Лекции по медицине (2019 год) - часть 41

Дж.Фултон позвонил в «Мерк», разрешение было получено, и первые дозы пенициллина были посланы в госпиталь Нью-Хейвена. Бесценный
 

груз сопровождала полиция. В 3 часа пополудни Анне сделали первый укол, содержащий фантастическую дозу в 850 единиц, затем еще 3,5

 

тысячи. К 9 часам следующего утра ее температура стала нормальной! В ноябре 1942г. «Мерк» провела уже массовые испытания

 

пенициллина на людях, когда получателями антибиотика стали полтысячи людей, пострадавших на пожаре в ночном клубе Бостона.

A 

в мае 1942г. Анна Миллер, потерявшая в весе 16 кг, но счастливая и здоровая, выписалась из больницы. В августе свою «крестницу»

 

посетил А.Флеминг, совершавший «турне» по Америке. В 1990г. ее, 82-летнюю, чествовали в Смитсонианском музее естественных наук в

 

Вашингтоне.

Так начиналась эра антибиотиков. В 1943г. американцы высадились на Сицилии, где местные мафиози «стырили» у них целый
 

автомобильный конвой с драгоценным пенициллином. В фильме «Старое ружье» французский доктор летом 1944г. говорит, что скоро придут

 

союзники и с помощью чудодейственных инъекций смогут вылечить всех раненых.

В октябре 1952г. Дж.Коннор, глава Комиссии по научным исследованиям, завершая давний спор, заявил, что «только злонамеренность или
 

непонимание может привести людей к заявлению о том, что Америка «украла пенициллин у Британии». Это был счастливый пример

 

англо-американского научного и технического сотрудничества».

В заключение хотелось бы рассказать о совершенно новой работе канадских и панамских ученых из университета Торонто и Института
 

тропических исследований в г.Бальбоа. Речь идет об открытии антибиотиковой защиты «садов» и грибных делянок от знаменитых

 

муравьев-листорезов. Они делают из пережевываемых кусочков зеленой листвы «пульпу», на которой затем выращиваются

 

грибы-базидиомицеты. Их плодовые тела идут затем в пищу муравьям, ничего другого в качестве еды не употребляющих.

Но у этих муравьиных садов есть грозный враг в лице грибка - аскомицета Эсковопсиса, который при бурном несдерживаемом размножении
 

просто «сжирает» сады и культивируемые в них грибы, обрекая колонию муравьев на голодную смерть. Причем, паразит вносится

 (

естественно его споры) самими же насекомыми на их лапках. Как же муравьи борются с этой напастью?

Долгое время ученые полагали, что беловато-серый «налет» на брюшной поверхности грудных сегментов муравьев представляет собой
 

этакую «пыль», на которую раньше просто не обращали внимания. Однако, канадцы и панамцы, сделавшие открытие, решили более

 

внимательно посмотреть, что же это такое на самом деле. И к своему удивлению обнаружили, что это микроб «стрептомицес», давно

 

используемый промышленностью для получения всем известного стрептомицина - мощного антибиотика, за открытие которого С.Ваксман

 

был удостоен Нобелевской премии в 1952г.

Таким образом, к двум симбионтам - муравьям и грибкам - прибавился третий, а именно продуцент антибиотика, сдерживающий
 

спорообразование у паразитического грибка и приостанавливающий рост его гиф (нитей). Остается один вопрос: а зачем это нужно

 

фармакологам и фармацевтам?

Грибковые плесени использовались на Дальнем Востоке еще в доисторические времена, а также в древних Элладе и Риме. В конце прошлого
 

века Эрнст Дюшен в Париже в 1897г. защитил диссертацию о «жизненной конкуренции микроорганизмов», на которую потом ссылался

 

А.Флеминг.

Но у антибиотиков, как это выяснилось, довольно скоро после начала их широкого использования, есть свойство вызывать появление
 

резистентных штаммов, нечувствительных к их действию (вспомните, какие смехотворно малые дозы пенициллина вводили Анне Миллер).

 

Таким образом, используя антибиотики чуть более полувека, медики столкнулись с проблемой гена пенициллиназы, переносимого особой

 

плазмидой устойчивости.

А как же муравьи, которые пользуются «услугами» стрептомицеса более 50 миллионов лет! Теперь нам надо узнать, каковы молекулярные
 

механизмы предупреждения антибиотиковой резистентности у их продуцентов.

  

Гепатотоксичность тровафлоксацина: какое будущее у нового
 

перспективного фторхинолона?

В.В. Рафальский

Компания Пфайзер, производитель перорального фторхинолона - тровафлоксацина и его внутривенной формы - алатрофлоксацина,
 

столкнулась с серьезными проблемами, связанными с гепатотоксичностью этого антибиотика.

Тровафлоксацин (трован), казалось, является одним из наиболее перспективных антибактериальных препаратов. Он появился на основных
 

фармацевтических рынках в прошлом году, сразу же завоевав высокую популярность. Тровафлоксацин не зарегистрирован в России, однако,

 

применялся в процессе проведения многоцентровых клинических испытаний. В 1998 г. объем продаж составил 62 миллиона долларов (из них

 54 - 

в Америке), что, по мнению компании, является доказательством беспрецедентно высокого спроса на антибиотик, только что

 

выпущенный на рынок. Однако блестящим прогнозам очевидно не суждено сбыться.

Начиная с февраля 1998 г у 140 из 2,5 млн. пациентов, получавших препарат, было зарегистрировано поражение печени (среди них 6
 

летальных исходов). В 35% случаев поражение печени сопровождалось реакцией гиперчувствительности. Первые симптомы поражения

 

печени развивались от 1 до 60 дней с момента начала приёма препарата, что не позволяет прогнозировать время развития и степень тяжести

 

данной нежелательной реакции.

Американская группа защиты прав потребителей (Public Citizen Health Research Group) подала петицию в Администрацию по пищевым
 

продуктам и лекарствам (FDA, США), с требованием запретить применение Трована, основываясь на том, что его применение связано с

 

неоправданно высоким риском развития серьёзных нежелательных реакций. Требование аргументировалось тем, что еще до разрешения

 

применения препарата FDA в декабре 1998 г., существовали неопровержимые факты, подтверждающие, что Трован обладает выраженной

 

гепатотоксичностью.

Так, по данным, представленным в докладе FDA в декабре 1997 г., в ходе 28-дневного клинического исследования эффективности
 

тровафлоксацина при простатите, 5 (3,6%) из 140 пациентов были выведены из исследования из-за повышения уровня печеночных

 

трансаминаз.

Исходя из вышеизложенного FDA рекомендовала максимально ограничить использование Трована и его внутривенной формы -
 

алатрофлоксацина и рекомендовала назначать тровафлоксацин лишь пациентам, отвечающим всем нижеперечисленным критериям:

Наличие серьезной или опасной для жизни инфекции (нозокомиальная пневмония; интраабдоминальная, хирургическая инфекция,
 

осложненная инфекция кожи и мягких тканей)

Проведение лечения в стационаре

Уверенность лечащего врача в том, что польза от применения препарата превалирует над потенциальным риском

Кроме того, курс лечения тровафлоксацином не должен превышать 14 дней. Прием должен быть немедленно прекращён, если у пациента
 

появляются симптомы дисфункции печени. Следует начинать лечение с внутривенного введения Трована и лишь после стабилизации

 

состояния больного переходить на пероральный прием.

Специалисты компании Пфайзер заявляют, что оценка риска, представленная FDA, нуждается в дополнительном анализе. По их мнению
 "

Трован - это препарат с уникальными свойствами, не присущими другим широко используемым антибиотикам. И степень риска применения

 

Трована не имеет принципиальных различий с другими антибиотиками, например с пенициллином". Причиной же возникновения серьезных

 

поражений печени мог оказаться не тровафлоксацин, а такие факторы как сопутствующие заболевания и приём других лекарственных.

 

Компания продолжает сбор и анализ данных, чтобы найти причины возникновения подобных осложнений.

На европейских рынках Трован не был столь широко распространен как в Америке. Так, объем продаж в первом квартале 1999 г. составил в
 

Европе лишь 8 млн. долларов по сравнению с 54 млн. в США. В мае 1999 г Европейский комитет по патентованной медицинской продукции

 (CPMP) 

рекомендовал приостановить продажи тровафлоксацина и алатрофлоксацина, так как была установлена прямая

 

причинно-следственная связь между использованием данных препаратов и возникновением серьезных поражений печени.

Комиссия Европейского сообщества начала процедуру приостановления разрешения на продажу антибиотика. Партии тровафлоксацина и
 

алатрофлоксацина изымаются из аптек и складов.

В ответ на эти действия, представители компании Пфайзер выступили на заседании CPMP с заявлением, в котором указали на неоспоримые
 

преимущества Трована в сравнении с другими подобными лекарственными средствами: наличие пероральной и внутривенной форм, широкий

 

спектр активности, особая активность при лечении пневмококковой пневмонии и анаэробных инфекций, а также возможность монотерапии

 

при инфекциях, обычно требующих назначения комплекса препаратов.

Компания также предложила ограничить предписания к применению Трована серьезными заболеваниями, представляющими опасность для
 

жизни (нозокомиальная пневмония, осложненные интраабдоминальные инфекции, острые инфекции органов малого таза, осложненные

 

инфекции кожи и мягких тканей), лечение которых проводится в стационаре. Несмотря на это, эксперты CPMP указывают, что Трован не

 

имеет значительных преимуществ перед аналогичными антибиотиками, к тому же его эффективность в лечении нозокомиальной пневмонии

 

и ряда других инфекций, не была доказана.

На основании этих данных, эксперты CPMP пришли к выводу, что даже в вышеперечисленных случаях существует альтернатива Тровану. Не
 

выявлено показаний, при которых полезное действие препарата превосходило бы риск серьезных и непредсказуемых осложнений со стороны

 

печени. Компания Пфайзер заявила, что будет подавать апелляцию на решение CPMP. Однако маловероятно, что действия компании

 

увенчаются успехом.

Ограничения продаж - это, несомненно, тяжелый удар для компании Пфайзер, поскольку ожидалось, что объем продаж данного препарата
 

будет неуклонно расти. По прогнозам аналитиков пик продаж составил бы 1-1,6 млрд. долларов, из них в США - 900 млн. Теперь же

 

потенциальная максимальная сумма продаж в лучшем случае составит лишь 100-200 млн. долларов. В связи с этим котировки акций

 

компании Пфайзер упали на 5 пунктов, а некоторые аналитики указывают на снижение рейтинга компании.

Таким образом, данный пример ещё раз показывает, что проведение широкомасштабных клинических испытаний (13500 пациентов в 1400
 

центрах 27 стран для тровафлоксацина), не исключает развития нежелательные реакции у пациентов в будущем, когда препарат поступает в

 

продажу и назначается большому количеству пациентов. Поэтому при использовании любого лекарственного средства необходим

 

постоянный мониторинг нежелательных реакций.

Информация, полученная в процессе такого мониторинга крайне важна, в первую очередь для практических врачей. Особенного внимания
 

требуют препараты, недавно поступившие в продажу, так как фактически они находятся на IV фазе клинических испытаний.

В целом, в течение первых пяти лет, применения новых лекарственных средств необходимо информировать о всех нежелательных реакциях.
 

Для всех других препаратов в первую очередь необходима регистрация серьезных, опасных для жизни, а также нехарактерных для данного

 

препарата нежелательных реакций.

В случае выявления нежелательных реакций, необходимо предоставить информацию в Научно-практический центр по контролю побочных
 

действий лекарств Министерства здравоохранения Российской Федерации (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8. Тел. (095) 433 56 00).

Список литературы

1.Severe liver injury with Pfizer-s Trovan // SCRIP. - 1999. - No.2441. - P.20.

2.Call to ban Trovan in US // SCRIP. - 1999. - No.2444. - P.13.

3.Trovan restricted in US, suspension recommended in Europe // SCRIP. - 1999. - No.2446. - P.23.

4.Trovan European suspension goes ahead // SCRIP. - 1999. - No.2447. - P.21. Trovafloxacin/alatrovafloxacin. In: Market Dynamics

  

Интерпретации существования в математике

Гутнер Г.

1 

Основные стратегии доказательства существования

Важной задачей, которую мы должны решить, проводя исследование онтологии математического дискурса, состоит в выяснении тех
 

традиционных способов, которыми математика устанавливает существование своих предметов. Для этого следует обратить внимание на

 

математические предложения, утверждающие о чем-либо, что оно "существует". Рассмотрение доказательств таких предложений позволяет

 

понять, в каком смысле употреблено в нем это слово. Способ доказательства существования проясняет, прежде всего, интерпретацию

 

существования в том или ином утверждении.

Если попытаться разобрать основные математические тексты (т.е. тексты, производимые математиками разного класса и уровня и читаемые в
 

сообществе, имеющем к математике какое-либо отношение), то при самом поверхностном анализе можно увидеть три способа доказательства

 

существования и, соответственно, три способа определить онтологический статус предмета исследования.

Первый (и, возможно, наиболее распространенный) способ доказательства состоит в непосредственном построении объекта, в существовании
 

которого предстоит убедиться. В качестве классических областей применения такого рода доказательств принято указывать евклидову

 

геометрию, алгебру и, отчасти, теорию чисел [18]. Однако, важно понимать, что его употребление вполне естественно и для вполне

 "

нефинитных" областей, например, для функционального анализа. Чтобы обратить внимание на некоторые важные особенности такого

 

способа доказательства, уместно обратиться к примеру. Одна из известных теорем функционального анализа утверждает, что для любого

 

сжимающего отображения произвольного полного метрического пространства в себя существует единственная неподвижная точка этого

 

отображения. Это утверждение доказывается так: в метрическом пространстве выбирается произвольная точка, данное сжимающее

 

отображение применяется сначала к этой точке, потом к получившемуся в результате его применения образу этой точки, потом к образу

 

образа и т.д. Выясняется, что возникающая при этом последовательность имеет предел и этот предел - точка пространства, не изменяющаяся

 

при применении к ней данного отображения.

Как в формулировке этой теоремы, так и в ее доказательстве фигурируют лишь общие термины. Доказательство, однако, проведено так, что
 

все общие термины в нем можно заменить на единичные. Так, задав некоторое полное метрическое пространство (допустим, фиксированный

 

отрезок прямой линии), т.е. указав вполне определенный единичный предмет, обладающий всеми требуемыми свойствами, и задав какое-то

 

конкретное сжимающее отображение на нем, мы можем, пользуясь прописанной в доказательстве схемой, указать на некоторый, также

 

вполне определенный, единичный предмет, обладающий всеми требуемыми свойствами (т.е. являющийся неподвижной точкой отображения).

 

Указание единичного предмета - важнейший момент такого рода рассуждений. Хотя само оно и проводилось как бы абстрактно, т.е.

 

безотносительно каких-либо единичностей, однако возможность работы с ними и составляет его реальный смысл. Любой, включенный в

 

рассуждение индивидуальный предмет получает в ходе его полную определенность (ясность онтологического статуса) в силу его

 

отличимости от любого другого предмета, указанного каким-либо иным способом. Итак, о каком-либо предмете можно сказать, что он

 

существует, если приведена конечная схема, которая, будучи применена к указанному вполне определенному объекту (или конечному набору

 

объектов), приводит к построению рассматриваемого предмета. Тот факт, что схема, на которую мы ссылались в нашем примере, содержала

 

построение бесконечной последовательности, еще не нарушает конструктивности определения существования. Предел последовательности

 

есть вполне определенный объект, построение которого, при заданной сходящейся последовательности, вовсе не требует таких запредельных

 

абстракций, как актуальное предъявление всей бесконечной последовательности. Выяснить, например, что последовательность xn = 1/2

n

 

сходится к 0, можно с помощью легко завершаемой процедуры. Последнее верно, конечно, не для любой последовательности. Но в

 

разобранном нами примере такую последовательность указать можно. (Например, если задать отображение, которое каждой точке отрезка

 

будет ставить в соответствие точку, расположенную в два раза ближе к фиксированному концу отрезка.) Но именно эта возможность и важна

 

для определения существования в конструктивном смысле. Слово "существует" в рамках рассмотренной нами интерпретации должно быть

 

прочитано именно как "существует единичный предмет, на который можно непосредственно указать".

Конечно же математическое рассуждение не ограничивается такими, завязанными на вполне определенный единичный предмет,
 

построениями. Математический анализ постоянно имеет дело с такими предметами, которые не могут быть вполне определены с помощью

 

конечной процедуры построения. Самый характерный пример - иррациональное число, которое определяется либо как последовательность

 

рациональных чисел, либо как сечение на множестве рациональных чисел. В любом случае такое определение предмета предполагает

 

предъявление какой-то бесконечной совокупности и о его существовании уже невозможно говорить в рассмотренном выше смысле. Тем

 

более это невозможно, если речь идет о последовательностях или о бесконечных множествах вещественных чисел. Названные предметы, тем

 

не менее, весьма активно изучаются в анализе. В математике принято два способа говорить о существовании этих неконструируемых

 

предметов.

Первый неконструктивный способ интерпретации существования связан с законом исключенного третьего. На нем основаны все
 

доказательства от противного. Приведем еще один пример. Одна из центральных теорем анализа утверждает, что если последовательность

 

монотонна и ограничена, то она имеет предел. Доказательство этого факта часто проводят, предположив, что данная последовательность

 

нефундаментальна (т.е. не удовлетворяет критерию Коши). Из этого предположения легко выводится, что последовательность в таком случае

 

и не ограничена, что противоречит условиям теоремы. Далее же на основании закона исключенного третьего утверждается

 

фундаментальность рассматриваемой последовательности, а соответственно и наличие предела. Никаких указаний на какое-либо конкретное

 

число, могущее быть пределом последовательности, равно как и на способ его вычисления, нет ни в формулировке, ни в доказательстве

 

теоремы. Мы, конечно, можем усмотреть здесь какую-то схему, которая может быть применена к заданной последовательности, т.е. к

 

определенному единичному предмету. Но к построению другого единичного предмета (в существовании которого и требуется

 

удостовериться) предложенная схема не приведет. Это предмет останется предметом гипотетическим. Нет никаких реальных критериев для

 

того, чтобы отличить его от какого-либо другого. Брауэр, о взглядах которого на проблему существования мы будем более подробно говорить

 

в дальнейшем, считал, что философским основанием для такого типа рассуждений является реализм (или "платонизм"), неправомерно

 

перенесенный на математические объекты [65]. Утверждая, что бесконечная последовательность (которую мы не построили и не можем

 

построить) должна быть либо фундаментальной, либо нефундаментальной, мы верим в некоторое действительное положение дел,

 

существующее независимо от нас в каком-то идеальном мире. Наше суждение об этом положении дел может быть истинным или ложным,

 

сама же реальность, никак не связана с нашими собственными действиями. Брауэр считал неправомерным использование закона

 

исключенного третьего потому, что по его убеждению математические объекты и их отношения не есть независимая от субъекта реальность,

 

о которой можно лишь истинно или ложно судить, а есть продукт собственной деятельности субъекта. Можно не принимать такую точку

 

зрения, но трудно, по-видимому, отрицать, что онтологический статус предмета, определенный подобным образом, остается довольно

 

сомнительным. Мы начинаем оперировать с предметом, присутствие которого непосредственно не удостоверено. Можно сказать, что такой