия SmI2
основан на генерации анион-радикалов, которые затем протонируются
специально
добавляемым
протолитическим
растворителем
(обычно
используются спирты, но иногда могут использовать и небольшие количества
воды, см. п. 4).
Стрелки, направленные от разных резонансных структур, не подразумевают
того, что резонансные структуры являются разными частицами, а приведены
для наглядности.
4. При решении данного пункта наиболее удобно пользоваться механистическим
подходом. Конечно же, можно подбирать структуры по приведённым в задаче
данным и подсказкам. Метод решения неважен, оцениваются лишь конечные
структурные формулы.
На первой стадии образуется анион-радикал, который затем внутримолекулярно
циклизуется (о типе превращения сказано в условии). Далее есть возможность
присоединения иона самария(II) к двойной связи - наиболее удачным (и
стерически, и термодинамически) будет присоединение, в ходе которого ион
191
самария(II) атакует двойную связь по метиленовой группе. Затем происходит
внутримолекулярная рекомбинация, приводящая к самарийорганической
частице, которая затем гидролизуется с образованием B. Вещество B
действительно образуется в виде двух стереоизомеров (так, если бы циклизация
пошла с образованием семичленного цикла, то не появилось
бы асимметрического атома углерода, который мог бы выступить центром
хиральности).
Сравнивая брутто-формулы исходного вещества и продукта (C20H24O4 и
C17H22O3), видно, что произошло отщепление ацетона (который является
«спиртовым» компонентом исходного сложного эфира)
[C20H24O4 + 4[H] = C17H22O3 + C3H6O].
Как мы уже установили в предыдущем пункте задачи, SmI2 восстанавливает связи
C=O, но не связи C=C (если они не сопряжены со связью C=O). Далее можно
предположить циклизацию образующегося анион-радикала по стирильному
фрагменту с последующим отщеплением ацетона (в данном месте механизм
аналогичен превращению сложного эфира в кетон под действием реактива
Гриньяра). Вторая циклизация протекает аналогичным образом по кетонной
группе. Полученная структурная формула C полностью подтверждается данными
спектроскопии ЯМР 13C. Особенно полезны здесь следующие факты: (i) четыре
сигнала в области от 100 до 150 м.д. указывают на наличие ароматического
кольца, но отсутствие связей C=C, (ii) есть сигнал от одной группы CH3, и (iii)
сигнал от группы C=O имеет химический сдвиг, характерный для карбоновых
кислот и их производных, а не кетонов.
192
5-6. Исходя из брутто-формулы соединения D, при его получении путём
ферментативного окисления толуола в молекулу добавляется два атома
кислорода и два атома водорода. В открытой на схеме структуре явно
просматривается фрагмент вицинального диола с цис-конфигурацией OH-групп.
С учётом расположения в этой структуре метильной группы можно
предположить, что происходит син-дигидроксилирование толуола в положения
2 и 3, таким образом, соединение D - 3-метил-1,2-дигидрокатехол. При действии
на него диметилацеталя пара-метоксибензальдегида (p-MBDMA) в кислой среде
происходит постановка защитной группы на диольный фрагмент, в результате
чего получается диоксолан E. Далее E вступает в реакцию Дильса-Альдера
с α-хлоракрилонитрилом, при этом наиболее выгодна атака диенофила
с противоположной стороны от диоксоланового цикла («за плоскостью листа»
на схеме ниже), поскольку в таком переходном состоянии минимальны
стерические препятствия. Это можно установить и из структуры открытого
в условии соединения. В результате реакции Дильса-Альдера теоретически
можно предположить образование региоизомеров типа «голова-голова»
и «голова-хвост», в зависимости от того, с каким из атомов диенофила
соединяются атомы на концах диеновой системы. Однако на следующей стадии
такие региоизомеры будут давать два разных продукта. Значит, остаётся
единственный вариант объяснения образования двух продуктов F и Fʹ - эндо/экзо
изомерия расположения заместителей Cl и CN. Региоселективность реакции
193
Дильса-Альдера можно установить, проведя последовательное превращение
функциональных групп вплоть до открытого в условии соединения и сопоставив
расположение заместителей. На следующей стадии происходит нуклеофильное
замещение атома хлора на гидроксильную группу. Получающийся при этом
циангидрин неустойчив в оснóвной среде и расщепляется с образованием кетона
G. Полученный кетон G затем дважды подвергают метилированию
по α-положению, в результате чего образуется соединение H. Затем проводят
гидрирование связи C=C на PtO2 (катализаторе Адамса). Полученное соединение
I вводят в реакцию Виттига, которая позволяет превратить карбонильную группу
в метиленовую. Метиленовая группа в открытом в условии соединении
расположена рядом с метильной группой, из чего однозначно определяется
региоселективность реакции образования веществ F и Fʹ (их соотнесение внутри
пары не имеет значения). В результате восстановления вещества J с помощью
DIBAL-H разумно ожидать снятия защитной группы PMPCH<, поскольку алкены
этим реагентом точно не восстанавливаются. Однако поскольку образуется два
изомерных продукта, то на одной из гидроксильных групп остаётся защита.
По положению бензильной группы в структуре открытого соединения можно
сделать вывод о том, какое из соединений является K, а какое - Kʹ. Далее при
действии бензилбромида на K происходит образование вещества L, которое затем
подвергают мягкому окислению с помощью
2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-
бензохинона (DDQ). Вследствие повышенной электронной плотности
в пара-метоксибензильной группе происходит её окисление с образованием
пара-метоксибензальдегида в качестве побочного продукта, в результате
чего образуется открытое на схеме в условии соединение.
194
Окисление приведённого в условии спирта с помощью перрутената
тетрапропиламмония и N-оксида N-метилморфолина (по Лею) приводит
к образованию соединения M. При взаимодействии трет-бутиллития
и 2-бромпропена происходит металлирование с образованием пропен-2-иллития,
который затем вступает в реакцию нуклеофильного присоединения
по карбонильной группе, в результате чего образуется спирт N. При этом атака
литийорганического соединения идёт с более стерически доступной стороны.
При действии на N гидрида натрия можно ожидать депротонирования спиртовой
группы, однако дальнейшее превращение полученного аниона не так очевидно.
Можно воспользоваться данными спектроскопических методов для продукта O.
Интенсивная полоса поглощения при
1691 см-1 в ИК-спектре указывает
на наличие связи C=O, а отсутствие сигналов в спектре ЯМР 1H в области от 4.5
до 7 м.д. - на отсутствие протонов при связях C=C (притом, что в соединении N
таких протонов четыре). Можно заметить, что N содержит гекса-1,5-диенильный
фрагмент. Такие фрагменты при нагревании подвергаются сигматропным
перегруппировкам через шестичленное переходное состояние; в данном случае
195
происходит перегруппировка окси-Коупа, в результате чего после нейтрализации
водой образуется продукт O, содержащий карбонильную группу
и тетразамещённую связь C=C, что соответствует условию задачи. Интересно,
что в структуре O формально нарушается правило Бредта - двойная связь
расположена в голове моста. Это можно объяснить достаточно большим
размером этого цикла. Затем O подвергают восстановлению с помощью иодида
самария. После одноэлектронного восстановления карбонильного фрагмента
происходит внутримолекулярная атака радикала по кратной связи, в результате
чего образуется третичный радикал, который может быть подвержен
диспропорционированию при столкновении с другими частицами в растворе.
Для избежания этого в реакцию вводят большое количество тиофенола, который
легко подвергается окислению и значительно укорачивает время жизни
третичного радикала, повышая чистоту конечного продукта. Отметим,
что он также выполняет функцию источника атомов водорода; в отличие
от описанных выше примеров восстановления с помощью иодида самария(II),
в данном случае одно и то же вещество является восстановителем радикала
и источником протонов. После стандартной обработки реакционной смеси
получается трициклическое соединение P.
196
При действии водорода в присутствии палладия снимается защитная бензильная
группа в результате гидрогенолиза связи C-O. Полученный двухатомный спирт
Q вводят в реакцию окисления по Париху-Дёрингу, в ходе чего вторичная
гидроксильная группа окисляется до карбонильной. На завершающей стадии
синтеза соединение R вводят в реакцию с тионилхлоридом. Полученный
хлорсульфит сразу же подвергается E2-элиминированию под действием
пиридина,
в
результате
чего
образуется
(-)-патчуленон.
Литература:
1) P. Girard, J. L. Namy, H. B. Kagan, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 2693-2698.
2) M. Szostak, N. J. Fazakerley, D. Parmar, D. J. Procter, Chem. Rev., 2014, 114,
5959-6039.
3) M. G. Banwell, P. Darmos, M. D. McLeod, D. C. R. Hockless, Synlett, 1998, 8, 897-
899.
4) M. G. Banwell, D. C. R. Hockless, M. D. McLeod, New J. Chem., 2003, 27, 50-59.
Система оценивания:
1.
Уравнение реакции и формула сольвата - по 1 баллу
2 балла
2.
Невозможность использования в воде и уравнение
1 балл
реакции - по 0.5 балла
3.
Структурные формулы веществ A1-A4 - по 0.5 балла
2 балла
4.
Структурные формулы веществ B и C - по 1 баллу
2 балла
5.
Структурные формулы веществ D-E, G-R и X - по 1
17 баллов
баллу
Пара структурных формул веществ F и Fʹ - 1.5 балла
Структурная формула вещества Kʹ - 0.5 балла
6.
Объяснение роли тиофенола
1 балл
ИТОГО:
25 баллов
197
Решение задачи ОХ-3
1. Первые две стадии синтеза довольно просты. Получение соединения A -
окислительное сочетание терминальных алкинов (реакция Глазера).
Превращение A в B - восстановление алкинов до цис-алкенов на катализаторе
Линдлара. Полученный тетраен B - быстро реагирующий интермедиат. Исходя
из наличия в B тетраенового фрагмента и полициклической структуры
приведённого в условии промежуточного продукта синтеза, логично
предположить протекание перициклической реакции (то есть реакции, идущей
по синхронному механизму через циклическое переходное состояние).
Тетраеновая система имеет 8π-электронов, значит это 8π-электронная
электроциклизация, приводящая к замыканию восьмичленного цикла.
Так как реакция термически индуцированная, то в соответствии с правилами
Вудворда-Хоффмана она идёт конротаторно, то есть вращение вокруг связей на
концах π-системы идёт в одну и ту же сторону. В результате заместители
в продукте C находятся в транс-положении друг относительно друга. Впрочем,
знание правил Вудворда-Хоффмана здесь не требуется, поскольку стереохимию
можно определить путём сравнения с открытой в условии структурой. Далее
полученный циклический триен C снова претерпевает электроциклизацию, на
этот раз 6π-электронную, с образованием бициклической структуры D.
Соответствующий структурный фрагмент можно разглядеть в открытом
в условии промежуточном соединении. Вторая электроциклизация идёт
дисротаторно, то есть структурные фрагменты на концах π-системы вращаются
навстречу друг другу. Механизмы соответствующих превращений указаны
на схеме ниже, стрелками, не относящимися к перемещению электронов,
показано направление вращения связей при конротаторном и дисротаторном
процессе, соответственно.
198
Последующую часть схемы более целесообразно разгадывать, двигаясь с конца.
Превращение вещества I в открытое на схеме соединение
- это
внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера, приводящая к замыканию
«левого» шестичленного цикла. Соответственно, структуру I можно установить,
проведя обратную ретро-реакцию из открытого соединения. Превращение H в I -
реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса с образованием двойной связи C=C
в E-конфигурации. Также E-конфигурацию этой связи можно установить,
проанализировав расположение заместителей в замкнувшемся на следующей
стадии цикле (реакция Дильса-Альдера идёт из диена в S-цис конформации
с сохранением конфигурации). Таким образом, вещество H
- альдегид.
Из условий предшествующих стадий видно, что альдегидная группа получается
восстановлением нитрила с помощью DIBAL-H. В свою очередь, нитрил G
получают нуклеофильным замещением атома брома по механизму SN2,
а алкилбромид образуется из соответствующего спирта F по реакции Аппеля.
Наибольшую сложность представляет последовательность превращений
D → E → F, которая, несмотря на трёхстадийность, формально заключается
только лишь в постановке трет-бутилдифенилсилильной (TBDPS) защиты
на одну из OH-групп. Можно догадаться, что селективно установить защиту
на нужную гидроксильную группу соединения D напрямую не удалось, поэтому
была использована трёхстадийная схема. Тогда на первой стадии происходит
некая реакция с «левой» гидроксильной группой, после чего на «правую» группу
устанавливают силильную защиту, а затем «модифицированную» «левую»
группу возвращают в «исходное состояние». При действии иода происходит
199
его электрофильная атака по C=C связи соединения D, после чего иодониевый
ион нуклеофильно раскрывается гидроксильной группой с замыканием
пятичленного цикла. Варианты с образованием циклов бóльших размеров
не подходят из-за бóльших стерических напряжений, а также потому что в этом
случае в молекуле будут циклы с более чем двумя общими атомами (мостиковая
полициклическая система). Региоселективность реакции образования соединения
E объясняется тем, что одна гидроксильная группа в предшественнике находится
со стороны цикла, а вторая с противоположной стороны, следовательно, вступать
в такого рода циклизацию способна только близко расположенная к циклу
гидроксильная группа. Следующая реакция превращения соединения E
-
постановка силильной защиты. Наконец, при действии цинка происходит
восстановительное разрушение тетрагидрофуранового цикла, образовавшегося
на предыдущей стадии.
Завершающие стадии синтеза эндиандровых кислот A и B достаточно просты.
При действии на открытое в условии соединение фторида тетрабутиламмония
снимается силильная защита, после чего гидроксильную группу замещают на
200
бром по реакции Аппеля. Далее бром нуклеофильно замещают на нитрильную
группу. Для получения соединения X (эндиандровой кислоты A) нитрильную
группу гидролизуют в карбоксильную. Получение Y (эндиандровой кислоты B)
из J проводят в три стадии: цианогруппу восстанавливают до альдегида, затем
проводят реакцию Виттига (так как илид акцепторно-замещённый, то
образующаяся связь C=C имеет E-конфигурацию), и, наконец, гидролизуют
сложноэфирную группу до карбоксильной.
2. Альдегид H, структура которого была установлена в предыдущем пункте
задачи,
вводится
в
реакцию
Хорнера-Уодсворта-Эммонса
с триметилфосфоноацетатом
с
образованием
двойной
связи
C=C
в E-конфигурации. При нагревании продукта K протекает реакция Дильса-
Альдера с образованием соединения L. Затем происходит снятие силильной
защиты и реакция Аппеля, что даёт алкилбромид M. Далее стандартная
процедура нуклеофильного замещения по механизму SN2 и гидролиз
сложноэфирной группы. Нитрильная группа при этом не гидролизуется
(для этого нужны более жёсткие условия). Следующий этап - восстановление
нитрильной группы в N до карбонильной с получением альдегида и дальнейшее
его введение в реакцию Хорнера-Уодсворта-Эммонса с образованием
эндиандровой кислоты C (соединение W).
201
3. На первой стадии «биомиметического» синтеза на исходное соединение
действуют сильным основанием LDA. Очевидно, при этом происходит
отщепление самого кислого протона - в пропаргильном положении. Далее
полученный карбанион нуклеофильно замещает иод в алкилгалогениде с
образованием продукта O. Его последующее взаимодействие с уксусной
кислотой в смеси THF-H2O, по-видимому, представляет собой удаление одной из
защитных силильных групп (а вторая группа снимается позднее, например, в
случае получения соединения Q - при действии KF). Условия двух стадий в
промежутке между снятием защитных групп явно указывают на то, что первой
удаляется TBS-защита с атома кислорода. Полученный при этом спирт
окисляется хлорхроматом пиридиния (PCC, реагент Кори) до альдегида P,
который далее вступает в реакцию Хорнера-Уодсворта-Эммонса с
триметилфосфоноацетатом.
Наконец,
при
действии
KF
снимается
триметилсилильная защита с образованием терминального алкина Q.
202
В ходе получения промежуточного продукта S альдегид P вступает в реакцию
Хорнера-Уодсворта-Эммонса с образованием диеновой системы с E-
конфигурацией двойных связей. Затем с помощью мета-хлорпербензойной
кислоты (mCPBA) сульфид окисляется до сульфоксида R. При его нагревании
происходит элиминирование PhSOH по синхронному механизму с образованием
связи C=C (более известна аналогичная реакция элиминирования с
селеноксидами, которая протекает уже при комнатной температуре). Стоит
отметить, что об образовании связи C=C на этой стадии можно догадаться и иным
путём, исходя из необходимости получения тетраенового фрагмента для
замыкания полициклической системы на завершающем этапе синтеза. Обработка
продукта элиминирования AgNO3 и KCN приводит к удалению
триметилсилильной группы, поскольку для дальнейшего окислительного
сочетания Q и S по Эглинтону в обоих соединениях необходимо иметь
незащищённые терминальные тройные связи.
Продукт окислительного сочетания алкинов Q и S обрабатывают mCPBA, а затем
нагревают при 50 °C. Это последовательность окисления сульфида в сульфоксид
и элиминирования PhSOH, аналогичная описанной выше.
203
Гидрирование диина T на катализаторе Линдлара приводит к образованию
реакционноспособного тетраена, который претерпевает последовательность из
двух электроциклических реакций, аналогичных превращениям B → C → D из
первого синтетического подхода группы Николау. Вначале идёт 8π-электронная
циклизация по конротаторному механизму, а затем - 6π-электронная циклизация
по дисротаторному механизму с образованием двух диастереомерных продуктов
U и V. В этом случае в циклооктатриеновом интермедиате экзоциклические
заместители различны (в отличие от интермедиата C), поэтому дисротаторный
процесс приводит к образованию двух соединений, в зависимости от того, в
какую сторону поворачиваются связи. При нагревании U и V до 100 °C
происходит реакция Дильса-Альдера, приводящая к метиловым эфирам
эндиандровых кислот B и C, соответственно (соединения Me-Y и Me-W);
аналогичные превращения уже встречались нам в первом синтетическом
подходе. Стоит отметить, что хотя для соединения U формально существует
возможность циклизации в продукт с таким же полициклическим каркасом, как у
эндиандровой кислоты C, на практике такой процесс не происходит. Причина
в том, что мостиковый каркас эндиандровой кислоты C термически менее
устойчив, чем каркас эндиандровой кислоты B, состоящий только
из конденсированных циклов. В случае же соединения V получается мостиковый
каркас Me-W, потому что экзоциклическая диеновая система направлена
204
в противоположную сторону от диеновой системы в шестичленном цикле, и путь
образования конденсированной полициклической системы невозможен.
Литература:
1) K. C. Nicolaou, N. A. Petasis, R. E. Zipkin, J. Uenishi, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104,
5555-5557.
2) K. C. Nicolaou, N. A. Petasis, J. Uenishi, R. E. Zipkin, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104,
5557-5558.
3) K. C. Nicolaou, R. E. Zipkin, N. A. Petasis, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 5558-
5560.
205
4) K. C. Nicolaou, N. A. Petasis, R. E. Zipkin, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 5560-
5562.
Система оценивания:
1.
Структурные формулы веществ A-J, X и Y - по 1
12 баллов
баллу
При неверной или отсутствующей стереохимии -
однократный штраф 0.5 балла за каждое вещество
с ошибкой в конфигурации возникших на стадии его
образования хиральных центров, либо за
неправильный перенос конфигурации хиральных
центров из предшественника.
2.
Структурные формулы веществ K-N и W - по 1
5 баллов
баллу
3.
Структурные формулы веществ O-V - по 1 баллу
8 баллов
ИТОГО:
25 баллов
Решение задачи ОХ-4
1. На первой стадии синтеза аминогруппа диэтилглутамата вначале алкилируется
этилбромацетатом по механизму нуклеофильного замещения, а затем
ацилируется бензоилхлоридом. Далее полученное вещество A при действии
основания (этилата натрия) вступает во внутримолекулярную конденсацию
Дикмана с образованием шестичленного цикла. При этом реакция может
протекать по двум альтернативным путям, в зависимости от того, какая из двух
сложноэфирных групп подвергается енолизации, в результате чего получается
смесь двух изомеров B и Bʹ. При этом происходит рацемизация хирального
центра из-за его обратимой енолизации в основных условиях. На следующем
этапе, очевидно, идёт кислотный гидролиз сложноэфирных групп и амидной
связи, на что указывают условия следующей стадии (ацилирование
аминогруппы). Однако тот факт, что оба изомера B и Bʹ дают один и тот же
продукт C указывает на протекание декарбоксилирования (действительно, β-
кетокарбоновые кислоты достаточно легко декарбоксилируются по синхронному
механизму через шестичленное циклическое переходное состояние). Соединение
C образуется в виде хлоридной соли, которую нейтрализуют уже
непосредственно в ходе следующей стадии синтеза, представляющей собой
206
ацилирование аминогруппы бензилоксикарбонилхлоридом. Образовавшееся
соединение D восстанавливают борогидридом натрия в метаноле до спирта E.
Реакция идёт стереоселективно с образованием транс-изомера, поскольку
нуклеофильная атака с менее стерически затруднённой стороны выгоднее. Вывод
о транс-конфигурации также можно сделать на основании анализа стереохимии
в конечном продукте (±)-авибактаме. Полученное вещество E подвергается
кислотному гидролизу, который приводит к удалению бензилоксикарбонильной
группы; нейтрализацию полученной аммониевой соли проводят с помощью
анионообменной смолы Amberlite IR4B в OH- форме.
На следующей стадии синтеза атом азота защищают трет-бутоксикарбонильной
группой, в результате образуется вещество G (атом азота обладает большей
нуклеофильностью, чем атом кислорода спиртовой группы). Далее проводится
алкилирование аллилбромидом. При этом благодаря добавлению основания
(карбоната калия) карбоксильная группа депротонируется и становится более
нуклеофильной, чем спиртовая группа, поэтому продуктом является сложный
эфир H. На следующей стадии при действии HCl снимается трет-
бутоксикарбоксильная защита с атома азота. При этом расщепление сложного
эфира не происходит, поскольку реакция проводится в безводной среде и в
мягких условиях (при комнатной температуре). Также с точки зрения логики
207
синтеза было бы крайне странно удалять функциональную группу на следующей
же стадии после её постановки. Далее при действии триэтиламина проводится
нейтрализация полученной соли I, после чего сразу же добавляют
трифторуксусный ангидрид, ацилирующий атом азота. На следующем этапе
синтеза
на
полученный
продукт
J
действуют
ангидридом
трифторметансульфокислоты (Tf2O) в присутствии основания 2,6-лутидина.
Нуклеофильные возможности атома азота здесь уже исчерпаны, поэтому
единственный возможный вариант - сульфонилирование гидроксильной группы.
Далее идёт нуклеофильное замещение трифлат-аниона атомом азота
О-бензилгидроксиламина, что приводит к обращению конфигурации хирального
центра в соответствии с закономерностями для SN2-реакций. Далее на полученное
вещество K действуют борогидридом натрия, который, очевидно,
восстанавливает какую-то из функциональных групп. Из данных ЯМР для
соединения M ясно, что оно содержит аллильный (сигналы при 5.92, 5.34, 5.26 и
4.68 м.д.) и бензильный (сигналы при 7.40, 5.06 и 4.90 м.д.) фрагменты. Значит,
произошло восстановление амидной группы. Если предположить, что реакция
идёт так же, как классическое восстановление амидов алюмогидридом лития,
то продуктом должен быть третичный амин с группой NCH2CF3. Однако в
конечном продукте (±)-авибактаме нет группы CH2CF3, при этом неясно, на какой
из последующих стадий третичный амин мог бы расщепиться таким образом.
Тогда можно предположить, что восстановление идёт до вторичного амина
с разрывом связи C-N. При обработке полученного вещества L дифосгеном
в присутствии основания (DMAP, Et3N) вначале происходит нуклеофильная атака
аминогруппы по атому углерода дифосгена, после чего отщепляются COCl2, Cl-,
H+ и образуется промежуточный карбамоилхлорид. Затем в результате
нуклеофильной атаки атома азота гидроксиламинового фрагмента происходит
образование бициклической каркасной системы, присутствующей в структуре
(±)-авибактама.
208
Последующую часть схемы может быть целесообразно расшифровывать с конца
(по крайней мере, тем, кто не знаком с реакцией Цудзи-Троста, заключающейся в
палладий-катализируемом нуклеофильном замещении в аллильном положении).
Последняя стадия синтеза (±)-авибактама представляет собой замену катиона на
Na+ при помощи катионообменной смолы Dowex 50WX8. Судя по тому, что
получение
вещества
Q
заканчивалось
действием
гидросульфата
тетрабутиламмония, катионом в Q является Bu4N+. На стадии P → Q явно
вводится сульфогруппа, тогда соединение P представляет собой гидроксиламин
со свободной OH-группой. Гидрогенолиз на Pd/C - классический способ удаления
бензильной защиты, значит, соединение O - O-бензилированное производное
гидроксиламина P. Таким образом, получаем, что последовательность стадий M
→ N → O представляет собой превращение аллилового эфира в амид. Теперь уже
несложно догадаться, что на стадии M → N аллиловый эфир превращается в
соответствующую карбоновую кислоту, которая затем при действии
209
изобутилхлорформиата даёт смешанный ангидрид, который далее превращают в
амид O действием аммиака.
2. Известно, что сульфоксониевые соли при действии сильных оснований
депротонируются по α-положению с образованием соответствующих илидов.
Далее должна происходить нуклеофильная атака сульфоксониевого илида по
одной из функциональных групп замещённого 2-пирролидона. Данные ЯМР
однозначно указывают на сохранение в составе продукта бензильной (сигналы
при 7.45 и 5.25 м.д.) и трет-бутильной (сигнал при 1.49 м.д.) групп. Значит, атака
прошла по атому углерода C-2. При этом в продукте сохраняется группировка
CHCH2CH2, которой соответствуют мультиплеты при 4.20, 2.26, 2.13, 1.92 м.д.
(в совокупности 5H; мультиплетность связана с наличием хирального центра
и, как следствие, неэквивалентностью диастереотопных протонов в α-положении
к нему). Синглет от 6 протонов при 3.50 м.д., очевидно, соответствует метильным
группам, пришедшим из сульфоксониевого илида. Брутто-формула R
-
C20H29NO6S; при этом можно заметить, что в его спектре ЯМР 1H присутствуют
сигналы только от 27 протонов. Это объясняется тем, что для записи спектра
используется раствор вещества в CD3OD - в этом случае происходит обмен
210
«кислых» атомов H на дейтерий. Сложив вместе эту информацию, а также то,
что R имеет цвиттер-ионное строение, можно нарисовать его структуру.
Наличие в масс-спектре двух пиков молекулярного иона с массами M и M+2 с
соотношением интенсивностей 3:1 указывает на присутствие в молекуле 1 атома
хлора (природное содержание изотопов
35Cl и
37Cl
- около
75 и
25%,
соответственно). Сумма молярных масс соединения R, O-бензилгидроксиламина
и хлорид-иона равна 411 + 123 + 35 = 569 г/моль (для сравнения с масс-
спектрометрическими данными будем здесь использовать массы доминирующих
изотопологов соединений, т.е. содержащих только наиболее распространённые
изотопы каждого элемента: 12C, 14N и т.п.). Это на 95 г/моль больше, чем молярная
масса соединения S. Можно подобрать, что эта разница формально соответствует
отщеплению диметилсульфоксида
(78
г/моль) и воды
(18
г/моль)
и присоединению одного атома водорода. Отщепление воды соответствует
конденсации кетона с O-бензилгидроксиламином с образованием оксима, тогда
на первой стадии (при действии MsOH и LiCl) происходит протонирование
енолят-иона и нуклеофильное замещение диметилсульфоксида хлорид-ионом.
Последующие стадии существенно проще. При действии MsOH на соединение S
снимается трет-бутоксикарбонильная (Boc) защита, после чего освободившаяся
аминогруппа нуклеофильно замещает атом хлора с образованием шестичленного
цикла. Комплекс пиридина с бораном восстанавливает двойную связь C=N в
211
соединении T до одинарной, при этом образуется смесь диастереомеров,
отличающихся конфигурацией хирального центра C-5. Последующая обработка
щавелевой кислотой приводит к протонированию обоих атомов азота с
образованием оксалатной соли U. Далее эту соль нейтрализуют гидрокарбонатом
калия и обрабатывают трифосгеном, который выступает ацилирующим агентом
для обоих атомов азота (аналогично действию дифосгена в схеме из п. 1). В
результате возникает необходимый бициклический каркас авибактама. Наконец,
щелочной гидролиз в контролируемых условиях расщепляет сложноэфирную
группу только у нужного (2S,5R)-энантиомера V. Полученная карбоновая кислота
при действии пивалоилхлорида даёт смешанный ангидрид, который при
обработке аммиаком превращается в амид (2S,5R)-O.
3. Согласно приведённой схеме обратимого конкурентного ингибирования,
ингибирующее действие I заключается в уменьшении концентрации активного
фермента E. Равновесие образования и распада комплекса «фермент-ингибитор»
описывается константой равновесия k+
= [EI] . При этом, согласно условию, для
k-
[E][I]
обоих ингибиторов константы скорости образования комплекса одинаковы,
212
k+а = k+т. Очевидно, действие ингибиторов сравнивается при одной и той же
общей концентрации фермента [E]0; тогда одна и та же степень инактивации
фермента соответствует одинаковым концентрациям [E] и [EI]. Отсюда k+[E] =
[EI]
k-а
= k-т. Для реакции
1-го порядка время полупревращения τ обратно
[I]а
[I]т
пропорционально константе скорости, τ =ln2. Тогда τа
= [I]т = 20, откуда τа =
k
τт
[I]а
20 · 5 = 100 ч = 4.2 дня.
Литература:
1) L. Peilleron, K. Cariou, Org. Biomol. Chem., 2020, 18, 830-844.
2) M. Lampilas, J. Aszodi, A.Rowlands, C. Fromentin, 2003, US 2003/0199541.
3) A. Priour, A. Bonnet, G. Oddon, A. Mazurie, 2009, WO2009090320.
Система оценивания:
1.
Структурные формулы веществ A-Q и Bʹ - по 1
18 баллов
баллу
2.
Структурные формулы веществ R-V - по 1 баллу
5 баллов
3.
Период полураспада комплекса с авибактамом - 2
2 балла
балла
Правильный ответ с расчётами, но без
необходимых пояснений - 1 балл
ИТОГО:
25 баллов
Примечание: При неверной или отсутствующей стереохимии в п. 1 и 2 -
однократный штраф 0.5 балла за каждое вещество с ошибкой в конфигурации
возникших на стадии его образования хиральных центров, либо за неправильный
перенос конфигурации хиральных центров из предшественника.
213