Лекции по фармацевтической химии - часть 2

Беталактамные антибиотики. Пенициллины 

 

 

 

9

Лекция 

 

 

 

1. Общая характеристика и классификация 

 

Беталактамидами называют антибиотики, содержащие в молеку-

ле 

β-лактамный цикл (остаток азетидин-2-она). 

NH

O

азетидин-2-он

 

Данный  цикл  определяет  биологическую  активность  беталактам-

ных  антибиотиков.  Любые  превращения,  приводящие  к  расщеплению 
такого цикла, приводят к утрате антимикробной активности.  

Все  беталактамные  антибиотики  являются  гидрофильными  веще-

ствами.  Они  проникают  в  клетки  бактерий  через  пориновые  каналы 
внешней  мембраны и связываются  с пенициллинсвязывающими белка-
ми  (ПСБ),  расположенными  на  внутренней  мемране  бактериальной 
клетки (рис. 1). Эти белки являются ферментами транспептидазами, ко-
торые  катализируют  конечную  стадию  образования  пептидогликана 
(образование  поперечных  сшивок  между  молекулами  пептидогликана), 
входящего в состав клеточной стенки бактерий. Ингибирование данных 
ферментов приводит к нарушению образования клеточной стенки и раз-
рушению бактерий вследствие высокого осмотического давления внут-
ри  бактериальной  клетки  (таким  образом,  беталактамные  антибиотики 
обладают бактерицидным действием). 

Связывание антибиотика с  ПСБ происходит  вследствие сродства 

беталактамной структуры к активному центру ПСБ.  В процессе  связы-
вания  происходит  раскрытие  беталактамного  кольца.  Следовательно, 
для проявления антибактериальной активности в молекуле антибиотика 
должен  присутствовать 

β-лактамный  цикл,  который  должен  быть  спо-

собен раскрываться в процессе связывания вещества с ПСБ. 

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

10

β-лактамный 
   антибиотик

цитоплазма

периплазма

внутренняя
мембрана

внешняя
мембрана

ПСБ

ПСБ

ПСБ

клеточная
стенка

 

Рис. 1. Взаимодействие 

β

-лактамного антибиотика и мишени 

(в клетках грамотрицательных бактерий) 

 
В зависимости от химического строения различают моноцикличе-

ские  и  бициклические  беталактамиды.  Моноциклические  беталактами-
ды содержат в молекуле только один цикл. К таким антибиотикам отно-
сятся  нокардицины  и  монобактамы  (производные  сульфаминовой  ки-
слоты). 

монобактамы

N

O

SO

3

H

N

R

1

H

R

2

N

O

N

H

OH

R

нокардицины

O

COOH

 

У  бициклических  беталактамидов  четырёхчленный  лактамный 

цикл сконденсирован по атому азота и соседнему с ним атому углерода 
с  пяти-  или  шестичленным  циклом.  В  зависимости  от  химического 
строения второго цикла бициклические беталактамиды, содержащие пя-
тичленный цикл, разделяют на 3 группы 

  содержащие  тиазолидиновый  цикл – производные 6-

аминопенициллановой кислоты (пенамы, пенициллины) 

  содержащие пирролидиновый цикл – производные оливановой 

кислоты (карбапенемы) 

  содержащие  оксазолидиновый  цикл – оксапенамы  (практиче-

ское значение имеет) клавулановая кислота 

Беталактамные антибиотики. Пенициллины 

 

 

 

11

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

COOH

O

R

R

1

N

O

COOH

O

пенамы

карбапенемы

клавулановая

кислота

OH

N

R

H

O

 

Среди бициклических беталактамидов, у которых лактонный цикл 

конденсирован с шестичленным гетероциклом, различают: 

  содержащие  дигидротиазиновый  цикл – производные 7-

аминоцефалоспорановой кислоты (цефемы, цефалоспорины) 

  содержащие дигидрооксазиновый цикл (оксацефемы) 
  содержащие дигидропиридиновый цикл (карбацефемы) 

N

S

O

COOH

R

2

N

цефемы

оксацефемы

H

R

1

O

N

O

O

COOH

R

2

N

H

R

1

O

OCH

3

N

O

COOH

R

2

N

карбацефемы

H

R

1

O

 

 

2. Пенициллины (пенамы) 

 

2.1. Общая характеристика и классификация 
 
К  пенициллинами  называют 

β-лактамные  антибиотики,  являю-

щиеся  производными 6-аминопенициллановой  кислоты (6-АПК).  Фор-
мулу  данного  вещества  изображают  двояко.  Нумерация  может  начи-
наться  с  атома  серы  или  атома  азота  (последняя  нумерация  принята  в 
Европейской фармакопее и большинстве других современных фармако-
пей). 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

1

2

3

4

5

6

7

или

N

S

CH

3

CH

3

H COOH

O

H

2

N

H H

1

2

3

4

5

6

7

H H

H

H

2

N

 

Химическое  название 6-аминопенициллановой  кислоты  (для  вто-

рого  способа  нумерации) (2S, 5R, 6R)-6-амино-3,3-диметил-7-оксо-4-
тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота. 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

12

К имеющим практическое значение природным пенициллинам от-

носятся бензилпенициллин (пенициллин G) и феноксиметилпенициллин 
(пенициллин V) (табл. 1) 

N

S

CH

3

COOH

O

N

H

O

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

O

H

O

CH

3

бензилпенициллин

феноксиметилпенициллин

 

Используемые в медицине полусинтетические пенициллины мож-

но разделить на следующие группы: 

  карбоксипенициллины 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

H

O

карбенициллин

COOH

 

  изоксазолпенициллины 

O

N

O

N

H

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

CH

3

оксациллин

 

  аминопенициллины 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

H

O

ампициллин

NH

2

амоксициллин

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

H

O

NH

2

HO

 

  уреидопенициллины 

Беталактамные антибиотики. Пенициллины 

 

 

 

13

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

H

O

пиперациллин

NH

O

N

N

O

O

H

3

C

 

  амидинопенициллины 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

N

мециллинам

 

Природные пенициллины иногда относят к пенициллинам первого 

поколения. Данные вещества действуют на грамположительные микро-
организмы.  Полусинтетические  пенициллины,  влияющие  на  грамполо-
жительные  микроорганизмы  (оксациллин)  являются  пенициллинами 
второго  поколения.  Антибиотики,  действующие  как  на  грамположи-
тельные,  так  и  грамотрицательные  микроорганизмы  (ампициллин,  кар-
бенициллин)  относятся  к  пенициллинам  третьего  поколения,  а  обла-
дающие  высокой  активностью  в  отношении  синегнойной  палочки 
(уреидопенициллины) - четвёртого поколения. 

Таблица 1 

Природные и полусинтетические пенициллины 

МНН, структурная формула и  

химическое название 

Синонимы и  

формы выпуска 

1 2 

Бензилпенициллин  
(Benzylpenicillin) 

N

S

CH

3

COOX

O

N

H

O

CH

3

 

(2S,5R,6R)-3,3-диметил-7-оксо-6-[(фенилацетил)амино] -

4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат 

Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль 
Benzylpenicillin Sodium (potassium) X = Na(K) 
 

Натриевая (калиевая) 
соль 
Порошок для инъекций 
во флаконах по 500000 и 
1000000 ЕД 
Новокаиновая соль 
Порошок для инъекций 
во флаконах по 300000, 
600000 и 1200000 ЕД 
Бензатина бензилпени-
циллин (Бициллин-1, 
Экстенциллин, Ретар-
пен) Порошок для инъ-
екций во флаконах по  
600000 и 1200000 ЕД 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

14

Продолжение табл.1 

1 2 

Бензилпенициллина новокаиновая соль 
Benzylpenicillin Procaine 

H

2

N

O

O

N

CH

3

H

3

C

X =

 

Бензатина бензилпенициллин 
Benzathine Benzylpenicillin 

N

N

H

H

H

H

N

S

CH

3

COO

O

N

H

O

CH

3

2

 

соль бензилпенициллина с N,N’-дифенил-1,2-

этандиамином 

 

Феноксиметилпенициллин 
Phenoxymethylpenicillin 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

O

H

O

 

(2S,5R,6R)-3,3-диметил-7-оксо-6-[(феноксиацетил)амино]-

4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота

 

Таблетки по 0,1 и 0,25 г; 
драже по 0,1 г; порошок 
для приготовления сус-
пензии по 0,31, 0,62 и 
1,24 г (вместе с напол-
нителями, соответст-
венно 20, 40 и 80 г) во 
флаконах 
«Оспен» (бензатиновая 
соль феноксиметилпе-
нициллина) – талетки 
по 0,25; 0,5; 1 и 1,5 г; 
капсулы по 0,25 и 0,5 г; 
капли для приёма 
внутрь; гранулы для 
приготовления суспен-
зии, сироп 

Беталактамные антибиотики. Пенициллины 

 

 

 

15

Продолжение табл.1 

1 2 

Карбенициллина динатриевая соль 
Carbenicillin Sodium 

N

S

CH

3

CH

3

COONa

O

N

H

O

COONa

 

динатрия (2S,5R,6R)-6-[[(RS)-2-карбоксилато-2-

фенилацетил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-

азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат 

Порошок для инъекций 
во флаконах по 1 г 

Ампициллин 
Ampicillin 

N

S

CH

3

CH

3

COOX

O

N

H

O

NH

2

 

(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-амино-2-фенилацетил]амино]-3,3-

диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-

карбоновая кислота 

Ампицициллина тригидрат 
Ampicillin trihydrate X = H (

⋅3H

2

O) 

Ампициллина натриевая соль 
Ampicillin Sodium X = Na 

Тригидрат 
Таблетки и капсулы по 
0,25 г;  порошок для 
приготовления суспен-
зий 
Натриевая соль 
Порошок для инъекций 
во флаконах по 0,25 и 
0,5 г 

Амоксициллин 
Amoxicillin 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

H

O

NH

2

HO

 

(

2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-амино-2-(4-

гидроксифенил)ацетилl]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-

1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота 

Амоксициллина тригидрат 
Amoxicillin trihydrate X = H (

⋅3H

2

O) 

Амоксициллина натриевая соль 
Amoxicillin Sodium X = Na 

Оспамокс 
Флемоксин 
Хиконцил 
Таблетки и капсулы по 
0,25; 0,5 и 0,75 г;  кап-
сулы по 0,25 и 0,5 г; по-
рошок и гранулы для 
приготовления суспен-
зий 
 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

16

Окончание табл.1 

1 2 

Оксациллина натриевая соль 
Oxacillin Sodium 

O

N

O

N

H

N

S

CH

3

CH

3

COONa

O

CH

3

 

(2S,5R,6R)-3,3-диметил-7-оксо-6-[[(5-метил-3-фенил-4-

изоксазолил)карбонил]амино]-4-тиа-1-

азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат натрия

 

Порошок  для  инъек-
ций  во  флаконах  по 
0,25  и 0,5 г  активного 
вещества  (в  пересчете 
на  оксациллин)  в  ком-
плекте  с  растворите-
лем; таблетки по 0,25 и 
0,5  г;  капсулы  по 0,25 
г. 

Пиперациллина натриевая соль 
Piperacillin Sodium 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

H

O

NH

O

N

N

O

O

H

3

C

H

2

O

(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-[[(4-этил-2,3-диоксо-1-

пиперазинил)карбонил]амино]-2-фенилацетил]амино]-3,3-

диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-

карбоновая кислота

 

Пициллин 
Пипрацил 
Натриевая соль 
Порошок для инъек-
ций во флаконах по 1; 
2; 3 и 4 г 

 

2.2. Связь структуры и действия 
 
Пенициллины, как уже было отмечено выше, являются амидами 6-

аминопенициллановой кислоты, которую можно формально рассматри-
вать как дипептид, образованный цистеином и серином или цистеином 
и валином.  В молекуле 6-АПК присутствуют три центра хиральности. 
Атом С(5) должен обязательно иметь R-конфигурацию. В табл. 2 пока-
зано влияние изменения структуры остатка 6-аминопенициллановой ки-
слоты на биологическую активность пенициллинов.  

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

1

2

3

4

5

6

7

H H

H

H

O

R