ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год) - часть 6

43

ветствии

 

с

 

требованиями

 

настоящего

 

Руководства

 (

в

 

том

 

числе

 

приведенными

 

в

 

Приложении

 I) 

и

 

других

 

нормативных

 

документов

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

В

 

случае

 

производства

 

средств

 

против

 

эктопаразитов

 

для

 

ветеринарного

 

применения

 

для

 

обеспечения

 

качества

 

могут

 

использоваться

 

другие

 

нормативные

 

документы

.

Часть

 II

 

настоящего

 

Руководства

 

не

 

распространяется

 

на

 

цельную

 

донорскую

 

кровь

 

и

 

плаз

-

му

, 

поскольку

 

требования

 

по

 

взятию

 

и

 

испытанию

 

крови

 

регулируются

 

нормативными

 

актами

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

, 

однако

 

распространяется

 

на

 

активные

  (

фармацевти

-

ческие

)

 

субстанции

, 

получаемые

 

с

 

использованием

 

донорской

 

крови

 

или

 

плазмы

 

в

 

качестве

 

ис

-

ходного

 

сырья

. 

Часть

 II

 

настоящего

 

Руководства

 

не

 

распространяется

 

на

 

лекарственные

 

препа

-

раты

 

в

 

упаковке

 «

ангро

». 

Она

 

применяется

 

ко

 

всем

 

другим

 

исходным

 

действующим

 

веществам

 

совместно

 

с

 

Приложениями

 2–7 

к

 

настоящему

 

Руководству

, 

где

 

содержатся

 

дополнительные

 

указания

 

для

 

определенных

 

видов

 

действующих

 

веществ

. 

Эти

 

Приложения

 

в

 

последующем

 

будут

 

пересмотрены

, 

но

 

до

 

тех

 

пор

, 

пока

 

не

 

будет

 

завершен

 

пересмотр

, 

производители

 

могут

 

выбирать

 

либо

 

пользоваться

 

частью

 I 

относительно

 

основных

 

требований

 

и

 

соответствующими

 

Приложениями

 

для

 

продукции

, 

которая

 

входит

 

в

 

сферу

 

действия

 

этих

 

Приложений

, 

либо

 

уже

 

применять

 

часть

 II 

настоящего

 

Руководства

.

Раздел

 19 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

 

содержит

 

требования

, 

распространяющиеся

 

толь

-

ко

 

на

 

производство

 

активных

  (

фармацевтических

)

 

субстанций

, 

используемых

 

для

 

получения

 

лекарственных

 

препаратов

, 

предназначенных

 

для

 

клинических

 

исследований

. 

Однако

 

следует

 

отметить

, 

что

 

в

 

данном

 

случае

, 

несмотря

 

на

 

наличие

 

таких

 

рекомендаций

, 

законодательство

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

 

не

 

требует

 

их

 

обязательного

 

соблюдения

.

«

Исходное

 

сырье

 

для

 

производства

 

активных

 (

фармацевтических

)

 

субстанций

» – 

это

 

исхо

-

дное

 

сырье

, 

промежуточные

 

продукты

 

или

 

другие

 

активные

 

(

фармацевтические

)

 

субстанции

, 

которые

 

используют

 

в

 

производстве

 

активных

  (

фармацевтических

)

 

субстанций

 

и

 

которые

 

как

 

важный

 

структурный

 

фрагмент

 

вводят

 

в

 

структуру

 

активной

 (

фармацевтической

)

 

субстанции

. 

Исходное

 

сырье

 

для

 

производства

 

активных

 (

фармацевтических

)

 

субстанций

 

может

 

быть

 

това

-

ром

 – 

веществом

, 

закупленным

 

по

 

контракту

 

либо

 

торговому

 

соглашению

 

у

 

одного

 

или

 

несколь

-

ких

 

поставщиков

, 

либо

 

может

 

производиться

 

самостоятельно

. 

Исходное

 

сырье

 

для

 

производ

-

ства

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

субстанций

, 

как

 

правило

, 

имеет

 

установленные

 

химические

 

свойства

 

и

 

структуру

.

Производитель

 

должен

 

определить

 

и

 

документально

 

обосновать

 

стадию

, 

с

 

которой

 

должно

 

начинаться

 

производство

 

активной

 (

фармацевтической

)

 

субстанции

. 

Для

 

процессов

 

синтеза

 

эта

 

стадия

 

определяется

 

как

 

стадия

 

ввода

 

в

 

технологический

 

процесс

  «

исходного

 

сырья

 

для

 

про

-

изводства

 

активных

  (

фармацевтических

)

 

субстанций

». 

Для

 

других

 

процессов

  (

ферментации

, 

экстракции

, 

очистки

 

и

 

пр

.) 

данную

 

стадию

 

определяют

 

с

 

учетом

 

конкретных

 

особенностей

 

про

-

изводства

. 

В

 

таблице

 1 

приведены

 

руководящие

 

указания

 

относительно

 

момента

, 

когда

 

обычно

 

вводят

 

в

 

процесс

 

исходное

 

сырье

 

для

 

производства

 

активных

 (

фармацевтических

)

 

субстанций

. 

Начиная

 

с

 

этой

 

стадии

, 

на

 

данные

 

промежуточные

 

продукты

 

и

/

или

 

стадии

 

производства

 

актив

-

ных

 (

фармацевтических

) 

субстанций

 

действуют

 

правила

 

данной

 

части

 

настоящего

 

Руководства

. 

Они

 

включают

 

в

 

себя

 

валидацию

 

критических

 

стадий

 

производственного

 

процесса

, 

оказыва

-

ющих

 

влияние

 

на

 

качество

 

активных

  (

фармацевтических

) 

субстанций

. 

В

 

то

 

же

 

время

 

выбор

 

производителем

 

стадии

 

технологического

 

процесса

 

для

 

проведения

 

валидации

 

не

 

обязательно

 

означает

, 

что

 

эта

 

стадия

 

является

 

критической

. 

Требования

 

настоящей

 

части

 

Руководства

 

рас

-

пространяются

, 

как

 

правило

, 

на

 

стадии

, 

выделенные

 

в

 

таблице

 1 

серым

 

фоном

. 

Это

 

не

 

означа

-

ет

, 

что

 

в

 

процессе

 

производства

 

должны

 

выполняться

 

все

 

стадии

, 

указанные

 

в

 

данной

 

таблице

. 

Строгость

 

следования

 

требованиям

 

части

 II

 

настоящего

 

Руководства

 

должна

 

возрастать

 

от

 

ран

-

них

 

стадий

 

производства

 

активных

  (

фармацевтических

) 

субстанций

 

к

 

завершающим

 

стадиям

 

технологического

 

процесса

, 

очистки

 

и

 

упаковки

. 

Обработку

 

физическими

 

методами

 

активных

 

44

(

фармацевтических

) 

субстанций

, 

такую

 

как

 

грануляция

, 

покрытие

 

оболочкой

 

или

 

физическое

 

изменение

 

размера

 

частиц

 (

например

, 

грубый

 

и

 

тонкий

 

помол

), 

следует

 

проводить

, 

по

 

крайней

 

мере

, 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

настоящего

 

Руководства

. 

Часть

 II

 

настоящего

 

Руководства

 

не

 

применяется

 

к

 

стадиям

, 

которые

 

предшествуют

 

введению

 

в

 

процесс

 

веществ

, 

определенных

 

как

 «

исходное

 

сырье

 

для

 

производства

 

активных

 (

фармацевтических

) 

субстанций

».

В

 

части

 II 

данного

 

Руководства

 

используется

 

термин

 «

активная

 (

фармацевтическая

) 

субстан

-

ция

» (

АФС

), 

который

 

следует

 

рассматривать

 

как

 

взаимозаменяемый

 

с

 

термином

 «

активный

 

фар

-

мацевтический

 

ингредиент

» (

АФИ

). 

Термины

, 

употребляемые

 

в

 

части

 II 

данного

 

Руководства

, 

и

 

определения

 

обозначенных

 

ими

 

понятий

 (

которые

 

приведены

 

в

 

разделе

 20 «

Термины

 

и

 

опреде

-

ления

») 

следует

 

применять

 

только

 

в

 

части

 II 

данного

 

Руководства

. 

Для

 

некоторых

 

таких

 

же

 

тер

-

минов

, 

употребляемых

 

в

 

части

 I 

данного

 

Руководства

, 

приведены

 

определения

 

в

 

общем

 

разделе

 

«

Термины

 

и

 

определения

» 

данного

 

Руководства

, 

следовательно

, 

их

 

следует

 

применять

 

только

 

в

 

контексте

 

части

 I 

данного

 

Руководства

.

Таблица

 1. 

Применение

 

настоящего

 

Руководства

 

к

 

производству

 

АФС

Тип

производства

 

Стадии

 

производства

 

АФС

, 

на

 

которые

 

распространяется

настоящее

 

Руководство

 (

выделены

 

серым

 

фоном

)

Химическое

производство

 

Производство

исходного

сырья

 

для

АФС

 

Введение

 

в

 

про

-

цесс

 

исходного

 

сырья

 

для

 

произ

-

водства

 

АФС

 

Производство

промежуточного

продукта

 (

ов

) 

Выделение

и

 

очистка

 

Обработка

 

физическими

 

методами

 

и

упаковка

 

АФС

, 

получаемые

 

из

 

сырья

животного

происхождения

 

Сбор

органов

,

жидкостей

 

или

тканей

 

Резка

, 

смешивание

и

/

или

 

первичная

обработка

 

Введение

 

в

 

процесс

 

исходного

сырья

 

для

 

производ

-

ства

 

АФС

 

Выделение

и

 

очистка

 

Обработка

 

физическими

 

методами

 

и

упаковка

АФС

,

получаемые

 

из

сырья

растительного

происхождения

 

Сбор

 

растений

Резка

 

и

первичная

экстракция

 

Введение

 

в

 

процесс

 

исходного

сырья

 

для

 

производ

-

ства

 

АФС

 

Выделение

и

 

очистка

 

Обработка

 

физическими

 

методами

 

и

упаковка

Растительные

экстракты

,

используемые

 

в

 

ка

-

честве

 

АФС

 

Сбор

 

растений

Резка

 

и

первичная

экстракция

 

–

Дальнейшая

экстракция

Обработка

 

физическими

 

методами

 

и

упаковка

АФС

, 

состоящие

из

 

размельченных

 

или

 

растертых

 

в

 

по

-

рошок

растений

 

Сбор

 

растений

и

/

или

 

культи

-

вирование

 

и

сбор

 

Резка

/

измельчение

–

–

Обработка

 

физическими

 

методами

 

и

упаковка

Биотехнология

:

ферментация

/

культивиро

-

вание

 

клеток

 

Создание

главного

 

и

рабочего

банков

 

клеток

Поддержание

рабочего

 

банка

клеток

 

Культиви

-

рование

клеток

 

и

/

или

ферментация

 

Выделение

и

 

очистка

 

Обработка

 

физическими

 

методами

 

и

упаковка

«

Классическая

»

ферментация

для

 

производ

-

ства

 

АФС

 

Создание

банка

 

клеток

 

Поддержание

банка

 

клеток

 

Ввод

 

клеток

 

в

процесс

ферментации

 

Выделение

и

 

очистка

 

Обработка

 

физическими

 

методами

 

и

упаковка

2. 

УПРАВЛЕНИЕ

 

КАЧЕСТВОМ

2.1. 

Принципы

2.10. 

Обеспечение

 

качества

 

должно

 

быть

 

обязанностью

 

всех

 

лиц

, 

занятых

 

в

 

производстве

.

45

2.11. 

Каждый

 

производитель

 

должен

 

разработать

, 

документально

 

оформить

 

и

 

внедрить

 

эф

-

фективную

 

систему

 

управления

 

качеством

 

при

 

активном

 

участии

 

руководящего

 

и

 

соответствую

-

щего

 

производственного

 

персонала

.

2.12. 

Система

 

управления

 

качеством

 

должна

 

охватывать

 

организационную

 

структуру

, 

процедуры

, 

процессы

 

и

 

ресурсы

, 

а

 

также

 

деятельность

, 

необходимую

 

для

 

обеспечения

 

гарантии

 

соответствия

 

АФС

 

всем

 

требованиям

 

соответствующих

 

спецификаций

 

в

 

отношении

 

качества

 

и

 

чистоты

. 

Следует

 

определить

 

и

 

оформить

 

документально

 

все

 

виды

 

деятельности

, 

имеющие

 

отношение

 

к

 

качеству

.

2.13. 

Необходимо

 

иметь

 

независимый

(

ые

) 

от

 

производственного

 

отдела

 

отдел

 (

отделы

) 

каче

-

ства

, 

который

(

ые

) 

выполняет

(

ют

) 

функции

 

как

 

обеспечения

 

качества

, 

так

 

и

 

контроля

 

качества

. 

Это

 

могут

 

быть

 

либо

 

отдельные

 

службы

 

обеспечения

 

качества

 

и

 

контроля

 

качества

, 

либо

 

одно

 

лицо

 

или

 

группа

 

лиц

 

в

 

зависимости

 

от

 

размеров

 

и

 

структуры

 

организации

.

2.14. 

Необходимо

 

точно

 

определить

 

лиц

, 

уполномоченных

 

выдавать

 

разрешение

 

на

 

выпуск

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

.

2.15. 

Все

 

действия

, 

имеющие

 

отношение

 

к

 

качеству

, 

следует

 

оформлять

 

документально

 

непо

-

средственно

 

при

 

их

 

выполнении

.

2.16. 

Любое

 

отклонение

 

от

 

установленных

 

процедур

 

следует

 

оформлять

 

документально

 

и

 

обосновывать

. 

Необходимо

 

проводить

 

расследование

 

критических

 

отклонений

, 

а

 

также

 

оформ

-

лять

 

документально

 

это

 

расследование

 

и

 

сделанные

 

выводы

.

2.17. 

Исходное

 

сырье

 

и

 

материалы

 

не

 

могут

 

быть

 

разрешены

 

к

 

выпуску

 

или

 

использованы

 

до

 

получения

 

удовлетворительного

 

заключения

 

по

 

результатам

 

оценки

, 

проведенной

 

отделом

 

(

отделами

) 

качества

, 

если

 

на

 

предприятии

 

не

 

существует

 

соответствующих

 

систем

, 

разрешаю

-

щих

 

такое

 

использование

 (

например

, 

выпуск

 

в

 

статусе

 

карантина

, 

как

 

описано

 

в

 

пункте

 10.20 

ча

-

сти

 II 

настоящего

 

Руководства

, 

либо

 

использование

 

сырья

 

или

 

промежуточной

 

продукции

, 

оценка

 

качества

 

которых

 

еще

 

не

 

завершена

).

2.18. 

Следует

 

разработать

 

процедуры

 

своевременного

 

оповещения

 

ответственных

 

руководя

-

щих

 

лиц

 

об

 

инспекциях

 

уполномоченных

 

органов

, 

серьезных

 

недостатках

 

в

 

отношении

 

соблю

-

дения

 

требований

 GMP, 

браке

 

продукции

 

и

 

о

 

принятии

 

соответствующих

 

мер

 (

например

, 

пре

-

тензиях

 

в

 

отношении

 

качества

, 

отзывах

, 

действиях

 

уполномоченных

 

органов

 

и

 

т

. 

д

.).

2.19. 

Для

 

достижения

 

цели

 

управления

 

качеством

 

должна

 

быть

 

всесторонне

 

разработанная

 

и

 

правильно

 

функционирующая

 

система

 

обеспечения

 

качества

, 

включающая

 

в

 

себя

 

организа

-

цию

 

работы

 

по

 

Правилам

 

надлежащего

 

производства

, 

контроль

 

качества

 

и

 

систему

 

управления

 

рисками

 

для

 

качества

.

2.2. 

Система

 

управления

 

рисками

 

для

 

качества

2.20. 

Управление

 

рисками

 

для

 

качества

 

является

 

систематическим

 

процессом

 

оценки

, 

кон

-

троля

, 

передачи

 

информации

 

и

 

обзора

 

рисков

 

для

 

качества

 

АФС

. 

Этот

 

процесс

 

можно

 

осущест

-

влять

 

как

 

перспективно

, 

так

 

и

 

ретроспективно

.

2.21. 

Система

 

управления

 

рисками

 

для

 

качества

 

должна

 

гарантировать

, 

что

:

−

   

оценка

 

рисков

 

базируется

 

на

 

научных

 

знаниях

, 

опыте

 

производства

 

и

 

неразрывно

 

связа

-

на

 

с

 

защитой

 

пациента

 

через

 

взаимодействие

 

с

 

потребителем

 

АФС

;

−

   

уровень

 

усилий

, 

формализации

 

и

 

документального

 

оформления

 

процесса

 

управления

 

рисками

 

для

 

качества

 

соизмерим

 

с

 

уровнем

 

рисков

.

Примеры

 

процессов

 

и

 

применения

 

управления

 

рисками

 

для

 

качества

 

приведены

 

в

 

части

 III 

настоящего

 

Руководства

.

2.3. 

Обязанности

 

отдела

 (

отделов

) 

качества

2.30. 

Отдел

 (

отделы

) 

качества

 

должен

 (

должны

) 

быть

 

вовлечен

(

ы

) 

в

 

решение

 

всех

 

вопросов

, 

относящихся

 

к

 

качеству

.

46

2.31. 

Отдел

 (

отделы

) 

качества

 

должен

 (

должны

) 

рассматривать

 

и

 

согласовывать

 

все

 

докумен

-

ты

, 

имеющие

 

отношение

 

к

 

качеству

 

продукции

.

2.32. 

Основные

 

обязанности

 

независимого

(

ых

) 

отдела

 (

отделов

) 

качества

 

не

 

подлежат

 

пере

-

даче

 

другим

 

службам

. 

Эти

 

обязанности

 

должны

 

быть

 

представлены

 

в

 

письменном

 

виде

 

и

 

вклю

-

чать

 

следующее

 (

но

 

не

 

обязательно

 

ограничиваться

 

этим

):

1.  

Выдача

 

разрешения

 

на

 

выпуск

 

или

 

отбраковка

 

всех

 

АФС

. 

Выдача

 

разрешения

 

на

 

вы

-

пуск

 

промежуточной

 

продукции

, 

предназначенной

 

для

 

использования

 

вне

 

сферы

 

кон

-

троля

 

предприятия

-

производителя

;

2.  

Создание

 

системы

 

выдачи

 

разрешения

 

на

 

выпуск

 

или

 

отбраковки

 

исходного

 

сырья

, 

про

-

межуточной

 

продукции

, 

материалов

 

для

 

упаковки

 

и

 

маркировки

;

3.  

Проверка

 

заполненных

 

протоколов

 

производства

 

серии

 

и

 

протоколов

 

лабораторного

 

контроля

 

в

 

отношении

 

критических

 

стадий

 

процесса

 

перед

 

выдачей

 

разрешения

 

на

 

вы

-

пуск

 

АФС

 

для

 

реализации

;

4.  

Обеспечение

 

расследования

 

причин

 

критических

 

отклонений

 

и

 

их

 

устранение

;

5.  

Утверждение

 

всех

 

спецификаций

 

и

 

основных

 

производственных

 

инструкций

;

6.  

Утверждение

 

всех

 

процедур

, 

которые

 

могут

 

оказывать

 

влияние

 

на

 

качество

 

промежу

-

точной

 

продукции

 

или

 

АФС

;

7.  

Обеспечение

 

проведения

 

внутренних

 

аудитов

 (

самоинспекций

);

8.  

Утверждение

 

производителей

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

, 

работающих

 

по

 

контракту

;

9.  

Утверждение

 

изменений

, 

которые

 

потенциально

 

могут

 

повлиять

 

на

 

качество

 

промежу

-

точной

 

продукции

 

или

 

АФС

;

10.  

Проверка

 

и

 

утверждение

 

протоколов

 

и

 

отчетов

 

по

 

валидации

;

11.  

Обеспечение

 

проведения

 

расследования

 

и

 

принятия

 

решений

 

по

 

претензиям

, 

связанным

 

с

 

качеством

;

12.  

Обеспечение

 

использования

 

эффективных

 

систем

 

технического

 

обслуживания

 

и

 

кали

-

бровки

 

критического

 

оборудования

;

13.  

Обеспечение

 

соответствующих

 

испытаний

 

исходного

 

сырь

я

 

и

 

материалов

 

и

 

докумен

-

тального

 

оформления

 

результатов

;

14.  

Обеспечение

 

наличия

 

данных

 

о

 

стабильности

 

для

 

подтверждения

 

устанавливаемых

 

дат

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

 

или

 

истечения

 

сроков

 

годности

, 

а

 

также

 

условий

 

хра

-

нения

 

АФС

 

и

/

или

 

промежуточной

 

продукции

 

в

 

тех

 

случаях

, 

когда

 

это

 

целесообразно

;

15.  

Проведение

 

обзоров

 

качества

 

продукции

  (

согласно

 

указаниям

, 

приведенным

 

в

 

пункте

 

2.6

 

части

 II 

настоящего

 

Руководств

а

).

2.4. 

Обязанности

 

по

 

производственной

 

деятельности

Обязанности

 

по

 

производственной

 

деятельности

 

должны

 

быть

 

представлены

 

в

 

письменном

 

виде

 

и

 

включать

 

следующее

 (

но

 

не

 

обязательно

 

ограничиваться

 

этим

):

1.  

Разработка

, 

пересмотр

, 

утверждение

 

и

 

распределение

 

инструкций

 

по

 

производству

 

про

-

межуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

 

в

 

соответствии

 

с

 

утвержденной

 

процедурой

;

2.  

Производство

 

АФС

 

и

, 

при

 

необходимости

, 

промежуточной

 

продукции

 

в

 

соответствии

 

с

 

заранее

 

утвержденными

 

инструкциями

;

3.  

Рассмотрение

 

всех

 

протоколов

 

производства

 

серии

 

продукции

 

и

 

подтверждение

 

их

 

пол

-

ноты

 

и

 

того

, 

что

 

они

 

подписаны

;

4.  

Обеспечение

 

обязательного

 

составления

 

сообщений

 

обо

 

всех

 

отклонениях

 

от

 

процесса

 

производства

 

и

 

проведения

 

их

 

оценки

, 

а

 

также

 

расследования

 

всех

 

критических

 

откло

-

нений

 

и

 

документального

 

оформления

 

полученных

 

выводов

;

5.  

Обеспечение

 

чистоты

 

производственных

 

помещений

 

и

, 

при

 

необходимости

, 

их

 

дезинфекции

;

47

6.  

Обеспечение

 

выполнения

 

необходимых

 

калибровок

, 

а

 

также

 

ведения

 

и

 

хранения

 

протоколов

;

7.  

Обеспечение

 

обслуживания

 

помещений

 

и

 

оборудования

, 

а

 

также

 

ведения

 

и

 

хранения

 

протоколов

;

8.  

Обеспечение

 

проверки

 

и

 

утверждения

 

протоколов

 

валидации

 

и

 

отчетов

;

9.  

Оценка

 

предлагаемых

 

изменений

 

в

 

отношении

 

продукции

, 

процесса

 

или

 

оборудования

;

10.  

Обеспечение

 

квалификации

 

новых

 

и

, 

при

 

необходимости

, 

модернизированных

 

помеще

-

ний

 

и

 

оборудования

.

2.5. 

Внутренние

 

аудиты

 (

самоинспекция

)

2.50. 

Для

 

подтверждения

 

соответствия

 

производства

 

АФС

 

требованиям

 GMP 

следует

 

регу

-

лярно

 

проводить

 

внутренние

 

аудиты

 

согласно

 

утвержденному

 

графику

.

2.51. 

Результаты

 

аудита

 

и

 

последующие

 

корректирующие

 

действия

 

следует

 

оформлять

 

доку

-

ментально

 

и

 

доводить

 

до

 

сведения

 

ответственных

 

руководителей

 

предприятия

. 

Согласованные

 

корректирующие

 

действия

 

следует

 

выполнять

 

своевременно

 

и

 

эффективно

.

2.6. 

Обзор

 

качества

 

продукции

2.60. 

Для

 

подтверждения

 

постоянства

 

процесса

 

следует

 

регулярно

 

проводить

 

обзор

 

качества

 

АФС

. 

Такие

 

обзоры

 

качества

 

следует

 

проводить

, 

как

 

правило

, 

ежегодно

 

с

 

последующим

 

доку

-

ментальным

 

оформлением

. 

Они

 

должны

 

включать

 

в

 

себя

, 

по

 

крайней

 

мере

, 

следующее

:

−

   

обзор

 

критических

 

этапов

 

контроля

 

в

 

процессе

 

производства

 

и

 

испытаний

 

АФС

 

по

 

кри

-

тическим

 

параметрам

;

−

   

обзор

 

всех

 

серий

, 

не

 

соответствующих

 

утвержденным

 

спецификациям

;

−

   

обзор

 

всех

 

критических

 

отклонений

 

или

 

несоответствий

 

и

 

связанных

 

с

 

ними

 

расследований

;

−

   

обзор

 

любых

 

изменений

, 

внесенных

 

в

 

процессы

 

или

 

аналитические

 

методики

;

−

   

обзор

 

результатов

 

программы

 

изучения

 

стабильности

;

−

   

обзор

 

всех

 

возвратов

, 

претензий

 

и

 

отзывов

, 

связанных

 

с

 

качеством

;

−

   

обзор

 

адекватности

 

корректирующих

 

действий

.

2.61. 

Необходимо

 

анализировать

 

результаты

 

этого

 

обзора

 

и

 

оценивать

, 

следует

 

ли

 

предпри

-

нимать

 

корректирующее

 

действие

 

или

 

проводить

 

повторную

 

валидацию

. 

Обоснование

 

необхо

-

димости

 

такого

 

корректирующего

 

действия

 

должно

 

быть

 

оформлено

 

документально

. 

Согласо

-

ванные

 

корректирующие

 

действия

 

следует

 

осуществлять

 

своевременно

 

и

 

эффективно

.

3. 

ПЕРСОНАЛ

3.1. 

Квалификация

 

персонала

3.10. 

Должно

 

быть

 

достаточное

 

количество

 

персонала

, 

имеющего

 

соответствующее

 

образо

-

вание

, 

подготовку

 

и

/

или

 

практический

 

опыт

 

для

 

осуществления

 

производства

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

, 

а

 

также

 

надзора

 

за

 

их

 

производством

.

3.11. 

Обязанности

 

всего

 

персонала

, 

занятого

 

в

 

производстве

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

, 

должны

 

быть

 

точно

 

определены

 

и

 

изложены

 

в

 

письменной

 

форме

.

3.12. 

Необходимо

 

регулярно

 

проводить

 

обучение

 

персонала

 

с

 

привлечением

 

квалифициро

-

ванных

 

специалистов

, 

как

 

минимум

, 

по

 

вопросам

, 

связанным

 

с

 

конкретными

 

операциями

, 

вы

-

полняемыми

 

сотрудником

, 

а

 

также

 

с

 

требованиями

 GMP, 

имеющими

 

отношение

 

к

 

функциональ

-

ным

 

обязанностям

 

сотрудника

. 

Следует

 

вести

 

протоколы

 

обучения

, 

а

 

само

 

обучение

 

следует

 

периодически

 

оценивать

.

48

3.2. 

Гигиена

 

персонала

3.20. 

Персонал

 

должен

 

соблюдать

 

санитарные

 

нормы

 

и

 

не

 

иметь

 

вредных

 

привычек

.

3.21. 

Персонал

 

должен

 

носить

 

чистую

, 

соответствующую

 

его

 

производственной

 

деятельно

-

сти

 

одежду

, 

которую

 

при

 

необходимости

 

следует

 

менять

. 

Чтобы

 

защитить

 

промежуточную

 

про

-

дукцию

 

и

 

АФС

 

от

 

контаминации

, 

при

 

необходимости

 

следует

 

использовать

 

дополнительную

 

защитную

 

одежду

, 

закрывающую

 

голову

, 

лицо

, 

руки

 

и

 

кисти

 

рук

.

3.22. 

Персонал

 

должен

 

избегать

 

непосредственного

 

контакта

 

с

 

промежуточной

 

продукцией

 

или

 

АФС

.

3.23. 

Курение

, 

прием

 

пиши

, 

питье

, 

жевание

 

и

 

хранение

 

пищевых

 

продуктов

 

допускается

 

только

 

в

 

специально

 

предназначенных

 

зонах

, 

отделенных

 

от

 

производственных

 

зон

.

3.24. 

При

 

наличии

 

у

 

сотрудников

 

инфекционных

 

заболеваний

 

или

 

открытых

 

повреждений

 

на

 

незащищенных

 

участках

 

поверхности

 

тела

, 

их

 

следует

 

отстранить

 

от

 

участия

 

в

 

работе

, 

по

-

скольку

 

при

 

этом

 

качество

 

АФС

 

подвергается

 

риску

. 

Любого

 

сотрудника

 

с

 

явными

 

признаками

 

заболевания

 

или

 

открытыми

 

повреждениями

 

кожи

 (

по

 

результатам

 

медицинского

 

обследования

 

или

 

наблюдения

) 

следует

 

отстранить

 

от

 

работ

, 

при

 

выполнении

 

которых

 

состояние

 

его

 

здоровья

 

может

 

оказать

 

неблагоприятное

 

воздействие

 

на

 

качество

 

АФС

, 

до

 

выздоровления

 

или

 

получения

 

медицинского

 

заключения

 

о

 

том

, 

что

 

участие

 

сотрудника

 

в

 

производстве

 

не

 

представляет

 

риска

 

для

 

безопасности

 

или

 

качества

 

АФС

.

3.3. 

Консультанты

3.30. 

Консультанты

 

по

 

вопросам

 

производства

 

и

 

контроля

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

 

должны

 

иметь

 

соответствующее

 

образование

, 

подготовку

, 

практический

 

опыт

 

или

 

любое

 

их

 

сочетание

 

для

 

того

, 

чтобы

 

консультировать

 

по

 

вопросам

, 

для

 

решения

 

которых

 

их

 

пригласили

.

3.31. 

Необходимо

 

вести

 

протоколы

 

с

 

указанием

 

имени

, 

адреса

 

и

 

квалификации

 

консультан

-

тов

, 

а

 

также

 

типа

 

предоставляемых

 

ими

 

услуг

.

4. 

ЗДАНИЯ

 

И

 

ПОМЕЩЕНИЯ

4.1. 

Проектирование

 

и

 

строительство

4.10. 

Здания

 

и

 

помещения

, 

используемые

 

при

 

производстве

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

, 

следует

 

располагать

, 

проектировать

 

и

 

конструировать

 

таким

 

образом

, 

чтобы

 

обеспечить

 

возможность

 

их

 

очистки

, 

обслуживания

 

и

 

функционирования

 

в

 

соответствии

 

с

 

типом

 

и

 

стадией

 

производства

. 

Помещения

 

следует

 

проектировать

 

таким

 

образом

, 

чтобы

 

свести

 

к

 

минимуму

 

воз

-

можную

 

контаминацию

. 

Если

 

установлены

 

спецификации

 

в

 

отношении

 

микробиологических

 

показателей

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

, 

помещения

 

следует

 

проектировать

 

таким

 

об

-

разом

, 

чтобы

 

по

 

возможности

 

ограничить

 

риск

 

нежелательной

 

микробной

 

контаминации

.

4.11. 

Здания

 

и

 

помещения

 

должны

 

быть

 

достаточно

 

просторными

 

для

 

правильного

 

расположения

 

оборудования

,

 

исходного

 

сырья

 

и

 

материалов

, 

чтобы

 

предотвратить

 

перепутывание

 

и

 

контаминацию

.

4.12. 

Если

 

оборудование

  (

например

, 

закрытые

 

или

 

изолированные

 

системы

) 

обеспечи

-

вает

 

надежную

 

защиту

 

исходного

 

сырья

 

и

 

материалов

, 

то

 

оно

 

может

 

быть

 

расположено

 

вне

 

помещения

.

4.13. 

Перемещение

 

исходного

 

сырья

 

и

 

материалов

 

и

 

передвижение

 

персонала

 

в

 

здании

 

и

 

по

-

мещениях

 

должно

 

быть

 

предусмотрено

 

таким

 

образом

, 

чтобы

 

предотвратить

 

перепутывание

 

или

 

контаминацию

.

4.14. 

Следует

 

определить

 

конкретные

 

зоны

 

или

 

другие

 

системы

 

контроля

 

для

 

следующих

 

операций

:

−

   

приемка

, 

идентификация

, 

отбор

 

проб

 

и

 

карантин

 

поступающих

 

исходного

 

сырья

 

и

 

мате

-

риалов

 

до

 

выдачи

 

разрешения

 

на

 

выпуск

 

или

 

до

 

отбраковки

;

49

−

   

хранение

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

 

в

 

карантине

 

до

 

выдачи

 

разрешения

 

на

 

вы

-

пуск

 

или

 

до

 

отбраковки

;

−

   

отбор

 

проб

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

;

−

   

хранение

 

отбракованного

 

исходного

 

сырья

 

и

 

материалов

 

до

 

избавления

 

от

 

них

 (

напри

-

мер

, 

возврата

, 

повторной

 

обработки

 

или

 

уничтожения

);

−

   

хранение

 

исходного

 

сырья

 

и

 

материалов

, 

которые

 

разрешены

 

к

 

использованию

;

−

   

технологические

 

операции

;

−

   

операции

 

по

 

упаковке

 

и

 

маркировке

;

−

   

проведение

 

лабораторных

 

анализов

.

4.15. 

Необходимо

 

предусмотреть

 

наличие

 

чистых

 

помещений

 

для

 

умывальников

 

и

 

туалетных

 

комнат

 

в

 

достаточном

 

количестве

. 

К

 

умывальникам

 

должна

 

быть

 

подведена

 

горячая

 

и

 

холодная

 

вода

, 

должно

 

быть

 

в

 

наличии

 

мыло

 

или

 

иное

 

моющее

 

средство

, 

воздушные

 

сушилки

 

или

 

одно

-

разовые

 

полотенца

. 

Умывальники

 

и

 

туалетные

 

комнаты

 

должны

 

быть

 

отделены

 

от

 

производ

-

ственных

 

зон

, 

но

 

легкодоступны

. 

При

 

необходимости

 

следует

 

обеспечить

 

наличие

 

помещений

 

для

 

душевых

 

и

/

или

 

раздевалок

.

4.16. 

Лабораторные

 

зоны

/

работы

 

следует

, 

как

 

правило

, 

отделять

 

от

 

производственных

 

зон

. 

Некоторые

 

лабораторные

 

зоны

, 

в

 

частности

, 

зоны

, 

используемые

 

для

 

контроля

 

в

 

процессе

 

про

-

изводства

, 

можно

 

размещать

 

в

 

производственных

 

зонах

 

при

 

условии

, 

что

 

операции

 

технологиче

-

ского

 

процесса

 

не

 

оказывают

 

неблагоприятного

 

влияния

 

на

 

точность

 

лабораторных

 

измерений

, 

а

 

лабораторные

 

работы

 

не

 

оказывают

 

неблагоприятного

 

воздействия

 

на

 

технологический

 

про

-

цесс

, 

промежуточную

 

продукцию

 

или

 

АФС

.

4.2. 

Системы

 

обеспечения

4.20. 

Все

 

системы

 

обеспечения

, 

которые

 

могут

 

повлиять

 

на

 

качество

 

продукции

 (

например

, 

пар

, 

газы

, 

сжатый

 

воздух

, 

а

 

также

 

системы

 

нагревания

, 

вентиляции

 

и

 

кондиционирования

 

воз

-

духа

), 

должны

 

пройти

 

квалификацию

; 

их

 

следует

 

соответствующим

 

образом

 

контролировать

 

и

 

предпринимать

 

меры

, 

если

 

превышены

 

допустимые

 

пределы

. 

Должны

 

иметься

 

в

 

наличии

 

чер

-

тежи

 

этих

 

систем

 

обеспечения

.

4.21. 

При

 

необходимости

 

следует

 

предусматривать

 

соответствующие

 

системы

 

вентиляции

 

и

 

фильтрации

 

воздуха

, 

а

 

также

 

вытяжные

 

устройства

. 

Эти

 

системы

 

должны

 

быть

 

спроекти

-

рованы

 

и

 

сконструированы

 

таким

 

образом

, 

чтобы

 

свести

 

к

 

минимуму

 

риск

 

контаминации

 

и

 

перекрестной

 

контаминации

; 

они

 

также

 

должны

 

быть

 

снабжены

 

оборудованием

 

для

 

контро

-

ля

 

давления

 

воздуха

, 

наличия

 

микроорганизмов

 (

если

 

это

 

необходимо

), 

запыленности

, 

влаж

-

ности

 

и

 

температуры

, 

если

 

это

 

требуется

 

для

 

данной

 

стадии

 

производства

. 

Особое

 

внимание

 

следует

 

уделять

 

зонам

, 

в

 

которых

 

АФС

 

подвергаются

 

воздействию

 

окружающей

 

производ

-

ственной

 

среды

.

4.22. 

В

 

производственных

 

помещениях

 

с

 

рециркуляцией

 

воздуха

 

следует

 

предусмотреть

 

меры

 

по

 

предотвращению

 

риска

 

контаминации

 

и

 

перекрестной

 

контаминации

.

4.23. 

Стационарный

 

трубопровод

 

следует

 

должным

 

образом

 

обозначить

. 

Это

 

можно

 

сделать

 

с

 

помощью

 

обозначения

 

отдельных

 

трубопроводов

, 

соответствующей

 

документации

, 

систем

 

компьютерного

 

контроля

 

или

 

иными

 

способами

. 

Трубопроводы

 

следует

 

располагать

 

таким

 

об

-

разом

, 

чтобы

 

избежать

 

риска

 

контаминации

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

.

4.24. 

Стоки

 

должны

 

иметь

 

соответствующие

 

размеры

 

и

 

быть

 

снабжены

 

системой

 

воздушного

 

затвора

 

или

, 

если

 

это

 

необходимо

, 

устройством

 

для

 

предотвращения

 

обратного

 

потока

.

4.3. 

Вода

4.30. 

Вода

, 

используемая

 

в

 

производстве

 

АФС

, 

должна

 

быть

 

пригодной

 

для

 

применения

 

в

 

со

-

ответствии

 

с

 

предполагаемым

 

назначением

.

50

4.31. 

Если

 

нет

 

других

 

указаний

, 

вода

, 

используемая

 

в

 

производственном

 

процессе

, 

должна

, 

как

 

минимум

, 

соответствовать

 

требованиям

 

нормативных

 

документов

 

государств

-

членов

 

Тамо

-

женного

 

союза

 

к

 

питьевой

 

воде

.

4.32. 

Если

 

для

 

обеспечения

 

качества

 

АФС

 

характеристик

 

питьевой

 

воды

 

недостаточно

 

и

 

не

-

обходимы

 

более

 

жесткие

 

требования

 

к

 

химическим

 

и

/

или

 

микробиологическим

 

характеристи

-

кам

 

воды

, 

должны

 

быть

 

разработаны

 

требования

 

к

 

воде

 

по

 

физическим

/

химическим

 

свойствам

, 

общему

 

числу

 

микроорганизмов

, 

недопустимым

 

микроорганизмам

 

и

/

или

 

содержанию

 

эндоток

-

синов

 

в

 

воде

.

4.33. 

Если

 

производитель

 

подвергает

 

воду

, 

используемую

 

в

 

производстве

, 

специальной

 

об

-

работке

 

для

 

достижения

 

определенного

 

качества

, 

то

 

процесс

 

обработки

 

должен

 

пройти

 

валида

-

цию

; 

его

 

следует

 

контролировать

 

с

 

учетом

 

соответствующих

 

пределов

.

4.34. 

Если

 

производитель

 

нестерильной

 

АФС

 

намеревается

 

использовать

 

свою

 

продукцию

 

для

 

последующего

 

производства

 

стерильного

 

лекарственного

 

препарата

 

или

 

утверждает

, 

что

 

его

 

продукция

 

пригодна

 

для

 

получения

 

стерильного

 

лекарственного

 

препарата

, 

то

 

воду

, 

исполь

-

зуемую

 

на

 

последних

 

стадиях

 

выделения

 

и

 

очистки

, 

следует

 

подвергать

 

мониторингу

 

и

 

контро

-

лировать

 

в

 

отношении

 

общего

 

количества

 

микроорганизмов

, 

недопустимых

 

микроорганизмов

 

и

 

эндотоксинов

.

4.4. 

Разделение

 

зон

4.40. 

Изготовление

 

продукции

 

с

 

высокой

 

сенсибилизирующей

 

активностью

, 

такой

 

как

 

пе

-

нициллины

 

или

 

цефалоспорины

, 

следует

 

осуществлять

 

в

 

специально

 

предназначенных

 

произ

-

водственных

 

зонах

, 

которые

 

могут

 

включать

 

помещения

, 

оборудование

 

для

 

обработки

 

воздуха

 

и

 

технологическое

 

оборудование

.

4.41. 

Специально

 

предназначенные

 

производственные

 

зоны

 

должны

 

быть

 

предусмотрены

 

также

 

для

 

веществ

 

с

 

инфицирующими

 

свойствами

, 

с

 

высокой

 

фармакологической

 

активностью

 

или

 

токсичностью

  (

например

, 

некоторые

 

стероиды

 

или

 

цитотоксические

 

противоопухолевые

 

средства

), 

за

 

исключением

 

тех

 

случаев

, 

когда

 

установлены

 

и

 

осуществляются

 

валидированные

 

процедуры

 

инактивации

 

и

/

или

 

очистки

.

4.42. 

Следует

 

разработать

 

и

 

ввести

 

в

 

действие

 

соответствующие

 

меры

 

для

 

предотвраще

-

ния

 

перекрестной

 

контаминации

 

со

 

стороны

 

персонала

, 

материалов

 

и

 

т

. 

п

., 

перемещающихся

 

из

 

одной

 

специализированной

 

зоны

 

в

 

другую

.

4.43. 

Любые

 

технологические

 

операции

 (

включая

 

взвешивание

, 

измельчение

 

или

 

упаковку

) 

с

 

высокотоксичными

 

нефармацевтическими

 

веществами

, 

такими

 

как

 

гербициды

 

и

 

пестициды

, 

не

 

допускается

 

проводить

 

в

 

тех

 

же

 

зданиях

 

и

/

или

 

на

 

том

 

же

 

оборудовании

, 

которые

 

используют

-

ся

 

для

 

изготовления

 

АФС

. 

Работу

 

с

 

такими

 

высокотоксичными

 

нефармацевтическими

 

вещества

-

ми

 

и

 

их

 

хранение

 

следует

 

осуществлять

 

отдельно

 

от

 

АФС

.

4.5. 

Освещение

4.50. 

Во

 

всех

 

зонах

 

должно

 

быть

 

обеспечено

 

соответствующее

 

освещение

, 

для

 

того

 

чтобы

 

проводить

 

очистку

, 

техническое

 

обслуживание

 

и

 

надлежащее

 

выполнение

 

операций

.

4.6. 

Стоки

 

и

 

отходы

4.60. 

Стоки

, 

отходы

 

и

 

другие

 

отработанные

 

материалы

 (

например

, 

твердые

, 

жидкие

 

и

 

газоо

-

бразные

 

побочные

 

продукты

 

производства

) 

внутри

 

и

 

снаружи

 

зданий

, 

а

 

также

 

на

 

непосредствен

-

но

 

прилегающей

 

территории

 

следует

 

удалять

 

своевременно

, 

обеспечивая

 

безопасность

 

и

 

со

-

блюдая

 

санитарно

-

гигиенические

 

нормы

. 

Контейнеры

 

для

 

мусора

 

и

/

или

 

сточные

 

трубы

 

должны

 

быть

 

четко

 

промаркированы

.