содержание .. 4 5 6 7 ..

Лекции по медицине (2019 год) - часть 6

Для препаратов с дозозависимым эффектом, таких, как аминогликозиды, наиболее удачной тактикой является назначение высокой

первоначальной дозы (6–7 мг/кг) для всех больных с последующей коррекцией на основе индивидуального фармакокинетического

мониторинга [86]. Кроме гарантированного повышения эффективности, можно ожидать, что пиковые концентрации препарата, более чем в 8–

раз превышающие МПК, снижают возможность возникновения резистентных штаммов. Субингибирующие концентрации антимикробных

препаратов тоже оказывают определенное действие на микроорганизмы.

В соответствии с фармакодинамическими моделями, построенными на основе результатов исследований нозокомиальных пневмоний,

формирование антибиотикорезистентности оказалось тесно связанным с субоптимальной экспозицией, определявшейся по соотношению

AUC (

площадь под фармакокинетической кривой) 0–24/МПК менее 100 [87]. Из этого следует, что назначение низких доз антибактериальных

препаратов не только снижает эффективность лечения, но и способствует развитию резистентности.

Имеются сообщения о высокой вариабельности назначаемых доз и длительности курса лечения при одних и тех же состояниях в

педиатрической практике [88]. По данным исследования, проведенного во Франции, низкие дозы и длительные курсы лечения b-лактамными

антибиотиками у детей оказались основными факторами риска колонизации пенициллинорезистентными штаммами пневмококка [89].

Назначение необоснованно малых доз отмечалось и при проведении аудитов в Великобритании [36], Нидерландах [22] и Франции [90].

9.2.

Кратность дозирования. Оптимальная частота приема антибиотика зависит от периода полувыведения и механизма действия препарата.

Использование аминогликозидов в режиме однократного дозирования обеспечивает сочетание оптимального эффекта с минимальной

токсичностью [73]. Учитывая зависимость действия b-лактамных антибиотиков от времени, при их назначении часто пользуются методом

постоянной инфузии [91].

При использовании парентеральных форм антибиотиков уменьшение кратности введения сопровождается снижением стоимости лечения [92].

Более того, парентеральные формы тех препаратов, которые могут назначаться однократно, позволяют при серьезных инфекциях проводить

лечение в домашних условиях. Например, для лечения эндокардитов, вызванных пенициллиночувствительными штаммами стрептококка,

подобным образом широко использовался цефтриаксон [93]. Однако неоправданный выбор в ряде клиник антибиотиков широкого спектра

действия с большим периодом полувыведения, обусловленный соображениями удобства применения, привел к снижению чувствительности

основных возбудителей [94].

Использование инфузоматов для введения препаратов с более узким спектром активности следует активнее распространять в амбулаторной

практике, в частности у больных с обострением муковисцидоза, остеомиелитом и эндокардитом.

Известно, что одним из способов повышения комплаентности лечения при назначении больным пероральных лекарственных форм является

снижение кратности приема, что успешно используется, например, при применении азитромицина. В последних публикациях отмечается, что

однократный прием высокой дозы пероральных (и в то же время недорогих) форм амоксициллина стал удачным выбором для лечения

стрептококкового фарингита у школьников [95].

9.3.

Путь введения. Парентеральный путь введения антибиотиков при назначении эмпирической терапии должен использоваться у

тяжелобольных, у лиц с нарушением функции желудочно-кишечного тракта, а также при назначении лекарств с плохой биодоступностью при

приеме внутрь. Однако на практике оказывается, что и традиции часто влияют на выбор пути введения антибиотиков. Несмотря на то что

данные о локализации и тяжести инфекционных болезней в европейских клиниках неотложной медицинской помощи были приблизительно

одинаковыми, 60% стационарных больных в Великобритании были назначены пероральные формы антибиотиков, в то время как в Италии

более чем у 80% пациентов лечение проводилась парентеральными формами, при этом более половины из них получали внутримышечные

инъекции [85].

В США внутривенный способ назначения антибиотиков в течение определенного периода был стандартом лечения. В настоящее время

главным образом по экономическим соображениям у клинически стабильных пациентов все шире применяется ступенчатая терапия [96–99].

Основной критерий назначения ступенчатой терапии – возможность достижения при применении пероральных форм антибиотика достаточно

высоких концентраций в сыворотке крови и тканях. Поэтому выбор врача должен ограничиваться лишь теми препаратами, которые имеют

высокую биодоступность, то есть обладают хорошей всасываемостью в желудочно-кишечном тракте и минимальным взаимодействием при

всасывании. При этом пациент должен быть хорошо проинформирован о времени приема лекарства по отношению к приему пищи.

Меньшая кратность приема препарата повышает комплаентность, при этом выбранные антибиотики должны иметь период полувыведения по

крайней мере 2ч ( табл.3), чтобы обеспечить возможность их двукратного применения.

Таблица 3. Препараты, которые могут использоваться для ступенчатой терапии

Препарат

Биодоступность, % Период полувыведения, ч

Амоксициллин

75 (20-80)

1-1,5

Цефалексин

80-100

1,9

ларитромицин

50-55

2-6

Ципрофлоксацин

70-80

Левофлоксацин/Офлоксацин 98

5-7

о-тримоксазол

85-100

9-12

Доксициклин

90-100

18-22

линдамицин

1,5-3,5

Метронидазол

Флуконазол

90-100

Итраконазол (суспензия)

Валацикловир

75-90

2,5

Прекрасный обзор исследований, подтверждающий эффективность использования пероральных форм антимикробных препаратов,

опубликовали MacGregor и Graziani [100]. Но следует помнить, что некоторые из потенциально высокоэффективных, относительно

нетоксичных и недорогих пероральных антибиотиков, такие, как цефалоспорины первого поколения [ 20, 26, 33, 101, 102] и ципрофлоксацин

[ 101, 103],

уже давно широко используются в клинической практике.

В недавно опубликованном критическом обзоре качественных аспектов ступенчатой терапии подчеркивается, что переход на пероральные

формы препарата не должен откладываться до того момента, когда в дальнейшем продолжении лечения антибиотиками уже нет

необходимости [104].

10.

Адекватна ли продолжительность лечения?

10.1.

Терапия слишком длительная. В ряде исследований показано, что однократное введение антибиотика является вполне достаточным для

антибиотикопрофилактики при большинстве хирургических вмешательств. Необоснованное использование антибактериальных препаратов в

ходе послеоперационной профилактики часто выражалось в их длительном назначении [ 20, 105, 106], которое было с успехом ограничено

после проведения соответствующих мероприятий [ 20, 80].

В настоящее время отмечается недостаток доказательств выбора оптимальных сроков продолжительности антибиотикотерапии большинства

инфекционных болезней. Определение длительности назначения антибиотиков даже при распространенных инфекциях часто основывается

лишь на сформировавшихся традициях. По результатам исследования, проведенного в 1991г. в Европе, оказалось, что средняя

продолжительность антибиотикотерапии была самой короткой в Великобритании (8 дней) и наиболее длительной во Франции (12 дней) [85].

В отношении некоторых инфекций был проведен ряд исследований, рассматривавших вопрос о том, безопасно ли прекращать лечение сразу

после нормализации специфических показателей инфекционного процесса. Например, при спонтанных бактериальных перитонитах

антимикробные препараты могут быть без риска отменены при уменьшении содержания сегментоядерных нейтрофилов до 250 клеток и ниже

в 1 мм

асцитической жидкости [107].

Однако для многих инфекций оптимальная продолжительность лечения определялась отсутствием рецидивов через те или иные произвольно

выбранные сроки, например, на 7, 10, 14-й день лечения. Но в большинстве случаев необходимая минимальная длительность назначения

антибиотиков остается неизвестной.

11.

Адекватны ли сроки назначения антибактериальных препаратов?

11.1.

Слишком поздно. Хорошо известно, что оптимальное время проведения внутривенной хирургической антибиотикопрофилактики

составляет приблизительно 30мин до разреза, то есть во время вводного наркоза. Оказывается, что корректные сроки введения

антибактериальных препаратов (не ранее чем за 2ч до операции) повсеместно не соблюдаются.

Так, неправильное время назначения антибиотиков с профилактической целью отмечалось в 54% случаев в клиниках США [59] и в 46%

случаев в Израиле [65]. В то же время сроки проведения профилактики, зависящие главным образом от организации, является тем

показателем, который наиболее легко корректируется. Благодаря использованию консультативной компьютерной службы в Солт-Лейк-Сити

сроки профилактического введения антибиотиков улучшились с 40% в 1985г. до 99,1% в 1994г. [108]; в Нидерландах после соответствующих

мероприятий выбор оптимальных сроков (в пределах 60мин до разреза) возрос с 39 и 64% до 70 и 80% соответственно [21].

При эмпирической терапии помимо чувствительности возбудителя большое значение имеет своевременность ее назначения. По данным

исследования, проведенного в США, применение антимикробных препаратов в течение первых 8ч с момента госпитализации сопровождалось

значительным снижением летальности у пожилых больных пневмонией [109]. О задержке с введением первой дозы антибиотика при

поступлении больных с серьезными инфекциями сообщалось в исследовании Natsch и соавт. После проведенных мероприятий среднее время

от момента поступления до первого введения антибактериального препарата снизилось с 5 до 3,2ч [110].

12.

Обсуждение

Таким образом, качественное применение антимикробных химиопрепаратов включает в себя хорошую, основанную на доказательных данных,

клиническую практику, рациональное использование доступных ресурсов и максимальные усилия по предотвращению или сдерживанию

развития антибиотикорезистентности. Большинство критериев качества лечения, рассмотренных в настоящем обзоре, основывались главным

образом с позиций клинической и экономической эффективности.

С точки зрения эффективности терапии многие рекомендации по применению антимикробных препаратов требуют критической переоценки.

Предполагая даже самое небольшое преимущество при использовании антибиотика, следует сопоставить его с возможным риском развития

резистентности и экономическими затратами. Именно поэтому многие годы оставался спорным вопрос о необходимости

антибиотикопрофилактики при таких операциях, как грыжесечение, а также операциях на органах грудной клетки.

Давно вошедшая в практику во многих центрах селективная деконтаминация (СДК) желудочно-кишечного тракта у пациентов отделений

интенсивной терапии не только не улучшает результаты лечения, но и изменяет состав нормальной микрофлоры с преобладанием

грамположительных антибиотикорезистентных штаммов [111]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что следует

отказаться от СДК у этой категории больных [53]. Спорным остается и вопрос о необходимости эрадикационной терапии Helicobacter pylori у

больных с неязвенной диспепсией [112].

Для лечения некоторых заболеваний, при которых применение антибиотиков до недавнего времени считалось первой линией терапии, как,

например, длительный прием макролидов или тетрациклинов у пациентов с угревой сыпью, должны использоваться альтернативные схемы,

исключающие назначение антибактериальных препаратов [113].

Врачам следует отказаться от применения антибиотиков в тех случаях, когда нет убедительных доказательств их преимущества, а также когда

имеется возможность выбора. Поэтому шире должны поддерживаться исследования, разрабатывающие эффективные альтернативные схемы

лечения, в которые не входят антибиотики.

Оптимальным решением, позволяющим уменьшать объем используемых антибиотиков и тем самым решать проблему селективного давления,

является применение более коротких курсов лечения. В последнее время проведены новый метаанализ и ряд исследований, ставившие целью

выяснить, будут ли при лечении острого среднего отита короткие курсы антибактериальной терапии (5 дней) также эффективны, как

принятые в американских стандартах 10-дневные курсы [114]. Но, несмотря на то что подобная тактика в целом способствует уменьшению

объема потребления антибиотиков, следует признать, что во многих случаях при среднем отите вообще не требуется их назначение.

Голландские врачи, следуя национальным рекомендациям, получают хорошие результаты при лечении многих детей со средним отитом без

применения антибиотиков [115]. В исследованиях по оценке эффективности коротких курсов антибактериальной терапии часто отмечается

неоправданное назначение препаратов широкого спектра действия, например цефтриаксона, при лечении эндокардита, вызванного

пенициллиночувствительным стрептококком [93].

Часто целью исследований по антибиотикопрофилактике в хирургии является сравнение эффективности введения одной дозы препаратов

широкого спектра действия, например цефалоспоринов III поколения, с эффективностью введения 3 доз более старых препаратов [116]. Хотя

и очевидно, что проведение подобных исследований объясняется стремлением получить финансы от фармацевтических компаний, тем не

менее такие публикации, видимо, приводят к увеличению использования врачами антибиотиков широкого спектра действия по изученным

показаниям и уменьшению числа назначаемых доз этих препаратов.

Поскольку ограничение неоправданного назначения антимикробных препаратов и, следовательно, снижение их потребления ведет к

сокращению затрат на лечение, а также в большинстве случаев сопровождается снижением антибиотикорезистентности, то уменьшением их

использования достигаются одновременно 3 цели. Однако специалистам, занимающимся разработкой стандартов лечения, следует

предвидеть, что в тех случаях, когда неадекватность антибактериальной терапии обусловлена недолеченностью пациентов, повышение ее

качества в последующем будет приводить к увеличению расходов [22] или в лучшем случае к перераспределению имеющихся ресурсов [36].

За исключением такого показателя, как уменьшение общего объема потребления антибиотиков, пока что не разработано каких-либо

специфических критериев, определяющих качественную антимикробную химиотерапию, позволяющую сдерживать рост резистентности и

сохранить практическую ценность существующих антибактериальных препаратов. Неизвестными остаются и факторы, определяющие

развитие устойчивости микроорганизмов в большинстве пар "препарат–возбудитель".

Недавно проведены исследования, посвященные изучению этих вопросов. Так, оказалось, что риск появления имипенеморезистентных

штаммов Pseudomonas aeruginosa при приеме имипенема был значительно выше, чем при приеме других антисинегнойных препаратов [117].

Для микобактерий характерна низкая частота развития быстрой одноступенчатой резистентности invitro, препятствующей применению

рифампицина в качестве монотерапии при лечении туберкулеза. Но даже при этих условиях следует с осторожностью относиться к его

широкому использованию для лечения инфекций, вызванных другими микроорганизмами (не микобактериями).

Вероятно, учитывая эффективность рифампицина в отношении стафилококков, устойчивых к остальным препаратам, оправданно применение

его в составе комбинированной антибактериальной терапии при инфекциях, связанных с наличием у больных ортопедических имплантатов

[118].

В указанном исследовании не только не отмечено появления рифампицинорезистентных штаммов, но и оказалось, что включение в

комбинированную терапию рифампицина предотвращает развитие устойчивости к хинолонам.

В то же время в другом исследовании было показано, что, несмотря на эффективность, использование центральных венозных катетеров,

импрегнированных в целях профилактики катетерассоциированной бактериемии рифампицином и миноциклином, могло приводить к

повышению резистентности к указанным препаратам [119].

Применение комбинированной терапии при лечении туберкулеза и ВИЧ-инфекции предотвращало формирование устойчивости возбудителей,

при этом используемые препараты не изменяли нормальную микрофлору кишечника. Пока еще далеко не ясно, будет ли тактика назначения

комбинаций препаратов широкого спектра действия сдерживать развитие резистентности. В то же время на основе математических моделей,

в которых изменение количества чувствительных и резистентных штаммов возбудителя на фоне лечения определяется как функция от

действия антибиотика, прогнозируется, что комбинированная терапия и более высокие дозы препарата могут сопровождаться меньшей

резистентностью [120].

С учетом этих данных следует с осторожностью применять такие препараты, как азитромицин и тейкопланин, имеющие длительный период

полувыведения и в связи с этим сохраняющиеся в тканях в низких концентрациях еще в течение нескольких дней после их отмены.

Полагают, что использование стандартов лечения для повышения его качества целесообразно в тех случаях, когда стандартизированный

подход помогает оптимизировать выбор антимикробных препаратов и сроки их назначения, например для антибиотикопрофилактики в

хирургии или при подборе эмпирической терапии у больных с бактериемией. Однако слишком широкое использование стандартов при

лечении антибиотиками, по сути, будет приводить к постоянному монотонному селективному давлению и, следовательно, к развитию

антибиотикорезистентности.

Соблюдению же индивидуального подхода при разработке определенной тактики лечения пациента будет способствовать привлечение для

консультации инфекционистов и клинических микробиологов. Циклическое применение антибиотиков, то есть целенаправленная смена их во

время лечения, в настоящее время все шире пропагандируется в качестве способа борьбы с антибиотикорезистентностью, несмотря на то что

пока проведено мало исследований, подтверждающих его эффективность [121].

Показано, что изменение тактики антибактериальной терапии способствует эрадикации устойчивых штаммов, но при этом возникают другие

проблемы. Так, по данным одного из исследований, снижение потребления цефалоспоринов на 80% в целях снижения

антибиотикорезистентности у энтеробактерий привело к повышенному использованию имипенема (в 141% случаев), что, в свою очередь,

способствовало увеличению числа имипенеморезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa [122].

Некоторые свойства самих препаратов могут играть не менее важную роль в развитии антибиотикорезистентности. В зависимости от степени

всасывания препаратов из желудочно-кишечного тракта или степени выведения их через кишечник с желчью они могут по-разному влиять на

нормальную микрофлору кишечника и формирование устойчивости. Выделение препарата с секретом носоглотки или потом может

способствовать развитию антибиотикорезистентности у микрофлоры ротоглотки и кожи.

Быстрее могут формировать устойчивость нормальной микрофлоры препараты широкого спектра действия, которые выделяются

преимущественно с желчью, потом и отделяемым из носа. Существует даже публикация о развитии антибиотикорезистентности

коагулазонегативных стафилококков кожи под действием низких концентраций ципрофлоксацина в потовой жидкости [123]. Местное

применение антибиотиков, хотя и связывалось в прошлом с формированием устойчивости [124], на самом деле снижает воздействие

препаратов широкого спектра на нормальную микрофлору. При этом скорее низкие концентрации препарата и большая продолжительность

лечения, чем местный путь введения, больше снижают чувствительность микроорганизмов.

Степень риска развития антибиотикорезистентности для новых соединений с антимикробной активностью должна оцениваться уже на ранних

этапах разработки препарата. До тех пор, пока в нашем распоряжении имеются многочисленные доказательства роли различных факторов,

влияющих на чувствительность возбудителей, что позволяет сделать оптимальный выбор антибиотика, его дозу и продолжительность

лечения, лучшее, что мы можем – это лечить больных согласно существующим протоколам.

Коррекция неоправданного использования препаратов широкого спектра действия врачами, которые не имеют специальной подготовки по

инфекционным болезням, остается главной задачей "групп по контролю за применением антибиотиков". Эти группы должны состоять из

микробиологов, врачей-инфекционистов и клинических фармакологов и решать определенные задачи в пределах своей компетенции.

В развивающихся странах существует также ряд специфических проблем, не рассмотренных в данном обзоре, но требующих внимания.

Отсутствие контроля за использованием препаратов, не входящих в список жизненно важных, недостаток объективной информации о

лекарственных средствах, низкая квалификация врачей, безрецептурная продажа некоторых антибиотиков – все это резко снижает качество

антимикробной химиотерапии.

Список литературы

SeppalaH., KlaukkaT., Vuopio-VarkilaJ., etal. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A
streptococci in Finland. New Engl JMed 1997;337:441-6.

Kristinsson K.G. Modification of prescribers’ behavior: the Icelandic approach. Clin Microbiol Infect 1999;5:4S43-7.

Chen D.K, McGeer A., de Azavedo J.C., Low D.E. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. New Engl
JMed 1999;341:233-9.

Johnson

А.Р, Speller D.C.E., George R.C., Efstratiou A. Prevalence of antibiotic resistance to pneumococci in England and Wales: results of

observational surveys in 1990 and 1995. Br MedJ 1996;312:1454-6.

Struelens M.J. The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions. Br MedJ 1998;317:652-4.

Huyck M.M., Sahm D.F., Gilmore M.S. Multiple drug resistant enterococci: the nature of the problem and an agenda for the future. Emerg Infect Dis
1998;4:239-49.

Centers for Disease Control and Prevention. Fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae. MMWR 1998;29: 405-8.

Winstanley T.G., Limb D.I., Eggington R., Hancock F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK; the
microbe base project. JAntimicrob Chemother 1997;40:591-4.

Rotimi V.O., Khoursheed M., Brazier J.S., JamalW.Y., KhodakhastF.B. Bacteroides species highly resistant to metronidazole: an emerging clinical
problem? Clin Microbiol Infect 1999;5:166-9.

Helweg-Larsen J., Benfield T.L., Eugen-Olsen J., LundgrenJ.D., LundgrenB. Effects of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase
gene on outcome of AIDS-associated P.carinii pneumonia. Lancet 1999;354:1347-51.

Weinstein M.P., Towns M.L., Quartey S.M., et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comprehensive
evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteraemia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997;24:584-602.

Byl

В., Clevenberg P., Jacobs F., et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy

for bacteriemia. Clin Infect Dis 1999;29:60-6.

Turett G.S., Blum S., Fazal B.A., Justman J.E., Telzak

Е.Е. Penicillin resistance and other predictors of mortality in pneumococcal bacteriemia in a

population with high human immunodeficiency virus seroprevalence. Clin Infect Dis 1999;29:321-7.

Shlaes D.M., Gerding D.N., John J.F., et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint
Committee on the prevention of antimicrobial resistance: guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Infect Control Hosp
Epidemiol 1997;18:275-91.

Gyssens I.C. How to optimize prescription of antimicrobial drugs. Acta Clin Belg 1999;54:7-12.

Belongia E.A., Schwartz B. Strategies for promoting judicious use of antibiotics by doctors and patients. Br MedJ 1998;317:668-71.

Couper M.R. Strategies for the rational use of antimicrobials. Clin Infect Dis 1997;24(Suppl.1):S154-6.

Gould I.M., Hampson J., Taylor E.W., Wood M.J. For the Working Party of the British Society for antimicrobial chemotherapy. Hospital antibiotic
control measures in the UK. JAntimicrob Chemother 1994;34:21-42.

Gyssens I.C., Van den Broek P.J., Kullberg B.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Optimizing antimicrobial therapy. A method for antimicrobial drug
evaluation. JAntimicrob Chemother 1992;30:724-7.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Dony J.M.J., etal. Optimising antimicrobial drug use in surgery: an intervention study in a Dutch university hospital.
JAntimicrob Chemother 1996;38:1001-12.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Nannini-BergmanM.G., KnapeJ.T.A., HeksterY.A., van der MeerJ.W.M. Optimizing the timing of antimicrobial drug
prophylaxis in surgery: an intervention study. JAntimicrob Chemother 1996;38:301-8.

Gyssens I.C., Blok W.L., Van den BroekP.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Implementation of an educational program and an antibiotic order form
to optimize quality of antimicrobial drug use in a department of internal medicine. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1997;16:904-12.

Classen D.C., Evans R.S., Pestotnik S.L., HornS.D., MenloveR.L., BurkeJ.P. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of
surgical-wound infection. New Engl JMed 1992;326:281-6.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C., et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other anti-infective agents. New Engl JMed
1998; 338:232-8.

Heininger A., Niemetz A.H., Keim M., FretschnerR., DoeringG., UnertlK. Implementation of an interactive computer-assisted infection monitoring
program at the bedside. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:440-7.

Kunin C.M. Use of antibiotics: a brief exposition of the problem and some tentative solutions. Ann Intern Med 1973;79:555-60.

Dunagan W.C., Woodward R.S., Medoff G., et al. Antimicrobial misuse in patients with positive blood cultures. Am JMed 1989;87:253-9.

содержание .. 4 5 6 7 ..