Более 100 лет
прошло с момента
открытия
фагоцитарной
теории, созданной
нашим великим
натуралистом,
лауреатом
Нобелевской
премии И. И.
Мечниковым.
Открытие, осмысление
явления фагоцитоза
и формулирование
в общих чертах
основ фагоцитарной
теории было
сделано им в
декабре 1882
г. В 1883 г. он изложил
основы новой
фагоцитарной
теории в докладе
«О целебных
силах организма»
в Одессе на VII
съезде естествоиспытателей
и врачей и
опубликовал
их в печати.
Были впервые
высказаны
основные положения
фагоцитарной
теории, которые
И. И. Мечников
развивал в
последующем
на протяжении
всей своей
жизни. Хотя сам
факт поглощения
живыми клетками
других частиц
был описан
многими натуралистами
задолго до
ученого, однако
только он дал
блестящее
толкование
огромной роли
фагоцитов в
защите организма
от болезнетворных
микробов.
Много позже
к 70-летнему юбилею
ученого коллега
и друг И. И. Мечникова
Эмиль Ру напишет:
«Сегодня, мой
друг, Вы наблюдаете
доктрину
фагоцитоза
со спокойным
удовлетворением
отца, дитя
которого сделало
хорошую карьеру
в мире, но сколько
беспокойств
оно Вам
доставило!
Его появление
вызвало протесты
и сопротивление
и в течение
двадцати лет
Вам пришлось
сражаться
за него». Доктрина
фагоцитоза
«...одна
из наиболее
плодотворных
в биологии: она
связала явление
иммунитета
с внутриклеточным
пищеварением,
она объяснила
нам механизм
воспаления
и атрофии; она
оживила патологическую
анатомию, которая,
не будучи в
состоянии
дать приемлемое
объяснение,
оставалась
чисто
описательной...
Ваша эрудиция
такая обширная
и верная, что
она служит
всему миру».
И. И. Мечников
утверждал, что
«...иммунитет
в инфекционных
болезнях должен
быть приписан
активной целлюлярной
деятельности.
Среди клеточных
элементов
фагоциты должны
занять первое
место. Чувствительность
и подвижность,
способность
поглощать
твердые тела
и вырабатывать
вещества, могущие
разрушать и
переваривать
микробов — вот
главные факторы
деятельности
фагоцитов. Если
эти свойства
в достаточной
мере развиты
и парализуют
патогенное
действие
микробов, тогда
животное от
природы иммунно...
когда фагоциты
не обнаруживают
наличия всех
или одного из
этих свойств
в достаточной
степени, то
животное восприимчиво
к инфекции...».
Вместе с тем,
если бактериальные
продукты
вызывают у
фагоцитов
отрицательный
хемотаксис
или, если при
положительном
хемотаксисе
фагоциты не
поглощают
бактерий или
поглощают, но
не убивают их,
— также развивается
смертельная
инфекция. Решение
фундаментальных
проблем сравнительной
эмбриологии
и биологии,
приведшее к
крупнейшим
открытиям
ученого,
позволило И.
И. Мечникову
установить,
что «фагоцитоз
чрезвычайно
распространен
в животном
мире... как на
самой низшей
ступени животной
лестницы, например,
у простейших,
так и ...у млекопитающих
животных и
человека... фагоциты
представляют
собой мезенхимальные
клетки».
И. И. Мечников
был в то же время
первым, кто
занялся сравнительным
изучением
явления фагоцитоза.
Внимание ученого
было обращено
не только на
традиционные
лабораторные
объекты, но и
на таких представителей
мира животных,
как дафнии,
морские звезды,
крокодилы,
обезьяны.
Сравнительное
изучение фагоцитоза
было необходимо
И. И. Мечникову
для доказательства
всеобщности
явлений поглощения
и разрушения
чужеродного
материала
фагоцитирующими
мононуклеарами,
широкого
распространения
в природе
изучаемой им
формы иммунологической
защиты.
Клеточная
теорияМечникова
сразу наткнуласьна сопротивление.
Прежде всегоона была предложена
в то время, когда
большинство
патологов
видели в воспалительной
реакции, а также
в связанных
с ней микрофагах
и макрофагах
не защитную,
а вредоносную
реакцию. В то
время считали
даже, что, хотя
фагоцитирующие
клетки действительно
способны поглощать
болезнетворные
микроорганизмы,
это приводит
не к разрушению
возбудителя,
а к переносу
его в другие
части тела и
распространению
болезни. Также
в тот период
времени интенсивно
развивалась
гуморальная
теория иммунитета,
основы которой
были заложены
П.Эрлихом. Были
открыты антитела
и антигены,
были выявлены
механизмы
гуморальной
устойчивости
организма
против некоторых
патогенных
микроорганизмов
и их токсинов
(дифтерия, столбняк
и др.). Как это
ни странно, но
два таких открытия
не могли некоторое
время ужиться
вместе. Позднее
в 1888 г. Наттолл
нашел в сыворотке
нормальных
животных вещества,
токсичные для
некоторых
микроорганизмов,
и показал, что
такие антибактериальные
свойства значительно
повышаются
в результате
иммунизации
животного. В
дальнейшем
было обнаружено,
что в сыворотке
имеются два
разных вещества,
совместное
действие которых
приводит к
лизису бактерий:
термостабильный
фактор, затем
идентифицированный
как сывороточные
антитела, и
термолабильный
фактор, названный
комплементом,
или алексином
(от греч. aleksein - защищать).
Ученик самого
Мечникова Борде
описал лизис
эритроцитов
гуморальными
антителами
и комплементом,
и большинство
исследователей
стали соглашаться
с Кохом, что
победу одержали
гуморалисты.
Мечников и
его ученики
отнюдьне
собирались
сдаваться. Были
поставлены
простые опыты,
в которых микробы,
помещенные
в маленький
мешочекиз
фильтровальной
бумаги, защищающийих от фагоцитов,
сохраняли свою
вирулентность,
хотя буквально
купались в
тканевой жидкости,
богатой антителами.
В Англии
сэр Элмрот Райт
и С. Р. Дуглас
попытались
примирить
различия между
этими двумя
школамив
своих капитальных
исследованиях
процесса опсонизации
(от греч. opsonein -
делать съедобным).
Эти ученые
утверждали,
что клеточный
и гуморальный
факторы являются
одинаково
важными и
взаимозависимыми
в том отношении,
что гуморальные
антитела,
специфически
реагируясо
своей мишенью
- микроорганизмом,
подготавливают
его к фагоцитозу
макрофагами.
В 1908 г. Шведская
академия удостоила
Нобелевской
премии по медицине
совместно
Мечникова -
основателя
клеточного
направления
и Эрлиха - олицетворявшего
гуморалистские
идеи тоговремени.
Они были удостоены
премии в качестве
«признания
их работ по
иммунитету».
Заслуга Мечникова
состоит не
только в создании
им гениальной
теории.
Еще ранее он
начал изучать
заразные болезни
человека и
домашних животных:
вместе со своим
учеником Н. Ф.
Гамалеей он
изучал туберкулез,
чуму рогатого
скота, искал
способы борьбы
с вредителями
сельского
хозяйства. К
1886 г. относится
одно из важнейших
событий в истории
русской медицины.
Летом этого
года в Одессе
начала работать
созданная
Мечниковым
и его талантливым
учеником Н. Ф.
Гамалеей первая
русская бактериологическая
станция. Он
создал в России
крупнейшую
научную школу
микробиологов.
Выдающиеся
ученые Н. Ф. Гамалея,
Д. К. Заболотный,
Л. А. Тарасевич
и многие другие
были учениками
И. И. Мечникова.
Илья Ильич
Мечников умер
в 1916 году, до конца
жизни занимаясь
вопросами
иммунологии
и клеточного
иммунитета.
А наука об иммунитете
быстро и стремительно
развивалась.
В этот период
было необычайно
много работ
и ученых, изучавших
факторы внутренней
защиты организма.
Период
с 1910 по 1940гг. был
периодом серологии.
В это время
было сформулировано
положение о
специфичности
и о том, что АТ
являются
естественными,
высоковариабельными
глобулинами.
Большую роль
здесь сыграли
работы Ландштейнера,
который пришел
в выводу, что
специфичность
антител не
является абсолютной.
С
1905 появились
работы (Сarrel, Guthrie)
по трансплантации
органов. В 1930г.
К.Ландштейнер
открывает
группы крови.
Работами по
фагоцитозу,
бактериофагии,
вирусам, патогенезу
чумы занимается
Амадей Боррель.
Премия присуждена
Ф. Макфарлейну
Бернету (1899 - 1985) и
Питеру Медавару
(1915 - Англия) «за
открытие
приобретенной
иммунолотической
толерантности».
Медавар показал,
что отторжение
чужеродного
кожного трансплантата
подчиняется
всем правилам
иммунологической
специфичности,
и в основе его
лежат такие
же механизмы,
как и при защите
от бактериальных
и вирусных
инфекций. Последующая
работа, которую
он провел вместе
с рядом учеников,
заложила прочную
основу для
развития
трансплантационной
иммунобиологии,
которая стала
важной научной
дисциплиной
и в дальнейшем
обеспечила
многие достижения
в области клинической
трансплантации
органов. Бернет
опубликовал
книгу «Образование
антител» (1941 г.).
Со своим коллегой,
Франком Феннером,
Бернет утверждал,
что способность
к иммунологическим
реакциям возникает
на сравнительно
поздних стадиям
эмбрионального
развития и при
этом происходит
запоминание
существующих
маркеров «своего»
у антигенов,
присутствующих
в данный момент.
Организм в
последующем
приобретает
к ним толерантность
и не способен
отвечать на
них иммунологической
реакцией. Все
антигены, которые
не запомнились,
будут восприниматься
как «не свои»
и смогут в дальнейшем
вызывать
иммунологический
ответ. Было
высказано
предположение,
что любой антиген,
введенный в
течение этого
критического
периода развития,
будет затем
восприниматься
как свой и вызывать
толерантность,
в результате
чего не сможет
в дальнейшем
активировать
иммунную систему.
Эти идеи были
далее развиты
Бернетом в его
клонально-селекционной
теории образования
антител. Предположения
Бернета и Феннера
были подвергнуты
экспериментальной
проверке в
исследованиях
Медавара, который
в 1953 г. на мышах
чистых линий
получили четкое
подтверждение
гипотезы Бернета
- Феннера, описав
феномен, которому
Медавар дал
название
приобретенной
иммунологической
толерантности.
В
1969г. одновременно
несколькими
авторами (Р.Петров,
М.Беренбаум,
И.Ройт) была
предложена
трехклеточная
схема кооперации
иммуноцитов
в иммунном
ответе (Т-, В-лимфоцитов
и макрофагов),
определившая
на многие годы
изучение механизмов
иммунного
ответа, субпопуляционной
организации
клеток системы
иммунитета.
Существенную
роль в этих
исследованиях
сыграли кинематографические
методы. Возможность
непрерывного
динамического
изучения
микробиологических
объектов in
vivo и in
vitro в условиях,
совместимых
с их жизнедеятельностью,
визуализация
невидимых для
человеческого
глаза электромагнитных
излучений,
регистрация
как быстрых,
так и медленных
процессов,
управление
масштабом
времени и некоторые
другие характерные
особенности
исследовательской
кинематографии
открыли большие
и во многих
отношениях
уникальные
возможности
для изучения
взаимодействия
клеток.
Представление
о фагоцитах
за истекшее
время подверглось
существенной
эволюции. В
1970 г. Van
Furth
и соавт. предложили
новую классификацию,
выделяющую
МФ из РЭС в
отдельную
систему мононуклеарных
фагоцитов.
Исследователи
отдали дань
уважения И. И.
Мечникову,
пользовавшемуся
термином
«мононуклеарный
фагоцит» еще
в начале XX
века. Фагоцитарная
теория не стала,
однако, неизменяемой
догмой. Непрерывно
накопляемые
наукой факты
изменили и
усложнили
понимание тех
явлений, в которых
фагоцитоз
казался решающим
или единственным
фактором.
Можно утверждать,
что в наши дни
созданное И.
И. Мечниковым
учение о фагоцитах
переживает
свое второе
рождение, новые
факты значительно
обогатили его,
показав, как
это и предсказывал
Илья Ильич,
огромное
общебиологическое
значение. Теория
И. И. Мечникова
явилась мощным
индуктором
прогресса
иммунологии
во всем мире,
большой вклад
в него внесли
советские
ученые. Однако
и сегодня основные
положения
теории остаются
незыблемыми.
Первостепенное
значение фагоцитарной
системы подтверждается
созданием в
США общества
ученых, занимающихся
изучением
ретикулоэндотелиальной
системы (РЭС),
издается специальный
«Journal
of
Reticulo-Endothelial
Society».
В последующие
годы развитие
фагоцитарной
теории связано
с открытием
цитокиновой
регуляции
иммунного
ответа и, конечно,
изучения влияния
цитокинов на
клеточный ответ
в том числе и
макрофагов.
На заре этих
открытий стоя
ли работы таких
ученых, как
Н.Ерне,
Г. Келер,
Ц. Милштейн.
В СССР бурный
интерес к фагоцитам
и связанным
с ними процессами
наблюдался
в 80-е годы. Здесь
необходимо
отметить работы
А.Н.Маянского,
изучавшего
влияния макрофагов
не только в
свете их иммунной
функции. Он
показал значение
клеток РЭС на
функционирование
таких органов
как печень,
легкие, желудочно-кишечный
тракт. Работы
также проводили
А.Д. Адо, В.М.Земсков,
В.Г.Галактионов,
эксперименты
по изучению
работы МФ в
очаге хронического
воспаления
ставил Серов.
Следует
сказать, что
в 90-е годы интерес
к неспецифическому
звену иммунитета
упал. Отчасти
это можно объяснить
тем, что все
усилия ученых
были в основном
устремлены
к лимфоцитам,
но особенно
– к цитокинам.
Можно сказать,
что сейчас
продолжается
«цитокиновый
бум».
Однако это
ни в коем случае
не означает,
что актуальность
проблемы упала.
Фагоцитоз
составляет
пример того
процесса, интерес
к которому не
может пропасть.
Будет открытие
новых факторов
стимулирующих
его активность,
будут обнаружены
вещества угнетающие
РЭС. Будут открытия,
уточняющие
тонкие механизмы
взаимодействия
МФ с лимфоцитами,
с клетками
интерстиция,
с антигенными
структурами.
Особенно это
может быть
актуально
сейчас в связи
с проблемой
опухолевого
роста и СПИД’а.
Остается надеяться,
что в ряду открытий,
начатых великим
Мечниковым,
будут стоять
имена русских
ученых.
СОВРЕМЕННОЕ
СОСТОЯНИЕ
УЧЕНИЯ О ФАГОЦИТОЗЕ
Основные
положения о
фагоцитах и
системе фагоцитоза,
блестяще
сформулированные
И. И. Мечниковым
и разработанные
его учениками
и последователями,
надолго определили
развитие этого
важнейшего
направления
биологии и
медицины. Идея
о противоинфекционном
иммунитете,
которая так
увлекла современников
И. И. Мечникова,
сыграла решающую
роль в становлении
клеточной
иммунологии,
эволюции взглядов
на воспаление,
физиологию
и патологию
реактивности
и резистентности
организма.
Парадоксально
и вместе с тем
закономерно,
что учение
о фагоцитозе
началось с
крупных обобщений
и концепций,
которые на
протяжении
многих лет
дополнялись
фактами частного
характера, мало
повлиявшими
на развитие
проблемы в
целом. Волна
современной
иммунологической
информации,
изобилие изящных
методов и гипотез
направили
интересы многих
исследователей
в сторону изучения
лимфоцитарных
механизмов
клеточного
и гуморального
иммунитета.
И если иммунологи
быстро поняли,
что без макрофага
им не обойтись,
то судьба другого
класса фагоцитирующих
клеток — полинуклеарных
(сегментоядерных)
лейкоцитов
— до недавнего
времени оставалась
неясной. Только
теперь можно
с уверенностью
сказать, что
и эта проблема,
сделав за последние
5—10 лет качественный
скачок, прочно
утвердилась
и успешно развивается
не только
иммунологами,
но и представителями
смежных профессий
— физиологами,
патологами,
биохимиками,
клиницистами.
Изучение
полинуклеарных
фагоцитов
(нейтрофилов)
— один из немногих
примеров в
цитофизиологии,
а тем более в
иммунологии,
когда число
исследований
на объекте
«человеческого
происхождения»
превосходит
количество
работ, выполненных
в эксперименте
на животных.
Сегодня
учение о фагоцитозе
— это совокупность
представлений
о свободных
и фиксированных
клетках костномозгового
происхождения,
которые, обладая
мощным цитотоксическим
потенциалом,
исключительной
реактивностью
и высокой
мобилизационной
готовностью,
выступают в
первой линии
эффекторных
механизмов
иммунологического
гомеостаза.
Противомикробная
функция воспринимается
как частный,
хотя и важный,
эпизод этой
общей стратегии.
Доказаны мощные
цитотоксические
потенции моно-
и полинуклеарных
фагоцитов,
которые, кроме
бактерицидности,
находят выражение
в уничтожении
малигнизированных
и иных форм
патологически
измененных
клеток, альтерации
тканей при
неспецифическом
воспалении
в иммунопатологических
процессах. Если
нейтрофилы
(доминирующий
тип полинуклеаров)
почти всегда
нацелены на
деструкцию,
то функции
мононуклеарных
фагоцитов
сложнее и глубже.
Они участвуют
не только в
разрушении,
но и в созидании,
запуская
фибробластические
процессы и
репаративные
реакции, синтезируя
комплекс
биологически
активных субстанций
(факторы комплемента,
индукторы
миелопоэза,
иммунорегуляторные
белки, фибронектини
пр.). Сбывается
стратегический
прогноз И. И.
Мечникова,
который всегда
смотрел на
фагоцитарные
реакции с
общефизиологических
позиций, утверждая
значение фагоцитов
не только в
защите от «вредных
деятелей», но
и в общей борьбе
за гомеостаз,
которая сводится
к поддержанию
относительного
постоянства
внутренней
среды организма.
«При иммунитете,
атрофии, воспалении
и излечении,
во всех явлениях,
имеющих величайшее
значение в
патологии,
участвуют
фагоциты».
Мононуклеарные
фагоциты, которые
ранее относили
к ретикулоэндотелиальной
системе, выделены
в самостоятельное
семейство
клеток — систему
мононуклеарных
фагоцитов,
которая объединяет
моноциты костного
мозга и крови,
свободные,
и фиксированные
тканевые макрофаги.
Доказано, что,
выходя из крови,
моноцит меняется,
адаптируясь
к условиям той
среды, в которую
попадает. Это
обеспечивает
специализацию
клетки, т. е.
максимальное
соответствие
тем условиям,
в которых ей
предстоит
«работать».
Не исключена
и другая альтернатива.
Подобие моноцитов
может быть
чисто внешним
(как это случилось
с лимфоцитами),
и часть из них
предетерминирована
к трансформации
в различнее
варианты
макрофагов.
Гетерогенность
зрелых нейтрофилов
хотя и существует,
но выражена
гораздо слабее.
Они почти не
меняются
морфологически,
попадая в ткани,
в отличие от
макрофагов
живут там
недолго (не
более 2—5 сут)
и явно не обладают
пластичностью,
присущей моноцитам.
Это высокодифференцированные
клетки, которые
практически
заканчивают
свое развитие
в костном мозге.