Клиническая фармакология основных групп антибактериальных препаратов

Спектр карбапенемов – ―проблемные возбудители‖

эртапенем

имипенем дорипенем меропенем

Enterococcus sp.

0/-/+

Staphylococcus aureus

(MRSA)

Ps. cepacia

0/-/+

X. maltophilia

Legionella sp.

Chlamidia sp.

M. pneumoniae

механизм

резистентности

возбудитель

хромосомные лактамазы класс В

содержащие цинк S.maltophilia

редкие хромосомные лактамазы класса

A, Enterobacter cloacae и

Serratia marcescens,

ферментативная

инактивация

редкие плазмидные лактамазы класса В

содержащие цинк S.marcescens,

P.aeruginosa и B.fragilis

выведение

антибиотиков из

микробной клетки

P.aeruginosa

Эйдельштейн

М.В., 2003

Механизмы приобретенной

резистентности к карбапенемам

препарат

путь

введения

связь с

белками

плазмы

крови (%)

время сохранения

терапевтической

концентрации в

плазме

(час)

кратность

раз / сутки

ИМИПЕНЕМ

в/в

15 - 20

МЕРОПЕНЕМ

в/в

ЭРТАПЕНЕМ

в/в

в/м

ДОРИПЕНЕМ в/в 8 12 2

НЕКОТОРЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ

The SANFORD GUIDE of Antimicrobial Therapy, 2016

КАРБАПЕНЕМЫ ПРИМЕНЕНИЕ

•

Тяжелые амбулаторные (эртапенем) и

госпитальные бактериальные инфекции

(все остальные)

•

Де-эскалационная терапия

•

Пациенты с иммуносупрессией

Показания для карбапенемов

Тяжелые инфекции, преимущественно
нозокомиальные, вызванные полирезистентной и
смешанной микрофлорой:



инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема

плевры);


осложненные инфекции МВП;



интраабдоминальные инфекции;



инфекции органов малого таза;



сепсис;



инфекции кожи и мягких тканей;



инфекции костей и суставов;



эндокардит;



бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.



менингит (только меропенем).

Макролиды

14-

членные 15-членные 16-членные

(азалиды)

Эритромицин          Азитромицин       Спирамицин
Кларитромицин                                      Джозамицин
Рокситромицин                                        Мидекамицин

Механизм действия

нарушение синтеза белка рибосомами микробной клетки.

Макролиды связываются с 50S субъединицей рибосом,
ингибируют реакции транслокации и транспептидации
(образование пептидных связей), тормозят биосинтез белка
рибосомами, в результате угнетают рост бактерий.

Эффект

бактеристатическое действие, но в высоких концентрациях

способны действовать бактерицидно на β-гемолитический
стрептококк группы А, пневмококк, возбудителя коклюша и
дифтерии.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

МАКРОЛИДЫ - ХАРАКТЕРИСТИКА

•

Макролиды рассматриваются как антибиотики,
активные в отношении грамположительных стрепто и
стафиллококков: S. pyogenes, S. pneumoniae, S.
aureus

(кроме метициллинрезистентных штаммов),

возбудителей коклюша, дифтерии.

•

Препараты также действуют на листерии, H. pylori,
моракселлы и внутриклеточные возбудители -
легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии.
Макролиды не оказывают действия на
грамотрицательные энтеробактерии,
неферментирующие бактерии и бактероиды.

ПРИЧИНЫ ИНТЕРЕСА К МАКРОЛИДАМ



хорошее проникновение в ткани и низкая кратность введения



доказанная высокая клиническая и биологическая
переносимость



не только бактеристатическое, но и бактерицидное действие
в отношении ряда микроорганизмов



эффективность в отношении микроорганизмов,
продуцирующих бета-лактамазы



антибактериальная активность против группы
внутриклеточных возбудителей



способностью накапливаться в тканях
ретикулогистиоцитарной системы организма



отчетливое воздействие на функции макрофагов.

Анти-

бактериальная

активность

Противо-

воспалительная

активность

Иммуно-

модулирующая

активность

ФАРМАКОДИНАМИКА МАКРОЛИДОВ

Динамика устойчивости S. pneumoniae к макролидам

Публикация

14-

ти и 15-ти

членные макролиды

16-

ти членные

макролиды

Клиндамицин

Регионы РФ, 2006 - 2009 [1]

6.4

4.3

Москва, 2004 – 2007 [2]

11.4

8.9

Москва, 2009-2013 [3]

26.0

20.0

Санкт-Петербург, 2010-2013 [4]

32.8

14.8

Регионы РФ [5]

15.5

9.0

Козлов РС, и соавт. КМАХ 2010, 12:1-13

Савинова ТА, и соавт. Антибиотики и химиотерапия 2010, 55:12-20.

3. Mayanskiy N, et al. Int J Infect Dis 2014, 20:58-62.
4.

Калиногорская О.С. и соавт. Антибиотики и химиотерапия 2015, 1-2:10-18

Козлов Р.С. И соавт. КМАХ 2015, 17, 3:217-226

Сидоренко СВ, 2017

ФАРМАКОКИНЕТИКА

•

хорошо распределяются в организме, создавая
высокие концентрации в различных тканях и органах

•

создают высокие внутриклеточные концентрации

•

плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический
барьер

•

проходят через плаценту и проникают в грудное
молоко

•

метаболизируются в печени при участии
микросомальной системы цитохрома P-450

•

метаболиты выводятся преимущественно с желчью

•

почечная экскреция составляет 5-10%

Азитромицин

Концентрации в плазме и в тканях

Миндалины

Плазма

Простата

Легкие

Время (дни)

Кон

цен

траци

мг/л

Макролиды

транспорт в очаг воспаления фагоцитами

Макролид/азалид

Макрофа

Кровь

Проникновение в

инфицированные

ткани

Соотношение концентраций в легочной ткани и плазме: Эритромицин
– 3,2; Кларитромицин – 28,7; Рокситромицин – 12; Азитромицин – 240.

Макрофаг

Макролид/азалид

Кровь

После распределения в ткани значительная часть

макролидов поглощается фагоцитами, не влияя на их

функцию, и транспортируется к очагу инфекции

В очаге воспаления препараты высвобождаются в ответ на

присутствие бактерий

Нежелательные явления МАКРОЛИДОВ

The Sanford GUIDE TO Antimicrobial Therapy, 2016

эффекты

азитромиц

ин

кларитромицин эритромицин

тошнота / рвота

диарея

увеличение уровня АЛТ

редко

возможно

увеличение уровня

билирубина и креатинина

возможно

головная боль

редко

ототоксичность

возможно

аритмия

возможно

взаимодействие с ЛС

высокая

Система цитохрома Р- 450

•

Цитохром Р- 450 (CYP) -

группа ферментов, осуществляющих
биотрансформацию ЛС, ксенобиотиков, а также

участвующих в синтезе стероидных гормонов,

холестерина, простагландинов.

•

Выделен из печени крысы в 1958 году.

•

Название связано с тем, что цитохром – это

гемопротеин в восстановленной форме.

•

Он связывает оксид углерода II

  с образованием комплекса,
  максимально поглощающего
  световые волны длиной 450 нм.

Клиническая фармакология основных групп антибактериальных препаратов - часть 5