Лекции по фармацевтической химии - часть 8

Карбапенемы. Монобактамы. Ингибиторы бета-лактамаз 

 

 

57

Окончание табл. 2 

1 2 

Меропенем 
(Meropenem) 

N

COOH

O

H

3

C

OH

S

CH

3

3H

2

O

NH

N(CH

3

)

2

O

 

(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(диметилкарбамоил)-3-

пирролидинил]тио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-

оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота, 

тригидрат

 

Меронем 
Порошок для инъекций 
во флаконах по 0,5 и 1 г 

 

1.2. Способы получения 
 
Природные карбапенемы синтезируются микроорганизмами в не-

значительных  количествах  и  очень  неустойчивы,  поэтому  имипенем  и 
меропенем  получают  путём  полного  химического  синтеза.  Исходным 
веществом  для  их  получения  может  служить  дибензиловый  эфир L-
аспарагиновой кислоты, при циклизации которого образуется 

β-лактам. 

Лактам затем превращают в бициклическое соединение, из которого, в 
свою очередь, получают синтезируемый антибиотик. 

N

COOH

O

H

3

C

OH

S

N

O

H

3

C

OH

O

OCH

2

C

6

H

5

O

NH

O

H

3

C

OH

O

OCH

2

C

6

H

5

O

HN

NH

O

H

3

C

OH

OCH

2

C

6

H

5

O

NH

O

OCH

2

C

6

H

5

O

O

O

O

CH

2

C

6

H

5

N

R

H

O

C

6

H

5

H

2

C

CH

3

CHO

-N

2

1) Si(CH

3

)

3

Cl

2) HS(CH

2

)

2

NH

2

3) HCOOH + NH

3

N

H

NH

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

58

1.3. Свойства и контроль качества 
 
Имипенем  включен  в Ph.Eur 4, BP 2001 и USP 24, меропенем – 

только в USP 24. 

Внешний  вид  и  растворимость.  Имипенем    представляет  собой 

порошок от белого до почти белого цвета или бледно жёлтый, умеренно 
растворим в воде, мало растворим в метаноле. Тиенам – это порошок от 
белого до желтовато-белого цвета. При внутримышечном введении 0,5 г 
этого  вещества  растворяют  в 2 мл  растворителя,  при  этом  образуется 
суспензия белого или слегка желтоватого цвета. В случае внутривенных 
инфузий 0,5 г тиенама растворяют в 100 мл раствора NaHCO

3 

для полу-

чения раствора с pH от 6,5 до 8,5. 

Меропенем – это бесцветные или белые кристаллы. Данное веще-

ство  растворимо  в  диметилформамиде  и 5% растворе  калия  дигидро-
фосфата, умеренно растворимо в воде, очень мало растворимо в этано-
ле, практически нерастворимо в ацетоне и эфире. 

Идентификация.  Проводится  методом  ИК-спектроскопии.  Для 

меропенема,  согласно USP 24, используется  также  УФ-спектроскопия 
(спектр водного раствора с концентрацией 30 мкг/мл). 

Чистота.  Определяют  прозрачность  и  цветность  растворов, 

удельное  вращение,  рН,  примеси  родственных  соединений  (хромато-
графическую чистоту), остаточные растворители, воду, сульфатную зо-
лу, стерильность, бактериальные эндотоксины и т.д.  

Имипенем вращает плоскость поляризации плоскополяризованно-

го света вправо ([

α] = от +84 до +89°, раствор 5 г/л в фосфатном буфер-

ном растворе рН 7,0, температура 25

°С), меропенем – влево (от -17 до -

21

°, водный раствор 5 г/л). Оба вещества являются амфолитами, поэто-

му их водные растворы имеют слабокислую реакцию среды (имипенем 
(5 г/л) – 4,5 – 7,0; меропенем (10 г/л) – 4,0 – 6,0). Как имипенем, так и 
меропенем – кристаллогидраты.  Содержание  воды  имипенеме  должно 
составлять от 5,0 до 8,0%, в меропенеме – 11,4 – 13,4%. Основной при-
месью в имипенеме является тиенамицин. 

Количественное  определение.  Проводится  методом  ВЭЖХ.  В 

качестве  неподвижной  фазы  используется  октадецилсиликагель.  Под-
вижная фаза для имипенема (Ph.Eur 4) – смесь (0,7:99,3) ацетонитрила и 
раствора K

2

HPO

4

, доведенного до рН 7,3 фосфорной кислотой (в USP 24 

в качестве подвижной фазы используется фосфатный буферный раствор 
рН 6,8 без  добавления  ацетонитрила);  для  меропенема  в  качестве  под-
вижной  фазы  используется  смесь (5:1) водного  раствора  триэтиламина 
(1,0 мл в 1 л), доведенного до рН 5,0 фосфорной кислотой, и метанола. 
Детекция – спектрофотометрическая (имипенем – 254 нм, меропенем – 
300 нм). 

Карбапенемы. Монобактамы. Ингибиторы бета-лактамаз 

 

 

59

2. Монобактамы 

 

2.1. Общая характеристика, связь структуры и действия 
 
Монобактамы – это  антибиотики,  являющиеся  производными 3-

аминомонобактамовой кислоты, продуцируемые бактериями родов Ace-
tobacterium,  Gluconobacterium,  Chromobacterium,  отдельными  видами 
рода  Pseudomonas.  Впервые  такие  вещества  были  описаны  в  конце 
1970-х – начале 1980-х  годов.  До  этого  считалось,  что  антимикробной 
активностью могут обладать только бициклические 

β-лактамы. 

1

2

3

4

N

O

R

1

H

R

2

N

H

H

R

3

O

 

В  таблице 3 показано  связь  структуры  производных 3-

аминомонобактамовой кислоты с их антимикробной активностью.  

Таблица 3 

Связь структуры монобактамов с их  

антибактериальной активностью 

Положение 

Влияние на активность 

N(1) 

В N-незамещённом  монобактаме  ациламидная  связь  слишком 
прочна, поэтому антибактериальная активность у такого соедине-
ния  отсутствует.  Основная  роль  электроноакцепторной  группы 
(чаще всего –SO

3

H), находящейся при атоме азота, заключается в 

ослаблении ациламидной связи 

С(2) 

Введение метильной или карбамоилоксиметильной группы в дан-
ное  положение  увеличивает  устойчивость  антибиотика  по  отно-
шению к 

β-лактамазам, однако с увеличением размера заместителя 

уменьшается антибактериальная активность 

С(3) 

Данный  атом  должен  иметь S-конфигурацию.  Наиболее  активны 
монобактамы, содержащие в 3

β-положении такой же N-ацильный 

фрагмент, что и цефалоспорины 3-го и 4-го поколений. Введение в 
3

α-положение метокси- или N-формиламиногруппы повышает ус-

тойчивость антибиотика по отношению к 

β-лактамазам 

 
Практическое  применение  в  настоящее  время  имеет  лишь  один 

представитель монобактамов – азтреонам (табл. 4). 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

60

азтреонам

N

O

SO

3

H

H

CH

3

N

H

O

N

O

S

N

H

2

N

H

3

C

COOH

H

3

C

H

 

Азтреонам  является  антибиотиком  узкого  спектра  действия.  Он 

активен  в  отношении  грамотрицательных  микроорганизмов  и  обладает 
устойчивостью по отношению к 

β-лактамазам. Используется при тяже-

лых инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, устойчи-
вой  к  другим  антибиотикам.  Вводится  только  парентерально  (внутри-
мышечно и внутривенно). Хорошо проникает в различные ткани и орга-
ны.  Незначительно  метаболизируется  в  печени,  экскретируется  пре-
имущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. 

Таблица 4 

Антибиотики - монобактамы 

МНН, структурная формула и  

химическое название 

Синонимы и  

формы выпуска 

Азтреонам 
(Aztreonam)  

N

O

SO

3

H

N

H

O

N

O

S

N

H

2

N

H

3

C

COOH

H

3

C

CH

3

 

(Z)-2-[[[(2-амино-4-тиазолил)[[(2S,3S)-2-метил-4-оксо-1-

сульфо-3-азетидинил]карбамоил]метилен]амино]окси]-2- 

метилпропановая кислота  

Азактам 
Порошок для инъекций 
во флаконах по 0,5 и 1 г 
азтреонама для инъекций

 
2.2. Способы получения 
 
Азтреонам  получают  путём  полного  химического  синтеза.  Моно-

бактамный  цикл  можно  получить  из L-треонина,  производных (+)-
винной кислоты либо карбонилированием замещённых азиридинов, на-
пример 

Карбапенемы. Монобактамы. Ингибиторы бета-лактамаз 

 

 

61

N

O

R

R

1

N

R

1

R

кат., 90

°

С, 20 атм

 

 
2.3. Свойства и контроль качества 
 
Внешний  вид  и  растворимость.  Азтреонам (USP 24) – белый 

кристаллический  порошок  без  запаха.  Растворим  в  диметилформамиде 
и диметилсульфоксиде, мало растворим в метаноле, очень мало раство-
рим в безводном этаноле, практически нерастворим в этилацетате, хло-
роформе и толуоле. Азтреонам для инъекций представляет собой сухую 
смесь стерильного азтреонама и L-аргинина (780 мг на 1 г азтреонама). 
В  зависимости  от  концентрации  азтреонама  и  применяемого  раствори-
теля  растворы  для  инъекций  выглядят  бесцветными  или  имеют  соло-
менно-желтую  окраску,  которая  со  временем  приобретает  розово-
красный оттенок.  

Идентификация.  Для  идентификации  азтреонама  используется 

ИК-спектроскопия,  азтреонама  для  инъекций – ВЭЖХ  (параллельно  с 
количественным определением). 

Чистота.  Для  азтреонама  проводят  испытания  на  бактериальные 

эндотоксины,  стерильность,  содержание  воды  (не  более 2,0%), остаток 
при прокаливании, тяжёлые металлы. В азтреонаме для инъекций также 
определяют рН (4,5 – 7,5 для раствора, содержащего 100 мг азтреонама 
в 1 мл),  содержание  аргинина  (ВЭЖХ,  параллельно  с  количественным 
определением). 

Количественное  определение.  Проводится  методом  ВЭЖХ.  Не-

подвижная  фаза – октадецилсиликагель;  подвижная – смесь (4:1) фос-
фатного буферного раствора (дигидрофосфат калия – фосфорная кисло-
та, рН 3,0) и метанола; длина волны детектора – 270 нм. В случае азтре-
онама  для  инъекций  в  качестве  неподвижной  фазы  используется  сили-
кагель с привитыми дигидроксипропановыми группами (дополнительно 
используется предколонка, содержащая силикагель). Подвижная фаза – 
смесь (750:250) фосфатного буферного раствора (дигидрофосфат аммо-
ния – фосфорная  кислота,  рН 2,0) и  ацетонитрила.  Детектирование 
проводится при длине волны 206 нм. 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

62

3. Ингибиторы 

β-лактамаз 

 

3.1. Общая характеристика, связь структуры и действия 
 
β-Лактамазами  называют  ферменты,  которые  катализируют  гид-

ролиз  амидной  связи  в 

β-лактамном  кольце пенициллинов, цефалоспо-

ринов, карбепенемов и монобактамов. Например 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

R

H

O

β−лактамаза

HOOC

N

S

CH

3

CH

3

COOH

N

R

H

O

H

H

2

O

пенициллоиновая кислота

 

N

S

O

COOH

H

2

N

O

CH

3

O

β−лактамаза

H

2

O

N

S

COOH

CH

2

H

2

N

HOOC

цефалоспороиновая кислота

+ CH

3

COOH

 

В  зависимости  от  субстратного  профиля 

β-лактамазы  делятся  на 

пенициллиназы  (активны  преимущественно  в  отношении  пеницилли-
нов),  цефалоспориназы  (гидролизуют,  главным  образом,  цефалоспори-
ны) и 

β-лактамазы широкого спектра действия.  

В  зависимости  от  структуры  все  известные  в  настоящее  время 

β-лактамазы 

делят  на 4 молекулярных  класса.  Бета-лактамазы  классов  А,  С  и D являются  фер-
ментами «серинового» типа (содержат в активном центре остаток серина). Фермен-
ты класса В относятся к металлоферментам (в качестве кофермента в них присутст-
вует атом цинка). В соответствии с современными представлениями считается, что 
β-лактамазы и пенициллинсвязывающие белки  имеют общего предшественника. В 
процессе  эволюции  ферменты,  осуществляющие  синтез  пептидогликана  и  разру-
шающие 

β-лактамные антибиотики, выделились в самостоятельные группы 

Различные 

β-лактамные антибиотики обладают разной устойчиво-

стью по отношению к 

β-лактамазам. Природные пенициллины и амино-

пенициллины легко разрушаются при действии данных ферментов. Ус-
тойчивость  карбоксипенициллинов  и  изоксазолпенициллинов  значи-
тельно  выше.  Цефалоспорины  первого  поколения  сравнительно  легко 
гидролизуются 

β-лактамазами,  в  то  время  как  цефалопорины  третьего 

поколения  (в  особенности  цефуроксим)  устойчивы  к  действию  многих 
β-лактамаз.  Карбапенемы  и  азтреонам  также  высокоустойчивы  по  от-
ношению к большинству бета-лактамаз. 

Карбапенемы. Монобактамы. Ингибиторы бета-лактамаз 

 

 

63

Соединения,  способные  ингибировать 

β-лактамазы,  разделяют  на 

две  группы:  обратимые  ингибиторы  и  необратимые  инактиваторы.  В 
качестве  обратимых  конкурентных  ингибиторов 

β-лактамаз  могут  вы-

ступать  различные 

β-лактамные  антибиотики:  оксациллин,  азтреонам, 

цефалоспорины третьего поколения и др. 

 К  необратимым  инактиваторам  относятся  модификаторы  амино-

кислот; вещества, ингибирующие активный центр фермента, и суицид-
ные ингибиторы. Последние имеют наиболее важное практическое зна-
чение.  Суицидные  ингибиторы  расщепляются  при  взаимодействии  с 
ферментом. Продукты разрушения ковалентно связываются с активным 
центром фермента и необратимо ингибируют его. 

По  химическому  строению  суицидные  ингибиторы  являются 

β-

лактамными  соединениями.  К  ним  относятся  клавулановая  кислота 
(производное оксопенема) и S-диоксиды пенамов: 

N

O

COOH

O

клавулановая кислота

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

O

O

сульбактам

N

S

CH

3

COOH

O

O

O

тазобактам

N

N

N

OH

 

Подобные  вещества  входят  в  состав  комбинированных  лекарст-

венных  средств,  содержащих 

β-лактамные  антибиотики  (обычно  ами-

нопенициллины  или  пиперациллин),  разрушающиеся 

β-лактамазами. 

Данные лекарственные средства получают путём смешивания в опреде-
лённом соотношении антибиотика и ингибитора (табл. 6) или путём хи-
мической  сшивки  данных  компонентов  (например,  сультамицин  полу-
чен путём «сшивания» молекул ампициллина и сульбактама). 

N

S

CH

3

CH

3

O

N

H

O

сультамицин

NH

2

O

O

O

O

N

S

CH

3

CH

3

O

O

O

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

64

Клавулановая кислота является природным соединением. Её про-

дуцентом является Streptomyces clavuligerus. Антимикробная активность 
клавулановой  кислоты  невелика,  поэтому  в  качестве  самостоятельного 
лекарственного  вещества  она  не  используется.  Клавулановая  кислота 
малотоксична.  Её  основным  недостатком  является  невысокая  химиче-
ская  устойчивость.  В  состав  лекарственных  средств  клавулановая  ки-
слота обычно входит в виде калиевой соли (табл. 6). В табл. 5 показано 
влияние изменения структуры клавулановой кислоты на её способность 
ингибировать 

β-лактамазу.  

Таблица 5 

Влияние изменения структуры клавулановой кислоты 

на её биологическую активность 

Положение 

Влияние на активность 

С(2) 

Превращение  карбоксильной  группы  в  сложноэфирную  (метило-
вый, бензиловый эфиры) или её удаление не изменяет биологиче-
ской активности соединения 

С(3) 

При  гидрировании  двойной  связи  ингибирующая  активность 
уменьшается.  При  замене OH-группы  в  заместителе  при  С

3

  на 

амино-,  дибензиламино-,  фенил-  или N-формиламиногруппу  при-
водит к значительному увеличению активности 

O(4) 

Тиоаналог  клавулановой  кислоты  обладает  менее  выраженными 
ингибирующими свойствами, чем природное соединение 

 

Таблица 6 

Ингибиторы 

β

-лактамаз 

МНН, структурная формула и  

химическое название 

Синонимы и  

формы выпуска 

1 2 

Калия клавуланат 
Potassium clavulanate 

N

O

COOK

O

OH

  

калия (Z)-(2R,5R)-3-(2-гидроксиэтилиден)-

7-оксо-4-окса-1-азабицикло[3.2.0]гептан-

2-карбоксилат 

Чаще всего выпускается в комбинации 
с амоксициллином (тригидратом или 
натриевой солью) в виде таблеток 
(0,25 или 0,5 г ампициллина и 0,125 г 
калия клавуланата), порошка для при-
готовления суспензий (162,25 или 
312,5 г смеси), порошка для инъекций 
(500 + 100 мг или 1000 + 200 мг) 
Амоксиклав 
Аугментин 
Панклав 
Ранклав 
Кламосар 
Флемоклав солютаб