СИНЯЯ КНИГА. 2-е издание. ВЫДАЧА РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (2011 год)

Опубликовано Всемирной организацией здравоохранения в 2011 г. под заглавием «Выда-

ча регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточ-

никовые (генерические) препараты: Руководство для национальных регуляторных органов

по обращению лекарственных средств (НРО)», 2-ое издание.

Генеральный директор Всемирной организации здравоохранения дал права перевода и

публикации для издания на русском языке Союзу профессиональных фармацевтических

организаций, который единственно отвечает за перевод на русский язык.

Заявки с просьбой разрешить перепечатку или перевод публикаций ВОЗ на другие язы-

ки (либо для продажи, либо для использования в некоммерческих целях) следует направ-

лять в Отдел прессы ВОЗ по вышеуказанному адресу (факс: +41 22 791-48-06; эл. почта:

permissions@who.int).

184

Предисловие

В 1999 г. ВОЗ было опубликовано руководство под названием «Выдача регистрацион-

ных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (ге-

нерические) препараты: руководство для органов по регулированию оборота лекарствен-

ных средств» (Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to

Multisource (Generic) products - a Manual for a Drug Regulatory Authority). После исходного

тиража в две тысячи экземпляров, распространенного среди регулирующих органов госу-

дарств-членов ВОЗ, более трех тысяч дополнительных копий было напечатано и распро-

странено в ответ на запросы. Было получено большое количество отзывов от специалистов,

которые использовали руководство в своей работе по оценке или в обучающих курсах. Ру-

ководство получило известность как «Синяя книга» и использовалось в качестве справоч-

ного документа в начале работы Программы ВОЗ по предварительной квалификации лекар-

ственных средств в 2001 году.

Настоящий документ представляет собой второе издание Синей книги. При разработке

этого нового издания было учтено и по возможности включено множество практических

предложений со стороны регуляторных органов. В него включен ряд документов, которые

предназначены для практического содействия регуляторным органам, включая контроль-

ные списки, схемы, а также типовые формы корреспонденции и отчетов об оценке. Со-

ответствующие руководства ВОЗ (например, относящиеся к определению стабильности и

биоэквивалентности) указаны в тексте в виде ссылок, однако уже не приложены к настоя-

щему документу по следующим причинам:

• при включении в это издание дополнительных материалов Синяя книга стала бы слиш-

ком большой и громоздкой;

• обновленные версии этих руководств могут быть опубликованы раньше, чем выйдет

новая редакция Синей книги;

• все соответствующие руководства доступны на веб-сайте ВОЗ²⁶.

Важным дополнением является раздел, посвященный надлежащей регуляторной практи-

ке (Good Regulatory Practice - GRP).

Синяя книга должна рассматриваться как динамичный документ, который в состоянии

реагировать на быстро изменяющиеся условия. Предполагается выпуск последующих об-

новлений. На момент публикации данное издание может не отражать как новейшие руко-

водства ВОЗ, так и последние методики предварительной квалификации; читателям следует

помнить о том, что при наличии ссылок на документы, размещенные на веб-сайтах, следует

обращаться к последнему доступному изданию.

Хотя ВОЗ признает значение технических руководств, которые были подготовлены Меж-

дународной конференцией по гармонизации (ICH), на сегодняшний день в центре интере-

сов ICH находятся новые химические и биологические вещества, а также инновационные

лекарственные формы, содержащие новые вещества. Однако нормативные требования для

воспроизведенных (многоисточниковых, генерических) лекарственных средств в опреде-

ленной степени отличаются, чему уделяется основное внимание в Синей книге.

Как и в первом издании, новая Синяя книга предоставляет регуляторным органам ряд

возможных вариантов для организации регулирования оборота лекарственных средств.

В случае предрегистрационной оценки возможные варианты действий могут быть объеди-

нены в три основные категории:

• предрегистрационная оценка отсутствует;

• подтверждение регуляторного статуса в других странах;

• полная оценка включенных в заявку данных.

Первый вариант подвергает риску пациентов и общественное здравоохранение и, оче-

26 www.who.int/medicines

185

видно, не является приемлемым. Для большинства стран наиболее прагматичный подход

заключается в комбинации двух оставшихся вариантов. Это требует создания системы, ко-

торая позволит выполнять следующие действия:

• Определение референтной страны или органов, регуляторные решения которых счита-

ются приемлемыми или признаваемыми.

• Проведение оценки заявок на основе ряда критериев в пределах заданных ограниче-

ний, которые определяются с одной стороны - разумной уверенностью в отсеивании

некачественных, представляющих опасность препаратов и с другой стороны - наличи-

ем человеческих и материальных ресурсов.

Настоящее руководство, основанное на изложенных выше соображениях, направлено на

предоставление технических рекомендаций странам, которые намерены укрепить свою си-

стему предрегистрационной оценки и выдачи регистрационных удостоверений.

Со временем предполагается разработать отдельное руководство для освещения аспектов

послерегистрационного контроля, который является аналогичным по важности компонен-

том деятельности регуляторного органа по обеспечению качества, безопасности и эффек-

тивности лекарственных средств.

Настоящий документ, как и его предшествующая версия, был разработан доктором Сью-

зан Уолтерс (Susan Walters), бывшим сотрудником Администрации по медицинским препа-

ратам Австралии (Therapeutic Goods Administration). Проект документа был разослан с целью

получения комментариев в национальные регуляторные органы по обращению лекарствен-

ных средств государств-членов ВОЗ и прошел обсуждение на нескольких неофициальных

совещаниях, созванных ВОЗ в Женеве и других городах. Особый вклад в подготовку настоя-

щего издания внесли некоторые сотрудники ВОЗ, а также следующие специалисты:

Fudziah Ariffin,

Национальное бюро по контролю фармацевтической продукции (National Pharmaceutical

Control Bureau), Малайзия

Esperanza Briceno,

Министерство здравоохранения, Каракас, Венесуэла

Charunee Krisanaphan,

Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствами (Food and Drug

Administration), Таиланд

Hui Keng Lee,

Управление медицинских наук (Health Sciences Authority), Сингапур

Gugu Mahlangu,

Агентство по контролю за лекарственными средствами (Medicines Control Authority), Зимбабве

Maryam Mehmandoust,

Агентство по санитарной безопасности товаров медицинского назначения (AFSSAPS), Франция

Celeste Sanchez,

Центр государственного контроля качества лекарственных средств (CECMED), Куба

Josephine Serau,

бывший сотрудник Бюро по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Bureau of Food

and Drugs), Филиппины

186

1. Введение

Как указывалось в разработанных ВОЗ «Руководящих принципах для небольших нацио-

нальных органов по регулированию лекарственных средств» [3], важной задачей националь-

ных регуляторных органов (НРО) по обращению лекарственных средств²⁷ является создание

системы, которая обеспечивает обязательное проведение оценки всей фармацевтической

продукции перед ее поступлением на рынок (предрегистрационная оценка), выдачу реги-

страционных удостоверений и последующий анализ (послерегистрационное наблюдение)

с целью гарантировать соответствие этой продукции требуемым стандартам качества, без-

опасности и эффективности. Цель настоящего руководства - предоставить рекомендации

для стран, в которых пока еще отсутствует полноценно функционирующая система предре-

гистрационной оценки и выдачи регистрационных удостоверений, однако имеется особая

заинтересованность в вопросах оценки и разрешения вывода на рынок многоисточнико-

вых (воспроизведенных, генерических) лекарственных средств. Многие изложенные в нем

принципы применимы к другим группам препаратов (например, сложные биологические и

«альтернативные» препараты), однако наиболее подробно рассматриваются вопросы, спец-

ифичные для воспроизведенных лекарственных средств.

Поскольку деятельность национальных регуляторных органов (НРО) непосредственно

касается здоровья населения, в большинстве стран они либо входят в состав министерства

здравоохранения, либо так или иначе связаны с ним или подотчетны ему.

В настоящем руководстве под термином регуляторный орган по обращению лекарственных

средств подразумевается организация, которая осуществляет (как правило, на националь-

ном уровне) весь спектр регуляторных мероприятий в отношении лекарственных средств,

включая, по меньшей мере, следующие функции (а иногда и другие):

• выдача регистрационных удостоверений для новых лекарственных средств и измене-

ние действующих регистрационных удостоверений;

• лабораторный контроль качества;

• инспектирование либо аудит в соответствии с принципами надлежащей практики, а

также лицензирование производителей, оптовых компаний и других участников обо-

рота лекарственных средств, центров проведения клинических исследований и лабо-

раторий, выполняющих процедуры контроля качества и токсикологические исследо-

вания;

• мониторинг нежелательных реакций на лекарственные средства (фармаконадзор);

• распространение информации о лекарственных средствах и содействие их рациональ-

ному использованию;

• контроль деятельности по продвижению и рекламированию лекарственных средств;

• мониторинг использования лекарственных средств;

• принятие мер, обеспечивающих выполнение требований нормативно-правовых доку-

ментов.

В некоторых регуляторных системах сфера деятельности НРО может быть более узкой.

Однако настоящее руководство может использоваться и в тех случаях, когда компетенция

НРО ограничена, например, исключительно выдачей регистрационных удостоверений.

Данный документ содержит подробные сведения о структуре и выполнении тех функций

НРО, которые касаются предрегистрационной оценки лекарственных средств и выдачи ре-

гистрационных удостоверений, называемых также торговыми лицензиями или разрешениями

на сбыт (выпуск на рынок). Другие виды деятельности, которые являются необходимым до-

полнением к функции выдачи регистрационного удостоверения, в данном документе под-

27 В связи с эволюцией принятой ВОЗ в 1977 г. концепции основных лекарственных средств, для общеу-

потребительного использования в документах ВОЗ с целью обозначения лекарственного средства вместо

термина «drug» рекомендуется термин «medicine».

188

робно не рассматриваются. Основополагающие принципы предрегистрационной оценки и

процедуры выдачи регистрационного удостоверения обсуждаются в документе ВОЗ «Руко-

водящие принципы для небольших национальных органов по регулированию лекарствен-

ных средств» [4].

Рекомендации, изложенные в настоящем руководстве, сформулированы таким образом,

чтобы нивелировать влияние местных политических и законодательных структур. В нем со-

держатся не готовые инструкции, а описания различных вариантов, из которых правитель-

ства и регуляторные органы могут выбрать наиболее подходящие для конкретной ситуации.

Заявки на выдачу регистрационного удостоверения в целом можно подразделить на три

группы, которые включают:

• препараты, содержащие новые химически или биологически активные фармацевтиче-

ские ингредиенты (АФИ), а также новые пути введения, новые дозировки, новые пока-

зания, новые фиксированные комбинации препаратов;

• воспроизведенные (генерические) препараты, включая изменение владельца регистра-

ционного удостоверения и новые лекарственные формы;

• внесение изменений в существующее регистрационное удостоверение (например, из-

менение состава лекарственного препарата или срока хранения, новые производствен-

ные участки и др.).

Комплексная оценка токсикологических и лечебных свойств новых химических сое-

динений требует таких ресурсов и опыта, которые обычно имеются лишь у национальных

НРО, располагающих значительным финансовым и кадровым потенциалом. Страны с бо-

лее ограниченными ресурсами могут отдавать предпочтение признанным лекарственным

средствам и откладывать вопросы выдачи регистрационных удостоверений для более новых

лекарственных средств до получения результатов подробной предрегистрационной оцен-

ки их безопасности и эффективности, а также постмаркетингового мониторинга безопас-

ности, проведенных теми НРО, которые располагают достаточными ресурсами (см. раздел

«Сотрудничество с другими НРО» ниже). Если предполагается, что новое лекарственное

средство имеет важное значение для лечения эндемического заболевания, можно запросить

отчет по его оценке у НРО, владеющего большими ресурсами. В других случаях ВОЗ может

предоставить техническую консультацию.

В таблице ниже, озаглавленной «Руководства, которые следует учитывать в процессе

оценки», приведен ряд международных руководств, которые непосредственно связаны с насто-

ящим документом. Эти руководства периодически обновляются; по ссылкам доступны теку-

щие версии, которые, как правило, являются наиболее актуальными. Определения ключе-

вых терминов, используемых в настоящем руководстве, приведены в глоссарии (см. ниже).

Кроме того, в разделе «Сокращения» представлен список сокращений.

189

2. Положения и предпосылки регуляторного контроля

2.1 Политическая воля и решимость

Ни один национальный регуляторный орган (НРО) не сможет успешно внедрить прин-

ципы настоящего руководства, если не заручится всецелой и постоянной поддержкой пра-

вительства, даже в условиях его смены. Правительство должно обеспечить:

• четкое, упорядоченное и справедливое законодательство, охватывающее все необходи-

мые вопросы и предусматривающее применение соответствующих санкций за наруше-

ния (см. [4]);

• поддержку в виде финансовых и других ресурсов, которые соизмеримы с установлен-

ными функциями, особенно в отношении кадрового потенциала и ресурсов, необходи-

мых для обеспечения работы инспекции по надлежащей производственной практике

(GMP) и лабораторий по контролю качества;

• поддержку на политической арене и, особенно, готовность отстаивать решения и по-

литическую линию, которые могут противоречить чьим-то корыстным интересам, но

идут на пользу общественному здравоохранению;

• содействие в применении предусмотренных законом санкций в отношении правона-

рушений;

• постепенное, но решительное внедрение законодательных положений для обеспече-

ния отчетности.

Соответствующие политические полномочия обычно возлагаются на министра здраво-

охранения, однако они могут быть предоставлены и другому лицу или лицам, занимающим

другие должности, в зависимости от законодательной системы страны.

Надлежащий уровень финансовой поддержки зависит от функций, выполнение которых

правительство возлагает на НРО. Если предусматривается, что НРО будет проводить оценку

лишь признанных лекарственных средств (не содержащих новые химически или биологиче-

ски активные фармацевтические ингредиенты - АФИ) и будет исходить главным образом

из решений, принятых аналогичными органами в других странах, может быть целесообраз-

ным финансирование на уровне, достаточном для осуществления лишь этих функций, а

также выделение дополнительных средств для оценки взаимозаменяемости и изучения пре-

паратов, разработанных и выпускаемых местной промышленностью. Более широкие функ-

ции требуют дополнительных ресурсов. Система оплаты за оценку заявок и последующей

оплаты за продление действия регистрационного удостоверения, которая является одним из

средств возмещения затрат, будет подробно рассмотрена ниже.

Бюджет должен корректироваться в соответствии с ресурсами, которые требуются для

осуществления функций НРО по мере их развития.

На самом раннем этапе правительство должно принять ряд основополагающих решений

(см. ниже). Эти решения следует издавать в письменном виде и изменять не чаще, чем тре-

буется для их систематического и последовательного воплощения.

2.2 Законодательная деятельность

Базовые требования к национальному законодательству в сфере регулирования лекар-

ственных средств изложены в соответствующих руководящих принципах ВОЗ [3, 5]. В числе

прочего, законодательство должно предусматривать создание НРО и определять его ответ-

ственность и полномочия, включая необходимые для первичной инвентаризации лекар-

ственных средств, уже представленных на рынке, а также для доступа к исходным услови-

ям производства, хранения и реализации лекарственных средств в форме инспектирования

предприятий и отбора образцов.

190

2.3 Определение сфер ответственности

Как указывалось выше, в конечном итоге ответственность за выдачу регистрационных

удостоверений возложена на правительство страны, которое должно законодательно опре-

делить обязанности и полномочия НРО. Минимальный перечень необходимых действий

включает:

• составление и постоянное обновление перечня лекарственных средств, представлен-

ных на внутреннем рынке;

• предрегистрационную оценку новых лекарственных препаратов;

• обеспечение наличия исчерпывающего набора данных в отношении качества;

• обеспечение наличия для новых химических соединений (НХС) `минимально необхо-

димого объема доклинической и клинической информации;

• оценку (при необходимости) данных о качестве, безопасности и эффективности либо

принятие решения на основании сертификата установленного ВОЗ образца (см. глос-

сарий) или отчетов об оценке, предоставленных другим НРО;

• обеспечение взаимозаменяемости (согласно определению в глоссарии) недавно заре-

гистрированных препаратов, содержащих признанные лекарственные средства, с пре-

паратами, представленными на внутреннем рынке, а также адекватности и примени-

мости информации о зарегистрированных препаратах в местных условиях;

• выдачу письменного регистрационного удостоверения (или отказа) по завершении

процесса оценки;

• оценку заявок на внесение изменений в информацию о лекарственном препарате, а

также в отношении фармацевтических аспектов действующих регистрационных удо-

стоверений;

• выявление возможных нарушений законодательства и передача информации о них для

расследования соответствующим подразделениям НРО.

В дополнение к деятельности по выдаче регистрационных удостоверений, на сотрудников

НРО могут быть возложены такие обязанности, как обработка благотворительных пожерт-

вований (в форме медикаментов), лицензирование, проверка соблюдения требований GMP

участниками оборота лекарственных средств, правоохранительная и следственная деятель-

ность, пропаганда рационального использования лекарственных средств, предоставление

информации о лекарственных средствах, контроль рекламной деятельности компаний, мо-

ниторинг нежелательных реакций на лекарственные средства, публикация информации о ле-

карственных препаратах (например, в виде информационного бюллетеня), а также изучение

использования лекарственных средств в целях повышения рациональности их использования

и оценки эффективности регуляторных решений. В некоторых странах при принятии реше-

ния о выдаче регистрационного удостоверения может учитываться отпускная цена препарата.

Как уже было сказано, ресурсы, выделяемые НРО для осуществления деятельности по

выдаче регистрационных удостоверений, должны соответствовать установленным обязан-

ностям агентства.

2.4 Ресурсы для осуществления выдачи регистрационных

удостоверений

2.4.1 Персонал

Объем ресурсов должен обеспечивать работу достаточного количества сотрудников, об-

ладающих необходимой квалификацией для выполнения функций, которые были установ-

лены правительством.

2.4.2 Служебные помещения

Данные, представляемые заявителями на получение регистрационного удостоверения,

следует хранить с соблюдением достаточных мер безопасности, чтобы гарантировать заяви-

191

телю невозможность их кражи или несанкционированного копирования. Служебные поме-

щения должны быть максимально защищены от пожара и проникновения воды.

Специалисты, характер работы которых требует длительной сосредоточенности, работа-

ют эффективнее (с точки зрения производительности и надежности полученных результа-

тов) в спокойной обстановке.

2.4.3 Архивирование

Доступ к более ранним документам исключительно важен по техническим, правовым и

политическим причинам, что необходимо учесть при исходном направлении данных на ар-

хивное хранение. Электронное архивирование обладает значительными преимуществами в

отношении удобства доступа к информации, однако пока еще является недостаточно дол-

говечным и надежным. В обозримом будущем электронное архивирование следует дублиро-

вать посредством хранения бумажных копий документации.

2.4.4 Компьютеры

Учитывая следующие параметры:

• вероятное число заявок, которые будут обрабатываться НРО,

• количество информации по каждой из них, а также

• частую необходимость быстрого доступа к информации, компьютеризация является

наиболее действенным средством регистрации и контроля прохождения заявок и реги-

страционных удостоверений.

Процесс документирования прохождения заявки на всех стадиях выдачи регистрацион-

ного удостоверения называется отслеживанием. Ниже представлены примеры информа-

ции, которую может предоставить компьютеризированная система:

• Состояние конкретной заявки на получение регистрационного удостоверения.

• Перечень помещений, подлежащих инспектированию на соответствие требованиям

GMP либо аудиту, а также тех, для которых доступен отчет о проверке.

• Заявки, которые ожидают рассмотрения в течение определенного периода времени.

• Регистрационный номер или дата утверждения информации о лекарственном препарате.

• Подробности предыдущих решений, принятых в отношении того же самого или анало-

гичного активного фармацевтического ингредиента (АФИ).

• Список регистрационных удостоверений, срок действия которых истекает в ближай-

шие 12 месяцев.

• Список обязательств, которые должны быть выполнены в течение последующих 3-8 не-

дель после регистрации.

Заявки на внесение изменений также должны вводиться в компьютеризированную си-

стему: хотя зачастую их прохождение осуществляется слишком быстро для того, чтобы от-

слеживание стало целесообразным, однако это дает возможность получить информацию об

изменениях после их утверждения.

Реестр зарегистрированных в стране лекарственных средств легче всего вести в электрон-

ной форме, что позволяет быстро находить требуемую информацию в базе данных.

Доступ НРО в Интернет имеет крайне важное значение как для связи посредством элек-

тронной почты, так и для поиска информации на соответствующих веб-сайтах. Вероятно,

все располагающие достаточными ресурсами НРО имеют официальную веб-страницу, ко-

торая может стать неоценимым источником информации для небольших национальных

агентств.

Затраты на компьютеризацию и ее преимущества подробно рассматриваются в документе

ВОЗ «Как внедрять компьютеризированную регистрацию лекарственных средств» (How to

introduce computer-assisted drug registration) [6]. Также может оказаться полезным руководство

ВОЗ «Типовая система компьютеризированной регистрации лекарственных средств: руко-

водство пользователя» (A model system for computer- assisted drug registration, User manual) [7].

192

2.5 Сборы и возмещение затрат

В ряде стран предусмотрены сборы за рассмотрение заявок на выдачу новых регистраци-

онных удостоверений; в других, помимо этого, установлена оплата (обычно ежегодная) за

продление регистрации. Установление таких сборов не только способствует возмещению

затрат и, следовательно, повышению качества регулирования лекарственных средств, но и

препятствует подаче заявок, которые не имеют шансов на получение разрешения («проб-

ные» заявки). Сборы должны поступать в НРО и направляться на финансирование регуля-

торной деятельности.

Поступления от таких сборов дают возможность регулировать количество персонала со-

образно с текущим объемом работы. При увеличении количества поступающих заявок до-

ходы от сборов повышаются, что позволяет увеличить количество сотрудников. Для под-

готовки дополнительного количества специалистов по оценке требуется время и ресурсы,

поэтому в периоды снижения количества заявок целесообразно не увольнять штатных со-

трудников, а переводить их на другую работу (например, в качестве инспекторов) и затем

снова привлекать к основной работе при увеличении нагрузки.

Если принято решение о взимании сборов, то они должны быть достаточно высокими,

чтобы вносить значимый вклад в эффективную и действенную работу НРО. Средства от

сборов за рассмотрение заявок направляются на затраты системы выдачи регистрационных

удостоверений, тогда как выручка за продление разрешений используется для финансиро-

вания других функций НРО, таких как мероприятия в постмаркетинговом периоде.

Вопрос о том, должна ли величина сборов полностью или частично покрывать расходы

НРО, решается правительством. Если величина сборов покрывает 100 % общих расходов,

существует риск недопустимо больших колебаний ежегодного бюджета НРО в связи с изме-

нением количества заявок. Если возмещается лишь часть расходов, оставшийся объем чаще

всего финансируется из общих поступлений в государственный бюджет. Если величина сбо-

ров покрывает определенную часть общих расходов (например, 50 %), один из возможных

вариантов заключается в определении функций НРО, которые будут финансироваться пра-

вительством, таких как фармаконадзор и организация курсов по рациональному использо-

ванию лекарственных средств для врачей общей практики.

Размер сборов обычно устанавливается в процентах от объема работы, необходимой для

рассмотрения заявки, то есть соотносится с характером и объемом данных, подлежащих

аналитической оценке. Сборы с заявок, касающихся воспроизведенных препаратов, обыч-

но ниже, поскольку для них требуется меньше работы по оценке. Иногда сборы корректи-

руют для достижения государственных целей: например, можно предусмотреть сокращение

или отмену сборов в отношении необходимых для здравоохранения лекарственных средств

с ограниченным рынком сбыта (таких как антидоты или орфанные препараты), а также

установить ежегодные выплаты пропорционально годовому объему их реализации. В прин-

ципе, сборы за подачу заявок и продление разрешений в отношении как импортируемых,

так и выпускаемых местной промышленностью препаратов не должны отличаться. Однако

некоторые страны с развивающейся экономикой устанавливают сниженные суммы сборов

для местных компаний в целях стимулирования внутреннего производства.

Размеры сборов необходимо публиковать (включая любые льготы для местной продук-

ции); структура сборов должна быть понятной и не допускать разночтений для различных

случаев.

Для некоторых НРО правительством предлагалась возможность получать прибыль, осу-

ществляя самостоятельную коммерческую деятельность (обычно в виде предоставления

консультаций). Примеры консультативных услуг в целях получения прибыли включают дея-

тельность в качестве коммерческой контрольно-аналитической лаборатории, предоставле-

ние консультаций другим правительствам и учреждениям, а также предоставление консуль-

таций в ходе юридических процедур. Подобная деятельность в целях получения прибыли

193

противоречит задачам и этике регуляторного учреждения, а также отвлекает его сотрудни-

ков от выполнения контролирующих функций, поэтому не может быть одобрена. Однако

является допустимым оказание в целях возмещения расходов ограниченного объема услуг,

имеющих общественное или международное значение, таких как мероприятия по обучению

персонала и поддержка публикаций, содействующих работе менее обеспеченных НРО.

2.6 Перечень препаратов, представленных на рынке

Оценка новых препаратов до вывода на рынок чрезвычайно важна, однако процесс выдачи

регистрационных удостоверений, а также контроль качества, безопасности и эффективности

не будут полноценными, если НРО не удастся определить препараты, которые уже находятся

в продаже без предварительного разрешения. По отношению к заявителям, которые подго-

товили научную документацию и предоставили свою продукцию для получения регистраци-

онного удостоверения, будет несправедливо, если они понесут убытки в связи с задержкой

выхода на рынок, расходом ресурсов и уплатой каких-либо сборов по сравнению с произво-

дителями, которые не обращались с заявкой на регистрацию перед выходом на рынок.

Список представленной на рынке продукции необходимо составить только один раз, сра-

зу после учреждения системы выдачи регистрационных удостоверений. Как правило, в этом

периоде выдается временное регистрационное удостоверение, после чего в кратчайшие сроки

проводится оценка (или скрининг) такой продукции. Лекарственные средства с временным

регистрационным удостоверением часто называются унаследованными. Всех производителей

и импортеров следует заблаговременно уведомить при помощи официальных изданий (на-

пример, правительственных бюллетеней), отраслевой прессы и других средств информации

об их обязанности не позднее указанной даты проинформировать регуляторный орган обо

всех лекарственных препаратах, которые они в настоящее время распространяют в рамках

юрисдикции этого органа и намерены продолжить поставки после четко установленной

даты вступления в силу требований к лицензированию.

После окончательной доработки перечень выпускается в виде печатного текста и/или

электронной базы данных. Информация, которая должна содержаться в этом перечне, а

также последующий пересмотр временных регистрационных удостоверений обсуждают-

ся в руководстве «Национальное законодательство о регулировании лекарственных средств:

руководящие принципы для небольших органов по регулированию лекарственных средств» [3].

Как правило, набор данных включает информацию фармацевтического, клинического и ад-

министративного характера в отношении препарата. В руководстве «Типовая система ком-

пьютеризированной регистрации лекарственных средств» (A model system for computer-assisted

drug registration) [7] приведены основные характеристики такого перечня.

Информация о том, какие лекарственные средства уже имеются на рынке, приносит не-

малую пользу для общественного здравоохранения, поскольку предоставляет:

• возможность составления списка препаратов, выпускаемых на предприятии, которое

было признано инспекторами либо аудиторами не отвечающим требованиям GMP;

• быстрый доступ к списку препаратов, содержащих определенное вещество, в случае

выявления опасности, связанной с этим веществом;

• данные о конкурирующих препаратах, используемые для ценообразования или в дру-

гих целях.

Составление полного «инвентарного списка» ранее нерегулируемого рынка представляет

собой сложную задачу, которую большинство стран решают поэтапно. Такая работа долж-

на осуществляться параллельно с внедрением предрегистрационной оценки и регистрации;

небольшая задержка начала работ по составлению подобного списка зачастую превращает-

ся в длительную отсрочку.

Одним из первых шагов в составлении списка является определение количества препара-

тов, для которых может потребоваться временное регистрационное удостоверение. Порой

194

трудно даже определить достаточно точное число таких препаратов, а общее их количество

может оказаться огромным. Впрочем, опыт свидетельствует, что с каждым шагом, предпри-

нимаемым НРО для составления списка присутствующих на рынке препаратов и накопле-

ния данных для последующих рассмотрений, значительное число препаратов отзывается с

рынка добровольно [8]. Обычно такие препараты имеют минимальную рентабельность и не

оправдывают расходов, которые компания несет при подготовке необходимой документа-

ции и получении данных в отношении, например, стабильности препарата. Некоторые из

препаратов могли и не поступать на рынок, а быть поданы для внесения в список как воз-

можный вариант на будущее.

2.7 Структура фармацевтического рынка

2.7.1 Потребности общественного здравоохранения

В рамках своей политики в области здравоохранения каждая страна должна в первую

очередь решить, намерена ли она разрешить регистрацию большого числа лекарственных

средств или, наоборот, сконцентрировать свои финансовые ресурсы и возможности распре-

деления на меньшем числе лекарственных средств, которые рассматриваются как основные

с учетом нужд общественного здравоохранения этой страны. Такое решение должно учи-

тывать политические и экономические аспекты и, как правило, принимается правитель-

ством, а не НРО. В первом случае компании могут представлять заявки на получение ре-

гистрационного удостоверения для любого нового препарата с подтвержденным качеством,

безопасностью и эффективностью, не учитывая важность этого препарата с точки зрения

общественного здравоохранения. Во втором случае регистрационные удостоверения не вы-

даются для лекарственных средств, которые не считаются основными, например, в свете

Типового перечня основных лекарственных средств ВОЗ (Model List of Essential Medicines) [9],

а также местных требований и нужд общественного здравоохранения, особенно в отноше-

нии эндемических заболеваний. В обоих случаях для новых препаратов должна быть подана

заявка на получение регистрационного удостоверения и проведена обязательная процедура

принятия решения о том, отвечают ли они требованиям соответствующих стандартов каче-

ства, безопасности, эффективности, информации о препарате и, если применимо, терапев-

тической эквивалентности.

В странах с ограниченными финансовыми ресурсами и возможностями распределения

приоритет должен отдаваться лекарственным средствам, имеющим большое значение для

общественного здравоохранения. Наличие в продаже основных лекарственных средств с

ограниченным рыночным потенциалом можно поощрять, например, отказавшись от взи-

мания сбора за подачу первичной заявки и платы за продление регистрации.

Такие решения определяют дальнейшее функционирование НРО. Независимо от вы-

бранного правительством подхода, он должен быть отражен как в законодательстве, так и в

руководящих документах НРО.

2.7.2 Количество взаимозаменяемых препаратов

Следует принять отдельное решение относительно возможности выдачи регистрацион-

ного удостоверения для одного и того же АФИ неограниченному числу держателей лицен-

зии или ограничения их количества в каждом случае. Такое решение должно приниматься

каждым правительством с учетом сложившейся в стране ситуации. Ниже приведен ряд фак-

торов, влияющих на принятие решения по этому вопросу.

В пользу ограничения числа держателей лицензии:

• Наличие многочисленных держателей лицензии требует больше ресурсов для проведе-

ния предрегистрационной оценки, выдачи регистрационных удостоверений, инспек-

ции/аудита на предмет соответствия GMP и последующих лабораторных исследований

контроля качества для выявления низкокачественных или поддельных препаратов.

195

• При наличии множества держателей лицензии для распределения и хранения запасов

продукции потребуется больше ресурсов, чем для работы с более ограниченным их ко-

личеством, особенно с точки зрения административного документирования.

• Увеличение количества держателей лицензии стимулирует конкурентное продвижение

продукции на рынок, тем самым способствуя усилению давления на работников аптек

и врачей, что может увеличить количество неоправданных назначений.

Против ограничения числа держателей лицензии:

• В отсутствие контроля ценообразования среди множества держателей лицензии воз-

можно усиление ценовой конкуренции, что (в зависимости от местных условий) может

приводить к снижению цен.

• Наличие множества держателей лицензии может стимулировать рост местной эконо-

мики и увеличение занятости населения.

• Кроме возможного снижения цен, конкуренция способствует повышению эффектив-

ности производства, а возможно даже и качества - если систематически и в достаточ-

ной степени применяются меры регуляторного контроля.

• Выполнение регуляторных предписаний может осложняться в том случае, если зареги-

стрирована лишь одна торговая марка (то есть существует монополия), а лекарственное

средство является основным. В таком случае НРО должен решить, оставлять на рынке

серии низкого качества или прервать поставки основного лекарственного средства.

• Если зарегистрирована только одна торговая марка, прекращение поставок (например,

из-за форс-мажорных обстоятельств на производственном предприятии или решения

прекратить реализацию) приведет к тому, что лекарственное средство станет недоступ-

ным.

Если принято решение ограничить число держателец лицензии, то в соответствии с

принципом открытости следует опубликовать критерии выдачи регистрационного удосто-

верения и объяснять причины любого отрицательного решения.

2.7.3 Цена

Установление цен является комплексным и политическим вопросом, которому ВОЗ по-

святила целый ряд документов (например, см. разделы: Medicines Price Information, Intellectual

Property Rights and Access to Medicines, Sustainable Financing Mechanisms for Medicines, Supplying

Medicines по ссылке: http://www.who.int/medicines/areas/access/en/). В некоторых НРО опре-

деление цены, по прежнему, является частью процедуры выдачи регистрационного удосто-

верения, тогда как в других - это отдельный процесс, курируемый ведомствами, занятыми

возмещением расходов, или страховыми компаниями (фондами) - как государственными,

так и частными. В настоящем документе не рассматриваются принципы ценообразования,

однако следующие аспекты имеют отношение к вопросам качества, безопасности и эффек-

тивности лекарственных средств:

• Низкая цена не оправдывает разрешения поставок лекарственных средств, не соответ-

ствующих установленным требованиям качества, безопасности и эффективности.

• Хотя правительства некоторых стран и учитывают цену при решении вопроса о реги-

страции, однако в большинстве случаев цена рассматривается отдельно от оценки ка-

чества, безопасности и эффективности.

• Лечащие врачи и общественность должны быть осведомлены о различиях клинической

эффективности лекарственных средств, зарегистрированных по одинаковым показа-

ниям, чтобы иметь возможность осознанного выбора с учетом соотношения цены и

качества.

2.8. Специальные программы доступа

В особых или экстренных ситуациях законодательство должно предусматривать возмож-

ность доступа к незарегистрированным лекарственным средствам. Возможны случаи, когда

196

у пациента обнаружено тяжелое или угрожающее жизни заболевание, а имеющиеся ле-

карственные средства не эффективны, или болезнь является настолько редкой, что спец-

ифические средства для ее лечения не были зарегистрированы в стране. Во многих случаях

такие лекарственные средства еще находятся на стадии разработки или, по крайней мере,

не прошли окончательной оценки, и государство не обязано финансировать их поставки.

При использовании таких программ доступа необходимо принимать меры для исключения

возможности реализации де-факто (т.е. без юридического разрешения). В законодательстве

многих стран имеются специальные положения для так называемых орфанных препаратов.

Орфанные препараты используются для лечения, профилактики либо диагностики редких

заболеваний. Такие лекарственные средства имеют в лучшем случае минимальную рента-

бельность. Регуляторные органы могут способствовать регистрации таких лекарственных

средств, например, посредством отмены сбора за регистрацию и/или ежегодное ее продле-

ние, а также, в некоторых случаях, активно предлагая подать заявку на регистрацию. Однако

соблюдение стандартов качества, безопасности и эффективности должно быть необходи-

мым условием для выдачи регистрационного удостоверения. Кроме того, учитывая преиму-

щества, которые дает освобождение от уплаты сборов или другие формы стимулирования,

назначение орфанных препаратов должно тщательно регулироваться для поддержания рав-

ноправия среди заявителей.

2.9 Деятельность в постмаркетинговом периоде

Убедившись в наличии надежной системы предрегистрационной оценки, НРО должен

обеспечить поддержание требуемых стандартов в дальнейшем. В той мере, в которой позво-

ляют ресурсы, постмаркетинговая деятельность должна включать:

• рассмотрение заявок об изменениях зарегистрированных лекарственных средств;

• выборочные проверки изменений, о которых были получены уведомления;

• инспекции либо аудит в целях проверки соблюдения требований GMP на местных

предприятиях;

• лабораторный контроль качества образцов, отобранных по принципу случайной вы-

борки с использованием стратегии, основанной на оценке степени риска;

• лабораторный контроль качества образцов, в отношении которых заподозрено несоот-

ветствие стандартам;

• мониторинг нежелательных реакций на лекарственные средства (фармаконадзор);

• контроль рекламы и другой деятельности по продвижению продукции;

• содействие рациональному использованию лекарственных средств;

• контроль осуществления регуляторного компонента национальной политики в отно-

шении лекарственных средств;

• изучение использования лекарственных средств.

В различных странах приоритет может отдаваться разным пунктам этого списка, однако

минимальный перечень видов деятельности в постмаркетинговом периоде необходим для

защиты здоровья населения.

2.10 Интеллектуальная собственность

В регуляторной деятельности часто возникают вопросы, связанные с интеллектуальной

собственностью, что в особенности относится к воспроизведенным (генерическим) препа-

ратам. Этот раздел сведений быстро изменяется, поэтому очень важно быть в курсе текущей

ситуации. ВОЗ публикует регулярные обновления, особенно в случае значительных изме-

нений в данной области. С текущими публикациями можно ознакомиться в разделе Trade,

Intellectual Property rights and Access to Medicines по ссылке: http://www.who.int/medicines/areas/

policy/globtrade/en/index.html.

197

3. Надлежащая регуляторная практика (GRP)

Надлежащая регуляторная практика (Good Regulatory Practice - GRP) предназначена для

повышения эффективности и результативности деятельности регуляторных органов. Этот

вопрос обсуждался на заседаниях Международной конференции органов по регулированию

лекарственных средств (International Conference of Drug Regulatory Authorities - ICDRA).

Итоговые отчеты доступны по ссылке: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/

regulation_ legislation/icdra/en/.

Каждый НРО должен определить и опубликовать собственные стандарты GRP. Элемен-

ты GRP для НРО могут включать перечисленные ниже, но не ограничиваются ими:

• Определение задач, идеологии и функций организации.

• Механизмы подотчетности организации правительству и управления ей, а также обе-

спечения публичности.

• Возможность оценки достижения поставленных целей.

• Механизмы предоставления информации о результатах деятельности для заявителей,

медицинских работников и общественности.

• Стремление к объективности.

• Дискуссии, используемые для вынесения приемлемых для общественности решений.

• Обоснованная длительность оценки, не приводящая к ухудшению показателей каче-

ства, безопасности и эффективности.

• Ускоренное рассмотрение орфанных препаратов, а также лекарственных средств, име-

ющих высокую важность для общественного здравоохранения.

• Положения, касающиеся апелляций и жалоб.

• Соответствие персонала следующим характеристикам:

- достаточный уровень квалификации;

- обеспеченность необходимыми средствами для поддержания высоких стандартов

профессиональной деятельности;

- назначение на должность посредством справедливого и прозрачного механизма;

- высокие моральные качества (порядочность).

• Наличие программы развития человеческих ресурсов.

• Механизмы апелляции и подачи жалоб гражданами.

• Доступ к соответствующим знаниям и технологиям.

• Обеспечение граждан точной и адекватной информацией в отношении лекарственных

средств.

• Механизмы обеспечения качества операционных процедур.

Элементы GRP связаны друг с другом и во многих случаях частично совпадают.

Современные стратегии управления включают повышение гибкости и ответственности

руководителей и сотрудников на каждом уровне, а также способности управлять рисками.

Иногда такая высокая ответственность обозначается как расширение полномочий. Следова-

тельно, для уравновешивания таких широких полномочий требуется повышение открыто-

сти и подотчетности. См. рисунок ниже, озаглавленный «Регуляторный баланс».

198

Регуляторный баланс

Риск

Гибкость

Открытость

Расширение

Подотчетность

полномочий

3.1 Определение задач, идеологии и функций

Как правило, задачи и функции НРО определяются в законодательстве, однако не обяза-

тельно с использованием терминов «задачи» и «функции».

Термин «идеология» или «видение» (vision) больше относится к характеристике персона-

ла и отражает восприятие руководством и сотрудниками своих обязанностей. Руководство

и сотрудники в качестве организации (коллектива) должны обладать собственной идеоло-

гией. Идеология включает культурные ценности и этические принципы, а также в какой-то

мере отражает навыки и базовую подготовку? руководства и сотрудников. С течением вре-

мени, обычно за период в несколько лет, идеология может изменяться, отражая изменение

культурных норм и уровня подготовки персонала, а также другие влияющие факторы.

3.2 Подотчетность

Подотчетность подразумевает обязанность отчитываться за свою линию поведения и

действия, как правило, перед отдельным лицом или группой лиц, а в конечном итоге - пе-

ред общественностью. Подотчетными могут быть как отдельные лица, так и организации.

Между подотчетностью и открытостью прослеживается определенное смысловое совпадение.

В связи со значительной коммерциализацией сферы обращения лекарственных средств,

НРО испытывают на себе серьезное давление и активное лоббирование со стороны заинте-

ресованных лиц на различных уровнях. Чтобы противостоять таким воздействиям, важное

значение имеет система отчетности. НРО обычно подотчетен либо отдельному должностно-

му лицу (например, министру здравоохранения), либо государственному органу (например,

парламенту). Однако, поскольку смыслом существования НРО является поддержка и защита

общественного здравоохранения, этот орган является также подотчетным общественности.

Механизмы обеспечения отчетности могут включать:

• обязанность периодически (например, ежегодно) готовить открытые отчеты;

• опубликование решений, процедур и политических документов;

• законодательный механизм опротестования решений НРО;

• процедуру подачи жалоб на действия НРО и поведение его отдельных сотрудников;

• кодекс правил, содержащий нормы поведения сотрудников НРО;

• регулярные выступления старших должностных лиц НРО на правительственных слу-

шаниях;

• формализованную процедуру консультаций с независимыми экспертами;

• общественные слушания по вопросам изменений политики либо заявок на регистра-

цию новых фармацевтических средств или препаратов, содержащих новые АФИ, хотя

общественные слушания могут потребовать значительных затрат средств и времени;

199

• создание веб-сайта (или другого аналогичного механизма предоставления информа-

ции), содержащего исчерпывающие сведения о НРО, его деятельности и достигнутых

результатах.

Не обязательно использовать все перечисленные выше средства. Подходящий механизм

(или механизмы) следует определить в зависимости от местных условий и официально при-

знать в опубликованных правительством и НРО документах.

Хотя оценку деятельности НРО желательно проводить с точки зрения влияния на обще-

ственное здравоохранение, такие критерии не поддаются измерению. Следовательно, эф-

фективность НРО оценивается на основании статистики работы.

Такая оценка эффективности может включать:

• целевые сроки выполнения различных функций, таких как обработка заявок;

• требование обеспечить перед регистрацией лекарственного средства достаточный объ-

ем информации для подтверждения надлежащего качества, безопасности и эффектив-

ности лекарственного средства на постоянной основе;

• требование к НРО обеспечить публикацию адекватной информации о лекарственном

средстве вместе с каждым регистрационным удостоверением в целях содействия раци-

ональному использованию лекарственных средств;

• требование выполнять аудит каждого производственного участка в стране не реже чем

один раз в каждые два года;

• требование проведения повторного аудита производственных участков с неудовлетво-

рительным результатом аудита на предмет соответствия GMP в течение, например, ше-

сти месяцев;

• требование проведения анализа всех полученных лабораторией образцов в течение, на-

пример, двух недель после их получения;

• требование тщательного рассмотрения жалоб, связанных с несоответствием требо-

ваниям качества, безопасности и эффективности, с составлением отчета в разумные

сроки;

• требование, согласно которому ежегодное количество обоснованных жалоб, связанных

с деятельностью НРО, не должно превышать определенного значения.

Целевым показателем эффективности работы может служить, например, пропорция си-

туаций, в которых достигнут заданный критерий. В качестве примера можно привести про-

цент заявок на регистрацию, которые были рассмотрены в заданные сроки. Целевые пока-

затели эффективности работы должны обладать следующими характеристиками:

• обоснованность и возможность достижения с использованием имеющихся ресурсов;

• важность и полезность с точки зрения идеологии, функций и обязанностей НРО.

Целевые сроки должны быть не слишком большими, однако, достаточными для обеспе-

чения качества, безопасности и эффективности выводимых на рынок препаратов с учетом

имеющихся ресурсов.

В некоторых странах выдача регистрационного удостоверения сопровождается оцен-

кой лекарственного средства в контексте его терапевтической группы, чтобы определить

его пригодность и относительную ценность для включения в государственные и частные

схемы возмещения расходов. Такой метод оценки, который иногда обозначается как «фар-

макоэкономика» или «возможность возмещения расходов», дает лечащим врачам допол-

нительную полезную информацию о терапевтической ценности нового лекарственно-

го средства, что служит дополнением к работе, выполняемой НРО. В странах, в которых

такой тип оценки не используется, НРО следует выбрать один из следующих вариантов:

включить его в собственную деятельность по оценке; полагаться на результаты работы, вы-

полненной другим учреждением референтной страны; переложить на врачей ответствен-

ность за получение и оценку информации, необходимой для рационального терапевтиче-

ского выбора из ряда лекарственных средств, зарегистрированных на рынке.

200

3.3 Открытость

Термин открытость (прозрачность) означает: (1) изложение принципов и процедур в

письменном виде и публикацию печатной документации, а также (2) разъяснение заинтере-

сованным сторонам причин принятого решения. НРО должен утвердить политику открыто-

сти, поскольку это наиболее простой и наиболее эффективный способ ведения деятельно-

сти, который является компонентом регуляторного баланса (см. рисунок выше).

Кроме того, во многих странах считается, что пациенты и медицинские работники имеют

право в качестве потребителей на получение точной, актуальной и понятной информации о

лекарственных средствах, которые зарегистрированы в данной стране.

В современном мире организация веб-сайта является, по всей видимости, наиболее важ-

ным компонентом открытости. Такой веб-сайт должен обеспечивать доступ ко всей инфор-

мации, обсуждаемой ниже.

Хотя некоторые документы подлежат ограниченному распространению (например, в про-

цессе разработки политики), однако большинство окончательных версий письменных до-

кументов (особенно касающихся политики и административных процедур) должны быть

доступны для сотрудников НРО, представителей фармацевтической промышленности,

парламента и широкой общественности. В случае недостатка ресурсов эти документы мож-

но не публиковать, а размещать в Интернете. Открытость имеет следующие преимущества:

• Заявители и НРО не тратят время, пытаясь выяснить стратегии поведения и позиции

друг друга.

• Сотрудники НРО не тратят время на выяснение политики своего собственного учреж-

дения.

• Общение становится конструктивнее на всех уровнях, если в ходе дискуссии каждая

сторона понимает исходную позицию другой.

• Поскольку в посвященных политике документах определяется терминология, стороны

получают возможность согласованного использования терминов.

Открытость также означает объяснение причин того или иного решения. Например, в

письмах с отказами в регистрации заявок должны быть указаны причины принятого решения.

Как правило, внедрение принципов открытости включает публикацию ключевых доку-

ментов, к которым относятся следующие:

• Законодательные нормы, стратегии, руководящие принципы, формы заявок, стандарт-

ные операционные процедуры, принятые решения и т. д.

• Требования к данным, необходимым для регистрации, стандартные форматы оценки и

других видов отчетов.

• Обоснования последних (а также архивных) регуляторных решений.

• Условия подачи жалоб и апелляций заинтересованными сторонами.

• Условия подотчетности. Кроме прочего, требуемые отчеты должны быть доступны на

веб-сайте агентства или посредством другого подходящего механизма.

• Эффективность работы агентства на основании предварительно заданных и опублико-

ванных критериев оценки.

• Процедуры приема на работу сотрудников, включая информирование общественности

о критериях трудоустройства и наличии вакансий.

• Статистические показатели (как эффективности работы, так и прочие). Как правило,

должны включать:

- количество рассмотренных заявок в различных категориях;

- сроки рассмотрения различных видов заявок;

- количество проанализированных образцов, а также количество образцов, которые

по каким-либо причинам (необходимо указать) не соответствуют требованиям;

- количество выполненных инспекционных проверок (как в пределах страны, так и

международных), а также их тип (например GMP, GLP и т. д.);

201

- количество нных нежелательных реакций и их классификация;

- описание мероприятий, посвященных рациональному использованию лекарствен-

ных средств (например, обучающие курсы), а также исследований использования

лекарственных средств.

3.4 Объективность

Важным принципом публичной политики является справедливое и равноправное обра-

щение для всех лиц и организаций. Это означает, что государственные чиновники не долж-

ны действовать в пользу или против интересов какой-либо стороны по сравнению с дру-

гими сторонами в тех же обстоятельствах. Если принятое государством законодательство

предполагает различные подходы, например, к местным компаниям по сравнению с ино-

странными, и этот вопрос обсуждался и был решен на политической арене, то государствен-

ные чиновники должны соблюдать окончательный вариант закона. Однако государствен-

ные чиновники не должны самостоятельно вводить какие-либо критерии разделения лиц и

компаний, с которыми они работают.

3.5 Апелляции и жалобы

Формальные процедуры обжалования должны быть включены в законодательство, а ад-

министративные подробности - описаны в руководстве НРО для заявителей и представле-

ны на веб-сайте при его наличии.

Можно также установить неофициальные механизмы подачи апелляций и жалоб и из-

ложить их в руководящих принципах. Такие механизмы нередко оказываются эффектив-

ными и позволяют избежать судебных разбирательств, которые отнимают немало средств

и времени у всех участвующих сторон. Если это представляется необходимым и полезным,

можно провести встречу с целью выяснения вопросов до подачи формальной апелляции. В

соответствующих случаях и при наличии такой возможности профессиональный арбитраж

позволяет избежать юридических процедур.

3.6 Персонал

Сотрудники агентства являются одним из наиболее важных его активов. Их компетенция

и приверженность достижению целей будут определять эффективность и результативность

работы агентства.

3.6.1 Квалификация

Квалификация и опыт работы сотрудников должны соответствовать выполняемым ими

обязанностям.

Решения, касающиеся качества, терапевтической эквивалентности и информации о

препарате, должны принимать лица, обладающие соответствующими знаниями и практи-

ческим опытом работы в этой области. Контроль качества лекарственных средств требует

достаточных знаний в области фармации и химии. Для оценки терапевтической эквивалент-

ности, печатных материалов, сопровождающих препараты и их маркировки необходимы

знания в области показаний к применению, а также безопасности лекарственных средств.

Специалисты, занимающиеся оценкой терапевтической эквивалентности и адекватности

информации о препарате, должны иметь достаточную квалификацию в области фармации,

клинической фармакологии, медицины или аналогичной дисциплины, а также обладать

практическим опытом работы, по крайней мере, в одной из этих дисциплин. Вдобавок к это-

му желательно, чтобы выполняющие оценку терапевтической эквивалентности сотрудники

располагали практическим опытом в области биофармации. Хотя и следует обеспечить воз-

можность проведения внешней экспертизы (см. ниже), штатные сотрудники НРО должны

понимать и уметь выполнять рекомендации экспертных советов (см. раздел «Экспертный

202

совет» ниже), руководствуясь информацией в отношении безопасности, эффективности и

качества, предоставляемой ВОЗ или другими НРО, а в кризисных ситуациях - самостоя-

тельно инициировать принятие соответствующих мер.

НРО должен иметь в своем составе подразделение, располагающее возможностями и со-

ответствующим персоналом для расследования возможных нарушений законодательства и,

в случае необходимости, возможностью обращения в судебные органы совместно с предста-

вителями юридической службы. Некоторые НРО нанимают с этой целью бывших сотруд-

ников правоохранительных органов. В связи с этим чрезвычайно важно хорошо знать мест-

ное законодательство и действующие юридические процедуры. НРО не обязательно должен

нанимать юриста на полный рабочий день, однако для выполнения своих функций НРО не-

обходимо иметь возможность получения квалифицированных юридических консультаций.

Любой организации требуются компетентные администраторы. Штат научных и меди-

цинских экспертов следует дополнить соответствующим числом административных штат-

ных единиц, включая специалистов по компьютерной технике, или обеспечить возмож-

ность обращения к ним. НРО особенно нуждаются в сотрудниках, имеющих опыт работы с

большими объемами документов и ежедневной корреспонденции, чтобы при необходимо-

сти найти нужные документы в кратчайшие сроки.

3.6.2 Численность

Численность сотрудников, вовлеченных в процесс выдачи регистрационных удостовере-

ний, определяется размером возлагаемых обязательств и объемом работы.

Основные критерии при определении численности сотрудников включают:

• степень, в которой конкретный орган готов полагаться на уже существующие решения

и отчеты, подготовленные органами других стран, которые располагают достаточными

ресурсами;

• наличие местной фармацевтической промышленности в стране и, соответственно, ле-

карственных препаратов местного производства, в отношении которых не будет прово-

диться надлежащая международная оценка;

• количество препаратов, с которыми предстоит работать.

Кроме того, если отсутствует текущий список (реестр) зарегистрированных лекарствен-

ных средств, то для первичной инвентаризации также потребуются адекватные дополни-

тельные ресурсы.

3.6.3 Кодекс поведения для должностных лиц

В некоторых странах утвержден общий кодекс поведения для государственных чиновни-

ков, тогда как в других - отдельные кодексы для различных учреждений. ВОЗ были опубли-

кованы документы: Example of a Code of Conduct [10] и Observatory on Ethics Codes and Codes of

Conduct in OECD Countries, в котором приведен список последних публикаций в различных

странах (перейдите по ссылке http://www.oecd.org/ и введите в строку поиска: for Code of

Conduct).

3.6.4 Обучение и непрерывное повышение квалификации персонала

Знания и навыки научной работы следует постоянно совершенствовать, чтобы идти в ногу

с научными исследованиями и разработками в области лекарственных средств, включая раз-

работку новых технологий производства, методов контроля и использования признанных

лекарственных средств. Поэтому очень важно обеспечить сотрудников возможностью ре-

гулярного повышения квалификации и приобретения практического опыта в соответству-

ющих областях, а также поощрять участие сотрудников в таких мероприятиях. ВОЗ может

оказать содействие в организации подобных обучающих мероприятий.

Кроме того, необходимо способствовать непрерывному повышению квалификации пер-

сонала, обладающего другими навыками (например, операторы компьютеров или админи-

стративные работники).

203

3.6.5 Информирование общественности о наличии вакансий

Для отбора наилучших сотрудников и в целях соответствия принципу открытости си-

стема должностных инструкций и кадровых вакансий, а также критерии приема на работу

должны находиться в открытом доступе и быть опубликованы на веб-сайте. Также должны

быть опубликованы процедуры приема на работу.

3.6.6 Доступ к источникам информации

Сотрудники, осуществляющие оценку регистрационных досье, и другие специалисты

НРО должны иметь доступ к необходимым источникам информации, включая возможность

поиска в литературе и доступ к базам данных (см. примеры в таблице на следующей стр.).

НРО должен содержать библиотеку для ежедневного пользования.

3.6.7 Регуляторная «культура»

У сотрудников НРО следует поощрять такие качества, как независимое мышление, бес-

пристрастность и гордость за свою работу. Каждый из них должен иметь мотивацию и стрем-

ление обеспечить доступ населения к необходимому количеству эффективных, безопасных

и качественных лекарственных средств, а также рациональное использование последних.

Должно быть очевидным, что сотрудник любого уровня, который поддается соблазну при-

нимать блага из внешних источников, бросает тень на репутацию организации в целом и на

каждого из своих коллег в отдельности.

Адрес веб-сайта

Описание

www.who.int/medicines/en

Основные лекарственные средства и фармацевтическая

политика ВОЗ

www.cochrane.org

Кохрановское сотрудничество

www.pubmed.gov

Национальная медицинская библиотека США

www.library.nhs.uk/default.aspx

Национальная электронная библиотека здравоохранения,

Национальная служба здравоохранения Великобритании

www.bnf.org/bnf

Британский национальный формуляр

www.clinicaltrials.gov

Национальный институт здоровья США

www.guideline.gov

Общественный ресурс США, содержащий основанные на

доказательствах руководства по клинической практике

www.medicine.ox.ac.uk/

Независимый журнал, посвященный доказательной меди-

bandolier

цине. Оксфорд, Великобритания

www.nice.org.uk

Национальный институт образцовой клинической прак-

тики, Национальная служба здравоохранения Великобри-

тании

www.cbip.be

Бельгийский центр информации о лекарственных препа-

ратах

www.icf.uab.es/informacion/

Система важнейшей информации по клинической меди-

Papyrus/sietes.asp

цине и здравоохранению, Автономный университет Бар-

селоны, Испания

http://afssaps.sante.fr/

Французское агентство по санитарной безопасности това-

ров медицинского назначения (AFSSAPS)

www.ema.europa.eu

Европейское агентство лекарственных средств (European

Medicines Agency)

www.fda.gov/medwatch

Администрация по пищевым продуктам и лекарственны-

ми средствам США (FDA)

www.has-sante.fr/portail/

Французское национальное агентство по аккредитации и

jcms/j_5/home

исследованиям в области здравоохранения

204

4. Вопросы организации, управления

и функционирования

4.1 Основные принципы

Общие принципы политики должны быть документально оформлены и опубликованы.

В этих документах может быть оговорено, например:

• в каких случаях необходимо предоставлять специфические данные (например, по био-

эквивалентности);

• будут ли приниматься (и если да, то при каких обстоятельствах) отчеты об оценке, под-

готовленные другими НРО;

• какие фиксированные комбинации лекарственных средств могут считаться рациональ-

ными, безопасными и эффективными.

Определение подобных «политических принципов» облегчает принятие решений по ка-

ждой конкретной заявке и сокращает время на их рассмотрение.

4.2 Административные процедуры

Административные процедуры должны быть документально оформлены и опубликова-

ны. Если внедрены четкие процедуры, вероятность того, что корреспонденция и данные

могут затеряться, снижается. Очень важно, чтобы все сотрудники НРО имели копии адми-

нистративной документации и понимали свою роль в осуществлении процедур.

Если фармацевтические компании имеют доступ к описанию административных проце-

дур, они смогут лучше понять, как представлять заявки, вести переписку, к кому обращаться

за ответом на возникающие вопросы и как формулировать их более четко и обоснованно.

Представители промышленности и сотрудники НРО должны быть проинформированы о

соответствующих каналах связи.

4.3 Сроки обработки заявок

Заявки о выдаче регистрационных удостоверений для новых препаратов должны обраба-

тываться в разумные сроки. Для всех типов препаратов НРО должен сохранять правильное

соотношение между тем, чтобы, с одной стороны, обеспечить безопасность, эффективность

и высокое качество препарата, а с другой - не задерживать выход лекарственного препарата

на рынок для его доступности населению. Общество заинтересовано в том, чтобы новые

фармацевтические продукты хорошего качества становились доступными как можно бы-

стрее - будь то воспроизведенные препараты или препараты, содержащие новые АФИ.

В качестве одного из компонентов открытости следует поощрять НРО к опубликованию

планируемых сроков обработки заявок.

4.4 Экспертный совет

В любой стране, независимо от степени ресурсной обеспеченности НРО, следует макси-

мально использовать местный экспертный потенциал, которым располагают университеты,

научно-исследовательские институты, базовые клиники медицинских учебных заведений и

учреждения по оказанию первичной медико-санитарной помощи. В большинстве случаев

это достигается путем создания экспертного совета, который проводит регулярные совеща-

ния с целью подготовки рекомендаций для НРО. В состав таких советов следует включать

лиц, обладающих наиболее глубокими научными знаниями и опытом, с тем, чтобы их реко-

мендации рассматривались населением, работниками здравоохранения и правительством

как авторитетные и заслуживающие доверия. Квалификация экспертов определяется в за-

висимости от масштаба и характера обсуждаемых вопросов, однако обычно в совет должны

206

входить специалисты в области фармацевтической химии, фармацевтической технологии,

фармакокинетики и биодоступности, фармакологии, токсикологии, клинической фарма-

кологии и медицины. В состав экспертного совета следует включать как специалистов, вла-

деющих современными теоретическими знаниями, так и тех, кто располагает практическим

опытом, особенно в области контроля качества, клинической медицины и проведения ис-

следований биодоступности/биоэквивалентности. В целях предоставления практических

рекомендаций в экспертный совет следует включать фармацевтов с опытом сбыта фарма-

цевтической продукции, а также врачей первичного звена медико-санитарной помощи.

Фиксирование срока полномочий члена экспертного совета снижает вероятность влия-

ния политических соображений на его мнение.

Практическая роль экспертных советов может различаться. Некоторые НРО обращают-

ся за экспертизой только по поводу заявок на выдачу регистрационного удостоверения для

новых химических соединений. С другой стороны, недавно созданный или небольшой НРО

может запрашивать экспертизу совета для всех взаимозаменяемых препаратов, подлежащих

полной оценке, - по крайней мере, до тех пор, пока не будет накоплен достаточный опыт,

который сможет использоваться в качестве прецедента и служить ориентиром на будущее.

Аналогичным образом, НРО может обратиться к экспертному совету с просьбой изложить

общие руководящие принципы, в рамках которых экспертизе будут подлежать лишь слож-

ные заявки. Экспертный совет может быть сформирован в таком составе, который позволит

предоставлять не только технические консультации, но и наиболее свежую информацию о

местной медико-санитарной ситуации, например в отношении резистентности микроор-

ганизмов или распространенности эндемических заболеваний. Экспертный совет может

также давать консультации по вопросу, является ли то или иное лекарственное средство

основным (жизненно важным) применительно к рассматриваемой ситуации, однако если

позволяют ресурсы, лучше поручить выполнение этой функции отдельному органу или ко-

митету.

Решения экспертного совета должны быть открытыми - на практике это означает, что

необходимо указывать основания для всех принимаемых решений.

Рисунок 4.5.1. Управление рисками

Определите риски,

Определите профиль

Определите доступные

характерные для каждой зоны

имеющегося персонала:

финансовые ресурсы

ответственности НРО

количество, квалификация

Выполните анализ рисков в

зависимости от возможности

(частота или вероятность)

и последствий (влияние или масштаб)

наступления события

Определите приоритеты

Распределите персонал и финансовые ресурсы

рисков

в зависимости от рисков

Если экспертному совету предстоит изучить заявки на выдачу новых регистрационных

удостоверений или внесение изменений в действующие, не следует включать в его состав

лиц, которые одновременно работают в фармацевтической промышленности, поскольку

это может привести к конфликту интересов. В любом случае, перед принятием участия в ра-

боте экспертного совета его члены должны подписать декларацию об отсутствии конфликта

207

интересов. В приложениях к настоящему руководству будет представлена типовая форма

такого документа вместе с разъяснением (как для экспертов, так и для НРО) того, что пред-

ставляет собой конфликт интересов.

Следует отметить, что типовая форма заявления о конфликте интересов (см. Приложение

2), среди прочего, позволяет члену совета объявить, что у него имеется конфликт интересов

в отношении какого-либо конкретного пункта повестки дня. НРО (или председатель ко-

митета) может разрешить этому лицу устраниться от рассмотрения данного пункта, однако

сохранить свое право голоса в отношении других вопросов. Такие заявления следует соот-

ветствующим образом регистрировать - например, в протоколах заседаний.

Вопрос о том, на кого в конечном итоге возлагается ответственность за принятие реше-

ния о выдаче регистрационного удостоверения - на экспертный совет или на НРО с учетом

мнения экспертного совета, - зависит от местного законодательства. В любом случае, пра-

вовой статус должен быть ясным для всех сторон.

Финансирование НРО должно включать ассигнования для поддержки деятельности экс-

пертного совета. Расходы могут включать, в случае необходимости, возмещение транспорт-

ных расходов и оплату за проживание экспертов. Размеры вознаграждения экспертов (в ка-

честве компенсации снижения их доходов от основного вида деятельности) не должны быть

чрезмерными и не должны соотноситься с результатом оценки.

НРО должен подготовить и опубликовать в письменном виде процедуры отбора, назна-

чения на должность и оплаты труда, а также условия работы экспертов, участвующих в дея-

тельности экспертных консультативных органов.

4.5 Управление рисками

Не все зоны ответственности регуляторного агентства характеризуются одинаковым

уровнем риска. Следовательно, для наиболее эффективного использования ресурсов целе-

сообразно выделять больше ресурсов для тех обязанностей, которые связаны с высоким ри-

ском. Это приобретает особое значение в условиях ограниченности ресурсов. На рис 4.5.1

схематически изображен процесс управления рисками.

В 2005 г. Международной конференцией по гармонизации (International Conference on

Harmonization - ICH) было принято руководство под названием «Управление риском для

качества» (Quality risk management, Q9). В нем изложено полностью адекватное применение

концепции управления рисками, которую, однако, не следует путать с управлением риска-

ми, связанными с регулированием лекарственных средств. Область применения указанного

руководства ICH описана в окне ниже [1]:

«ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ: Данное руководство содержит принципы, а также при-

меры инструментов обеспечения управления рисками в отношении качества, которые

могут быть применены к различным аспектам качества фармацевтической продукции.

Эти аспекты включают разработку, производство, распределение и контроль, а также

процессы подачи и рассмотрения заявок на протяжении всего жизненного цикла дей-

ствующих веществ, лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических

продуктов (включая использование сырья, растворителей, вспомогательных веществ,

материалов упаковки и маркировки в лекарственных, биологических и биотехнологиче-

ских продуктах) [1]»

4.5.1 Определение риска

Существует несколько способов определения риска в контексте регулирования лекар-

ственных средств. Вероятно, наиболее очевидный из них основан на том, что не для всех

лекарственных средств низкое качество будет сопровождаться одинаковым риском для па-

циента. Например, если концентрация гомеопатического средства будет отличаться от ука-

занной на этикетке в 100 раз (выше или ниже), риск для пациента будет незначительным;

208

напротив, при повышении активности противоэпилептического или тромболитического

препарата всего лишь в 3 раза пациент подвергается серьезному риску нежелательных ре-

акций. Снижение активности препарата может привести к неэффективности лечения. Ле-

карственные препараты для инъекций могут быть чрезвычайно опасными при нарушении

стерильности. Высокоактивные лекарственные средства в формах с замедленным высвобо-

ждением могут быть опасными, если все содержимое высвобождается за короткий проме-

жуток времени.

В утвержденных Европейским Союзом процедурах оценки соответствия медицинского

оборудования используются адаптированные методы регулирования, основанные на оцен-

ке рисков.

Классификация рисков, связанных с лекарственными средствами, будет в определенной

степени зависеть от политических и культурных соображений в конкретной стране. Одна-

ко представляется логичным присвоить высокую степень риска следующим группам лекар-

ственных средств:

• инъекционные препараты;

• высокоактивные лекарственные средства;

• кровь и полученные из нее препараты;

• другие лекарственные средства, которые характеризуются высоким риском нежела-

тельных реакций или неэффективности лечения с определенными негативными по-

следствиями в случае низкого качества.

Может быть целесообразным определить «высокоактивные лекарственные средства» и

«лекарственные средства, которые характеризуются высоким риском нежелательных реак-

ций или неэффективности лечения в случае низкого качества» как те, отпуск которых воз-

можен только по рецепту врача.

К низкой степени риска могут быть отнесены следующие группы лекарственных средств:

• гомеопатические лекарственные средства;

• витамины и минеральные добавки при условии, что ежедневная доза согласно марки-

ровке не превышает рекомендуемую суточную потребность;

• лекарственные средства растительного происхождения, за исключением тех, которые

обладают известной токсичностью либо токсичностью в высоких дозах.

4.5.2 Распределение ресурсов в зависимости от риска

К примерам сокращения ресурсов, которое может применяться для продуктов с низкой

степенью риска, относятся:

• снижение частоты лабораторных испытаний;

• снижение степени контроля при проведении предрегистрационной оценки.

Предрегистрационная оценка препаратов с низкой степенью риска может ограничивать-

ся, например, следующими мероприятиями:

• проверка отсутствия в составе препарата лекарственных средств высокой степени ри-

ска либо высокоактивных лекарственных средств, а также использование в составе ле-

карственной формы только безопасных вспомогательных веществ;

• обеспечение отсутствия в информации о препарате и его маркировке неподтвержден-

ных терапевтических показаний либо сведений об эффективности в лечении опасных

для жизни или прочих серьезных заболеваний.

Возможна частичная автоматизация обработки заявок на выдачу регистрационного удо-

стоверения для препаратов с низкой степенью риска. Например, подача заявки в электрон-

ном виде может сопровождаться автоматическим определением того, все ли компоненты

препарата считаются безопасными, а также того, все ли сведения в информации о препара-

те и его маркировке являются приемлемыми для данной категории лекарственных средств.

Заключительное регистрационное удостоверение перед выдачей проверяется сотрудником.

Если компьютер обнаруживает в заявке какие-либо сведения, которые не согласуются с

209

имеющимися в базе данных, эти сведения передаются сотруднику для более тщательной

проверки. Примерами могут быть:

• компонент, который не указан в базе данных компьютера как безопасное вспомога-

тельные вещество для данного пути введения;

• формулировка терапевтических показаний, которая не входит в число считающихся

приемлемыми для данной категории лекарственных средств.

Примером такого процесса является австралийская система электронной подачи доку-

ментов (Australian Electronic Lodgement Facility, www.health.gov.au/tga).

Препараты, которые потенциально обладают промежуточной степенью риска для паци-

ента, такие как офтальмологические препараты и препараты, подлежащие отпуску только

провизором, могут быть подвергнуты промежуточному уровню анализа.

Критерии высокой и низкой степени риска должны быть опубликованы на веб-сайте

агентства вместе с наборами данных, необходимых для получения регистрационного удо-

стоверения в каждой группе препаратов.

Важно подчеркнуть, что управление рисками в отношении лекарственных средств не

должно содержать никаких компромиссов для какого-либо препарата в отношении стан-

дартов GMP. Любой тип препарата, который производится с недостаточным соблюдением

стандартов GMP, может представлять опасность. Примеры опасностей, связанных с недо-

статочным качеством производства, включают:

• микробное загрязнение;

• перепутывание препаратов;

• неправильную маркировку;

• загрязнение различными примесями (например, другими АФИ, тяжелыми металлами и т. д.);

• ошибочное определение АФИ;

• ошибочное определение вспомогательных веществ.

4.5.3 Управление риском и гибкость

Для того чтобы иметь возможность управлять риском, агентство должно обладать гиб-

костью, достаточной для самостоятельного принятия определенных решений. См. рисунок

выше, озаглавленный «Регуляторный баланс». Следовательно, необходимо с осторожностью

определять степень детализации, которая будет отражена в законодательстве. При внесении

требования в законодательство агентство не обладает достаточной гибкостью, чтобы решать

вопрос о его реализации. Поэтому некоторые аспекты управления лучше реализовать по-

средством собственной политики агентства.

Требования, отраженные в законодательстве нередко закрепляют определенное положе-

ние на длительный период времени..?. Управление рисками требует распределения ресурсов

в соответствии с текущими рисками, а не рисками, которые имели первостепенное значе-

ние на момент подготовки законодательства. Например, в определенный момент времени

может быть целесообразным анализ всех серий антибиотиков, которые поступили в про-

дажу. Однако включение этого требования в законодательство закрепит его на длительное

время, включая период в будущем, когда оно уже будет неактуальным. Агентству придется

выделить значительную часть своих лабораторных возможностей для выполнения анализа

антибиотиков, тогда как проверка других видов продукции могла бы быть более полезной с

точки зрения общественного здравоохранения. На основании текущих рисков для агентства

может даже оказаться предпочтительным перевести часть профессиональных сотрудников

лаборатории на выполнение других функций в рамках агентства. Следовательно, подобные

аспекты должны определяться непосредственно агентством, которое должно обладать гиб-

костью, достаточной для определения собственных приоритетов с точки зрения управления

рисками в полном соответствии с законодательством.

Например, в законодательстве может быть указано, что агентство обладает правом

проверить любые импортируемые серии лекарственного средства. Это означает, что

210

агентство не обязано проверять каждую импортируемую серию, однако может выпол-

нять выборочную проверку в соответствии с текущими рисками. Исходя из текущей си-

туации, агентство может затем принять решение о проверке всех серий лекарственных

средств, выпущенных определенным производителем. Кроме того, в законодательстве

может быть указано, что агентство обладает правом проводить лабораторные испытания

препаратов, представленных для регистрации, но не обязано проводить ее для каждого

препарата.

4.5.4 Непрерывный контроль методов управления рисками

Новые научные и медицинские знания могут изменять классификацию рисков. Кроме

того, как отмечалось выше, классификация рисков в определенной степени определяется

политическими и культурными соображениями, которые непрерывно изменяются. Следо-

вательно, НРО должны проводить официальный пересмотр методов управления рисками

на регулярной основе, например каждые два года.

4.5.5 Изменения фармацевтических аспектов зарегистрированных лекарствен-

ных препаратов, которые при определенных условиях могут быть сделаны без

предварительного утверждения

Одной из форм управления рисками является система самостоятельной оценки изме-

нений в фармацевтической продукции при соблюдении определенных условий (см. раздел

«Изменения» ниже).

Важно ограничить изменения, которым может подвергаться продукт без предваритель-

ного утверждения, поскольку требование оценивать и утверждать каждое изменение фар-

мацевтических аспектов выведенных на рынок препаратов является неэффективным и при-

водит к избыточным затратам ресурсов. Система определения самостоятельно оцениваемых

изменений, при соблюдении определенных условий, решает эту проблему и значительно

снижает нагрузку агентства. Однако законодательство должно предусматривать строгие

меры наказания в тех случаях, когда, по мнению агентства, изменения были сделаны без со-

блюдения таких условий; например, если не были получены требуемые данные валидации.

Размер штрафных санкций должен изменяться в зависимости от того, было ли нарушение

непреднамеренным, совершено по небрежности или намеренно. Если нарушения являют-

ся непреднамеренными, агентство должно принять решение о том, требуется ли налагать

штраф.

4.6 Руководящие указания для заявителей

В соответствии с политикой открытости, НРО должен опубликовать руководства о том,

какие данные необходимо предоставлять с различными типами заявок. Нет необходимости

создавать совершенно новый документ, если в мире уже разработан ряд подобных докумен-

тов. Проще всего воспользоваться содержанием и формой уже существующих руководств

и при необходимости внести изменения с учетом особенностей местной ситуации. Можно

принять несколько руководств, и в этом случае заявители могут использовать любое из них.

Может оказаться целесообразным добавление технических требований, соответствующих

местным условиям, например, требования предоставить данные о стабильности лекарствен-

ного средства при более высокой температуре и/или влажности (для соответствующего кли-

мата), либо данные о взаимозаменяемости. Большинство технических требований в отно-

шении воспроизведенных лекарственных препаратов нашли отражение в соответствующих

руководствах, опубликованных ВОЗ (см. ссылку: http:// www.who.int/topics/pharmaceutical_

products/en/).

Гармонизация технических руководств является важной задачей по следующим причинам:

• Компаниям достаточно сформировать единое досье для всех регионов, что позволит

сократить количество исследований с участием животных и людей.

211

• Сокращается стоимость разработки новых лекарственных средств, что предполагает

возможность снижения цен на них.

• Повышается возможность экспорта продукции местного производства в другие страны.

C учетом местных условий могут потребоваться дополнительные исследования, например:

• исследование взаимозаменяемости с представленными на рынке страны препаратами;

• исследование стабильности лекарственного средства в условиях высокой температуры

и/или влажности (см. текущие рекомендации ВОЗ [11]), чтобы гарантировать возмож-

ность использования в местных условиях;

• клинические и/или токсикологические исследования как основание для использова-

ния при эндемических заболеваниях;

• специальные исследования в этнических группах.

Такие исследования могут проводиться и в какой-либо другой стране при условии, что

они непосредственно направлены на решение специфических для данной местности про-

блем и проводятся на достаточно высоком научном уровне.

Международная конференция по гармонизации (ICH) - это инициатива, осуществляе-

мая при поддержке регуляторных органов и ассоциаций промышленных предприятий

трех крупнейших мировых экономических зон: США, Европейского Союза и Японии.

Другие стороны, например ВОЗ, участвуют в ней в качестве наблюдателей. Выпускаемые

ICH руководства содержат требования к данным, которые необходимы для выдачи реги-

страционных удостоверений на новые химические соединения и биологические препа-

раты, предназначенные для использования в государствах-членах ICH. В целях гармони-

зации эти руководства зачастую принимают и другие страны.

Аналогичным образом ведется процесс создания согласованных руководств в дру-

гих региональных объединениях, включая Ассоциацию государств Юго-Восточной Азии

(Association of South-East Asian Nations - АSЕАN; http://www.aseansec.org/64.htm) и Конвен-

цию Иполито Унануэ (Conventio Hipolito Unanue - соглашение между группой стран Юж-

ной Америки; http://www.orasconhu.org/).

Руководства в отношении предоставления данных нуждаются в гибкой интерпретации.

Могут использоваться способы определения качества, безопасности и эффективности, ко-

торые отличаются от указанных в руководстве. Положения общего руководства не всегда

применимы к конкретному препарату. Заявителям следует дать возможность представлять

данные, не соответствующие руководству, однако в этом случае они должны обосновать

приемлемость предлагаемой альтернативы с помощью научно обоснованных аргументов.

В обязаности НРО не входит извлекать максимальную ползу из неудовлетворительных дан-

ных. Он должен иметь возможность отвергать не соответствующие руководствам заявки,

если аргументы в пользу предложенной альтернативы не обоснованы.

Как правило, целесообразно объединять руководства по техническим данным и админи-

стративным требованиями в рамках одного издания, которое после опубликования будет

доступно потенциальным заявителям (за соответствующую плату, если это предусмотрено

государственной политикой).

4.7 Типовая форма заявки для воспроизведенных (генерических)

препаратов

В Приложении 2.4 представлена типовая форма заявки на выдачу регистрационного удо-

стоверения для воспроизведенного препарата, которая содержит примечания для заявителя.

4.8 Связь между подразделениями в пределах НРО

Для максимальной эффективности различные подразделения НРО должны функциони-

ровать как единое целое, в составе одной команды. Регулярные совещания руководителей

212

разных отделов, в ходе которых они кратко докладывают о ходе работ и поднимают новые

вопросы, позволяют всем подразделениям узнать о текущей деятельности друг друга. Но-

вые мероприятия должны согласовываться отделом в качестве групповой задачи, а не по

отдельным областям изолированно. Групповой подход необходим также при установлении

приоритетов, например из числа тех, которые были определены как минимальные для вы-

полнения функции выдачи регистрационных удостоверений в разделе «Определение сфер

ответственности» выше.

Ниже приводятся примеры форм оперативного взаимодействия, которые могут оказать-

ся полезными.

4.8.1 Взаимодействие специалистов по оценке с инспекторами GMP

GMP признается исключительно важным компонентом контроля фармацевтической

продукции. Все подразделения предприятий по производству препаратов, для которых

впервые выдается регистрационное удостоверение, а также новые мощности для произ-

водства существующих препаратов должны соответствовать требованиям GMP, что должно

быть подтверждено либо национальной инспекцией GMP в составе НРО, либо при помощи

соответствующей сертификации (например, сертификатом установленного ВОЗ образца)

или инспекторского отчета из страны-производителя. Вне зависимости от используемой

системы управления рисками, производственные участки по выпуску всех типов продукции

должны соответствовать требованиям GMP.

Форма проверки (общая инспекция производственных предприятий или отдельная ин-

спекция при каждом новом запросе на выдачу регистрационного удостоверения) зависит от

положений местного законодательства или политики. Сертификация необходима как ми-

нимум для производственных участков по выпуску готовой продукции, а также желатель-

на для предприятий по производству АФИ. Существуют руководства ВОЗ для предприятий

обоих типов.

НРО должен поощрять контакты между специалистами по оценке и инспекторами GMP.

Специалист по оценке, изучающий досье, должен в конечном итоге принимать на веру боль-

шинство утверждений компании, например в отношении того, какое именно используется

оборудование и каким образом. Опытный специалист нередко может выявить расхождения

в данных, которые свидетельствуют об искажении фактов или о прямом обмане. В этих слу-

чаях инспектор GMP может и должен проверить возникшие у специалиста по оценке во-

просы. Инспектор и специалист по оценке должны вместе обсудить вопрос о том, является

ли такое расхождение достаточно существенным и дает ли оно основания для проведения

инспекции производства перед выдачей регистрационного удостоверения, либо можно до-

ждаться следующей плановой инспекции предприятия.

Даже если расхождений не выявлено, инспекторы GMP должны проводить выборочные

проверки в ходе плановых инспекций в целях подтверждения правильности информации,

сопровождающей подаваемые заявки.

4.8.2 Взаимодействие специалистов по оценке с лабораториями по контролю

качества

Если лаборатория по контролю качества входит в состав или связана с НРО, то ее сотруд-

ники должны участвовать в предрегистрационной оценке во всех случаях, когда специали-

сты по оценке не в состоянии собственными силами решить вопросы, связанные со стан-

дартами, спецификациями готовой продукции или аналитическими методами.

В ходе предрегистрационной оценки необходимо иметь возможность проведения анали-

зов в лаборатории по контролю качества. Особенно важно проводить испытания образцов,

если НРО по каким-либо причинам не смог произвести полную оценку самостоятельно.

Если испытание образцов препарата выполняется в рамках предрегистрационной оценки,

следует обратить внимание на следующие аспекты:

213

• Анализ препаратов до регистрации не должен полностью поглощать ресурсы, снижая

тем самым возможность проведения регулярного тестирования представленных на

рынке препаратов. НРО должен удостовериться в том, что представленные для тести-

рования образцы:

- на самом деле получены из производственного участка, для которого была подана

заявка;

- имеют те же биофармацевтические характеристики, которые описаны в заявке;

- представляют собой типичные образцы из реально произведенных серий препарата.

• Также необходимо обеспечить возможность проведения испытаний в лабораториях

контроля качества в тех случаях, когда специалист по оценке имеет основания усом-

ниться в представленной информации, например для проверки того, применим ли во-

обще указанный метод испытаний.

• Представляемые для исследования образцы должны во всех отношениях соответство-

вать информации, поданной для предрегистрационной оценки, включая состав, техно-

логию и место производства, контроль качества и т. д.

Если в стране отсутствует национальная лаборатория по контролю качества или нет обо-

рудования для исследования препарата (например, когда требуется специальное оборудова-

ние), можно заключать соглашения на проведение испытаний с лабораториями НРО других

стран, а также с межрегиональными или региональными лабораториями ВОЗ. При наличии

национальной лаборатории по контролю качества, охватить большую территорию помогут

рабочие связи с региональными лабораториями (как государственными, так и частными).

Анализ качества препаратов, которые уже представлены на рынке, и принятие решитель-

ных мер в случае обнаружения продукции низкого качества побуждают производителя под-

держивать надлежащее качество выпускаемых препаратов.

Для стран с ограниченными ресурсами, в которых отсутствует возможность создания ла-

боратории по контролю качества, возможны следующие действия:

а) выбрать референтные страны;

б) выдавать регистрационные удостоверения только для тех препаратов, которые факти-

чески присутствуют на рынках этих референтных стран.

4.8.3 Функциональные отношения специалистов по оценке с экспертным сове-

том

Функции экспертного совета (см. выше) и типы заявок, которые ему передаются, долж-

ны быть определены в письменном виде и опубликованы на веб-сайте либо посредством

другого эффективного механизма, позволяющего обеспечить доступ к информации. НРО

обычно предоставляет необходимый для работы совета секретариат и ведет регистрацию об-

суждаемых вопросов и рекомендаций.

Чтобы обеспечить максимальную эффективность работы экспертного совета, нужно пре-

доставить его членам возможность свободно высказывать независимое мнение. Дополни-

тельные сведения см. в разделе «Экспертный совет».

4.9 Отношения специалистов по оценке с фармацевтической

промышленностью и конфиденциальность данных

4.9.1 Общие положения

Необходимо сохранять баланс в отношениях с фармацевтической промышленностью.

Хотя индустрия может оказать поддержку НРО, предоставляя полезные замечания в отно-

шении руководств и административных процедур, окончательная ответственность за при-

нятие решений лежит непосредственно на НРО. С ассоциациями производителей и отдель-

ными компаниями следует поддерживать партнерские и дружественные взаимоотношения,

однако НРО должен восприниматься в качестве объективной организации и тщательно

214

оберегать свою независимость. Следует избегать малейшего намека на предпочтительное

отношение к одной или нескольким компаниям.

Иногда между промышленностью и НРО могут возникать конфликтные отношения, ко-

торые, несомненно, мешают работе и противоречат интересам общества; следует прини-

мать усилия для того, чтобы избежать таких ситуаций.

При необходимости обсуждения проектов нормативных актов, регулирующих политику

в отношении лекарственных средств, полезным является наличие одной ассоциации произ-

водителей, к которой принадлежит большинство компаний. В странах, в которых имеется

несколько таких ассоциаций, необходимо проводить консультации с каждой из них; это по-

зволит избежать впечатления, что предпочтение отдается какой-либо одной компании или

группе компаний.

Неформальное общение с заявителем в отношении определенных процедур (см. раздел

«Встречи с заявителями» ниже) на заключительном этапе оценки может сэкономить время

и избавить от необходимости переводить решение вопросов в юридическую плоскость.

4.9.2 Конфиденциальность данных

Компании, представляющие данные в НРО, имеют полное право ожидать, что эти дан-

ные будут храниться и использоваться в соответствии с местным законодательством и функ-

циями НРО. Однако НРО не должен удовлетворять требования в отношении конфиден-

циальности, направленные на ограничение законного использования или обнародования

информации. Что понимать под законным использованием или обнародованием, опреде-

ляет действующее местное законодательство. Ниже приведены примеры функций НРО, ко-

торые, как правило, находятся в рамках законодательства:

• Передача определенной информации другим НРО и ВОЗ, особенно информации о без-

опасности препаратов.

• Обнародование документов в соответствии с законодательством о свободе информа-

ции (там, где такое законодательство существует). Обычно сторона, представившая до-

кументы, имеет возможность обжаловать предлагаемое решение об их обнародовании.

• Доступ к ранее задокументированным данным, например, в ходе оценки заявок.

Каждый НРО должен точно определить свою ответственность и обязанности в отноше-

нии конфиденциальности информации (например, в отношении международных догово-

ров) и опубликовать эту информацию, например, в руководстве для заявителей, а также на

веб-сайте либо посредством аналогичного механизма, позволяющего обеспечить доступ к

информации.

Иногда компании прилагают к каждой заявке заявление о неразглашении информации.

Такие заявления приемлемы, если они не противоречат обязанностям НРО. НРО не следует

принимать комплект данных, в который входит заявление о неразглашении конфиденци-

альной информации, преследующее цель ограничить законное использование или обна-

родование информации. Ниже приводится примерная форма заявления о неразглашении

конфиденциальной информации, соответствующая требованиям ряда существующих юри-

дических систем:

«Данное представление документов носит коммерческий характер и поэтому является

привилегированным и/или конфиденциальным. В нем содержатся важные данные и/или

сведения, используемые в деловых отношениях и предназначенные для конфиденциального

использования, или рассматриваемые как привилегированные, которые не раскрывались [на-

звание компании или заявителя] перед кем-либо из представителей широкой общественности».

4.9.3 Прохождение заявки

Само собой разумеется, что во многих случаях заявители стремятся узнать о состоянии

заявки на выдачу нового регистрационного удостоверения или на его изменение. Несмотря

на возможную заинтересованность НРО в сотрудничестве, предоставление такой информа-

215

ции может потребовать интенсивной затраты ресурсов, а некоторые заявители могут быть

излишне настойчивыми.

Более эффективным для НРО будет разработка и предание широкой огласке механизма

обращения с такими запросами. Вот некоторые из возможных вариантов:

• Не принимать такие запросы. Этот вариант может использоваться только в условиях

ограниченности ресурсов.

• Разрешать заявителям ограниченный доступ on line к компьютеризированной системе

отслеживания. Главный недостаток этого варианта заключается в том, что он облегчает

доступ злоумышленников (хакеров) к закрытым частям базы данных, а также к другим

базам данных, хранящимся в этом же компьютере. Этот вариант не рекомендуется.

• Опубликовать номер телефона или адрес электронной почты для направления запро-

сов. Этот вариант является приемлемым при наличии ресурсов и позволяет сократить

число запросов к специалистам по оценке заявок.

4.10 Встречи с заявителями

Встречи сотрудников НРО с заявителями могут быть полезны для обеих сторон: с их по-

мощью можно минимизировать объем переписки и задержки в обмене информацией, устра-

нить возможные недоразумения, а также избежать дорогостоящих и длительных судебных

разбирательств.

Однако место проведения, формат и содержание встреч должен определять НРО.

НРО должен соблюдать принцип объективности, поэтому встречи обычно следует про-

водить на его территории. Лучше, если во встрече будет принимать участие несколько со-

трудников: во-первых, это упрощает устранение возникающих недоразумений; во-вторых,

позволяет не допустить даже намека на конфликт интересов или предвзятое отношение.

Обычно на встрече председательствует сотрудник НРО. Допустимой и полезной является

предварительная подготовка агентством краткой пояснительной записки к досье, которая

содержит краткий обзор принятых решений и любых отклонений от действующей (доку-

ментально закрепленной) политики. Направив экземпляр такой записки компании-заяви-

телю, можно избежать многих разногласий в дальнейшем.

Инициирующая встречу сторона должна представить вопросы для предстоящего об-

суждения в письменном виде, затем сторонам следует их согласовать. Список вопросов не

должен включать более чем несколько пунктов. НРО не обязан соглашаться на проведение

встречи, если он считает, что эти вопросы уже рассматривались или достаточно подробно и

ясно освещались в документах, которыми располагает компания.

Предметом такой встречи могут стать:

• содержание заявки - при наличии особых обстоятельств;

• требования к данным для препарата нового класса;

• передача заявителю информации о причинах отказа в удовлетворении той или иной

заявки или заявок;

• наличие вопросов у нового заявителя, который не имеет опыта подготовки заявок на

выдачу регистрационного удостоверения;

• инициированное НРО обсуждение несоответствия представленных данных и инфор-

мации, имеющейся в распоряжении инспектора GMP.

Целесообразно не рассматривать на встрече новые данные, а оценивать их отдельно (но

как можно скорее). Если новая информация рассматривается в присутствии заявителя,

специалист по оценке легко может попасть под его влияние.

Во многих случаях, если представленная ранее заявка уже была отклонена, на основании

новых данных может быть составлена новая заявка либо проведена новая процедура рас-

смотрения.

216

4.11 Сотрудничество с другими НРО

Некоторые НРО могут полностью полагаться на решения, принятые органами других

стран, либо использовать в своей работе подготовленные другими НРО научные отчеты.

Даже в тех случаях, когда утверждается решение, принятое НРО другой страны, важно

иметь определенный минимальный объем информации. Этот вопрос подробнее рассматри-

вается ниже (см. следующие разделы: «Предварительные решения о возможных вариантах

предрегистрационной оценки» и «Оценка данных о качестве»).

Использование научных отчетов, подготовленных экспертами других национальных ор-

ганов, не обязательно означает автоматическое принятие вынесенных ими решений. Имея

в своем распоряжении надлежащим образом подготовленный научный отчет, даже неболь-

шой НРО в состоянии принять свое собственное решение с учетом местных обстоятельств.

По мере приобретения опыта и при готовности поддерживать обратную связь с местными

специалистами в области здравоохранения полезность принимаемых местным НРО реше-

ний будет возрастать.

Некоторые учреждения ведут подготовку докладов совместно, однако сохраняют незави-

симость в принятии окончательного решения (например, в странах ЕС). В данном случае

речь идет не об утрате суверенитета, а о совместном использовании экспертных ресурсов в

интересах всех сторон.

ВОЗ поощряет региональное и международное сотрудничество между НРО в целях со-

действия гармонизации требований и практики работы, а также повышения профессио-

нальной компетенции. Международная конференция органов регулирования лекарствен-

ных средств (International Conference of Drug Regulatory Authorities - ICDRA), основанная в

1979 г., раз в два года проводит встречи в различных регионах мира с целью обмена опытом

и поощрения сотрудничества.

НРО рекомендуется устанавливать каналы связи с аналогичными учреждениями других

стран, чтобы, среди прочего, обмениваться научными отчетами, посвященными новым

препаратам. Связи с одним или несколькими национальными органами, располагающими

мощными ресурсами, полезны для менее обеспеченных органов. Как часть механизма более

широкого взаимодействия, такие связи могут быть полезны для всех участников - напри-

мер, для использования более обширной демографической базы при сборе и обработке ста-

тистических данных о нежелательных реакциях, потреблении лекарственных средств и пр.

Однако при совместном использовании научных отчетов важно обеспечить идентичность

данных, получаемых обоими учреждениями: отчет, подготовленный с использованием раз-

ных комплектов данных, лишь вызовет путаницу. Кроме того, для использования отчета

другого НРО принято запрашивать письменное разрешение компании-заявителя. Впрочем,

это является обязательным не во всех странах и зависит от особенностей национального

законодательства в отношении конфиденциальности данных. Если согласие заявителя не

запрашивается, его все же следует информировать об использовании зарубежного отчета.

Ниже приводится принятая последовательность действий:

• Достичь предварительной договоренности с другим НРО (например, сопоставить сро-

ки и узнать о готовности результатов оценки).

• Запросить у компании согласие и подтверждение идентичности данных.

• Обменяться результатами оценки.

Если отчет другого НРО неактуален (например, относится к иной прописи или другим

данным), неполон или имеет недостаточный научный уровень, то получивший его НРО не

обязан использовать такой отчет в подготовке собственного.

Даже если правительство планирует, что НРО будет во всех случаях составлять свои соб-

ственные отчеты, потребуется определенное время для того, чтобы специалисты по оценке

приобрели необходимые знания и опыт. Поэтому выбор возможных действий зависит от

имеющихся на данный момент знаний и опыта.

217

4.12 Сотрудничество с ВОЗ

Регулярная публикация решений по выдаче регистрационных удостоверений полезна

как для организаций, осуществляющих закупки и распределение (поставку) препаратов,

так и для других НРО. Это не является нарушением конфиденциальности, поскольку на-

циональные реестры обычно являются документами, открытыми для широкого доступа.

«Фармацевтический бюллетень ВОЗ» (WHO Pharmaceuticals Newsletter) также публикует

информацию о новых регистрационных удостоверениях, а также самую свежую регуля-

торную информацию в отношении безопасности лекарственных средств, - например, об

изъятии препаратов с рынка и изменении информации о препаратах (см. раздел «Перио-

дические издания» (Periodicals) по ссылке: http://www.who.int/medicines/publications/en/

index.html). Всем НРО предлагается сообщать о своих регуляторных решениях в Департамент

основных лекарственных средств и фармацевтической политики ВОЗ (WHO Department of

Essential Drugs and other Medicines) по адресу: WHO, 1211 Geneva 27, Switzerland.

ВОЗ рассылает выпуски «Предупреждений» (Alert) всем НРО в случае выявления серьез-

ных проблем в отношении безопасности лекарственных средств.

В журнале «Информация ВОЗ о лекарственных средствах» (WHO Drug Information; так-

же доступен в разделе «Периодические издания» (Periodicals) по ссылке: http://www.who.int/

medicines/publications/en/index.html) содержится более подробная информация, а также об-

суждение различных вопросов на тему регулирования лекарственных средств. ООН и ВОЗ

совместно подготавливают «Сводный список товаров, употребление и/или продажа кото-

рых запрещены (или которые изъяты с рынка), строго ограничены или не разрешены пра-

вительствами» (Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned,

Withdrawn, Severely Restricted or not Approved by Governments; доступен по ссылке: http://www.

un.org/esa/coordination/Consolidated.list-13FinalFinal.pdf). Публикация этого периодически

обновляемого списка позволяет НРО, выполняющим оценку заявок на выдачу регистраци-

онных удостоверений, установить наличие каких-либо ограничительных мер в отношении

того или иного препарата в других странах.

Кроме того, ВОЗ распространяет среди НРО информацию о новых руководствах Меж-

дународной конференции по гармонизации (International Conference on Harmonization -

ICH), еще не завершенных или находящихся в стадии обсуждения.

4.13 Привлечение внешних экспертов для проведения оценки заявок

В дополнение к работе экспертного совета и с целью максимального использования

местного экспертного потенциала НРО может привлекать независимых экспертов на кон-

трактной основе в качестве консультантов для проведения оценки. Тем не менее, хотя НРО

должен поддерживать хорошие отношения с фармацевтической промышленностью и кон-

сультироваться с ней, крайне важным является отсутствие у внешних экспертов конфликта

интересов; в частности, они не должны работать в какой-либо фармацевтической компа-

нии или параллельно оказывать такой компании консультативные услуги (включая подго-

товку «экспертных отчетов»). Временные контракты с компаниями, например на прове-

дение отдельного испытания стабильности или клинического исследования, не являются

препятствием для проведения оценок при условии, что эксперт информирует о таком кон-

тракте НРО и не проводит оценок продукции этой же компании в течение срока действия

контракта.

Руководящие принципы в отношении конфликта интересов, которые будут рассмотрены

в Приложениях, также применимы и к внешним специалистам по оценке; в Приложениях

представлена типовая форма контракта с внешним специалистом по оценке, которая вклю-

чает и декларацию в отношении конфликта интересов.

Чаще всего внешние эксперты проводят оценку заявки на выдачу регистрационного удо-

стоверения для нового фармацевтического продукта. НРО может обращаться к ним для вы-

218

полнения на контрактной основе других видов работ, таких как изучение безопасности кон-

кретного лекарственного препарата. В странах, которые обращаются к внешним экспертам,

подходящих кандидатов обычно приглашают из университетов (например, факультетов ме-

дицины, фармакологии или фармации), научно-исследовательских институтов или базовых

клиник медицинских учебных заведений. Отчеты, подготовленные этими экспертами, не

следует путать с отчетами, подготовленными от имени заявителя (например, «экспертный

отчет» Европейского Союза), т.к. последние не отвечают критерию регуляторной незави-

симости. В отношении отчетов, подготовленных НРО или от имени НРО, следует исполь-

зовать и применять в ежедневной практике термин отчет об оценке.

Экспертов можно привлекать для проведения разовой оценки и оплачивать их работу из

средств НРО, либо они могут быть сотрудниками другого государственного учреждения, на-

пример Института здравоохранения. Если среди сотрудников НРО имеются соответствую-

щие эксперты, то следует сопоставить затраты и выгоды от проведения внешней оценки с

таковыми от проведения оценки своими силами. Использование внешних экспертов может

также оказаться целесообразным для увеличения возможностей агентства по оценке в пери-

оды повышенной рабочей загрузки.

Как правило, внешние эксперты высоко ценят отзывы об их работе, в которых необхо-

димо уделять внимание регуляторным аспектам деятельности. Некоторые агентства пре-

доставляют внешним экспертам (в конфиденциальном порядке) копию письма, которое

направляется заявителю на основании отчета внешнего эксперта; таким образом, эксперт

может видеть, как его рекомендации были интерпретированы в регуляторном процессе.

Другие агентства приглашают внешних специалистов по оценке на заседания групп, на ко-

торых один или несколько сотрудников агентства выступают с докладами, например о том,

что происходит с независимыми отчетами этих специалистов, о текущей политике агентства

или новых нормативных руководствах и т.д. Как правило, на таких встречах не рекоменду-

ется обсуждать индивидуальные экспертные оценки, как по соображениям коммерческой

тайны, так и для того, чтобы не затруднять работу отдельных экспертов.

Внешние эксперты должны суммировать рассмотренные данные и обосновывать свои

рекомендации (см. раздел «Типовая форма отчета об оценке» ниже), что объясняется следу-

ющими соображениями:

с точки зрения естественной справедливости, заявители имеют право знать, почему и на

основании каких данных принимаются конкретные решения; сотрудники НРО должны быть

в состоянии подробно обсудить причины решения с заявителями в случае запроса. В случае

подачи апелляции причины принятого решения составят основу его правовой защиты.

4.14 Публикация решений в отношении регистрационных

удостоверений

НРО должны публиковать перечни недавно зарегистрированных препаратов и указывать

в них, по меньшей мере, следующую информацию:

• непатентованное (генерическое) наименование, лекарственная форма и дозировка;

• торговое название;

• держатель регистрационного удостоверения; номер регистрационного удостоверения

лекарственного препарата;

• информация о лекарственном препарате (показания, противопоказания и др.);

• статус химического соединения (НХС либо не НХС).

Коммерчески значимые и конфиденциальные подробности регистрационного удостове-

рения, такие как метод синтеза, могут публиковаться только в исключительных случаях.

Если позволяют ресурсы, НРО может периодически публиковать сводный перечень всех

препаратов, получивших регистрационное удостоверение, на веб-сайте либо при помощи

другого механизма, позволяющего эффективно распространять информацию.

219

5. Рассмотрение заявок на выдачу регистрационного

удостоверения для воспроизведенных (генерических)

лекарственных препаратов

5.1 Применимость

Рекомендации, приведенные в настоящем руководстве, относятся к воспроизведенным фар-

мацевтическим продуктам, содержащим признанные лекарственные средства, для которых не

требуется представления комплекса токсикологических и клинических данных, необходимых

в случае новых химических соединений. Многие принципы применимы и к другим группам

лекарственных средств (таким как сложные биологические препараты, «альтернативные» пре-

параты и лекарственные средства для использования в ветеринарии), хотя в деталях они могут и

отличаться. В настоящее время существуют отдельные руководства в отношении лекарственных

средств растительного происхождения [12]. Во многих странах обращение препаратов, предна-

значенных для использования в ветеринарии, регулируется отдельным агентством.

Представленные в данном руководстве детализированные рекомендации применимы

также к антибиотикам и соединениям, которые, несмотря на биологическое происхожде-

ние, имеют низкую молекулярную массу и могут быть выделены в виде чистых веществ (на-

пример, очищенные стероиды и алкалоиды).

С другой стороны, данные рекомендации не относятся к более сложным биологическим

веществам высокой молекулярной массы, чистоту, активность и состав которых нельзя лег-

ко и надежно определить при помощи химических или физико-химических методов анали-

за. Вещества этой группы включают вакцины, препараты крови, модифицированные ткани

животного происхождения, гормоны с высокой молекулярной массой, аллергены, продук-

ты генной инженерии или других новейших биотехнологических методов производства.

Заявителям редко, если это вообще случается, удается получить разрешение на реализацию

новых биологических препаратов второй группы только на основании результатов сравни-

тельных исследований in vitro с препаратом сравнения. Препараты различных торговых ма-

рок могут иметь одинаковые показания к применению (например, противококлюшная вак-

цина), но эффективность и безопасность каждого из них должны быть продемонстрированы

независимо друг от друга. Эти препараты могут даже иметь различные режимы дозирования.

Показатели концентрации действующего вещества в плазме крови обычно также малоинфор-

мативны, поскольку неясно, проводилось ли измерение одного и того же вещества. Таким

образом, эти препараты не могут быть утверждены без данных о безопасности и эффектив-

ности; следовательно, они не являются предметом рассмотрения в настоящем руководстве.

Для этой группы препаратов не применима типовая форма заявки (которая будет рассмотре-

на в Приложениях). В настоящее время ВОЗ разрабатывает руководство по оценке вакцин

и выдаче регистрационных удостоверений для них. Настоящее руководство охватывает как

отпускаемые по рецепту, так и безрецептурные («over-the-counter», или OTC) лекарственные

препараты. Как правило, безрецептурные препараты характеризуются меньшим риском для

потребителей, чем рецептурные. Таким образом, в условиях ограниченных ресурсов НРО при

выделении средств для оценки качественных аспектов заявок может отдать приоритет пре-

паратам, отпускаемым по рецептам. С другой стороны, контроль соответствия требованиям

GMP, информации о препаратах и рекламных материалов по ним может оказаться для безре-

цептурных лекарственных средств не менее важным по следующим соображениям:

• для обеспечения высокого качества препаратов и их соответствия заявленным характе-

ристикам;

• для содействия рациональному использованию препаратов и сведения к минимуму за-

трат пациентов на неэффективное или недостаточно эффективное лечение.

220

В настоящем руководстве не рассматривается проблема фальсифицированных лекар-

ственных средств, поскольку ей посвящены отдельные публикации ВОЗ (см. материалы по

ссылке: http://www.who.int/impact/resources/en/).

5.2 Предварительные решения при выборе вариантов проведения

предрегистрационной оценки

Минимум обязательных требований, которые должны соблюдаться в отношении при-

знанных лекарственных препаратов, включает:

• стабильное и приемлемое качество;

• взаимозаменяемость с фармацевтическими эквивалентами, представленными на этом

же рынке (см. сведения о биоэквивалентности в разделе «Взаимозаменяемость»);

• точную и полезную в местных условиях информацию о препарате.

Комплекс этих требований призван гарантировать качество, безопасность и эффектив-

ность.

При проведении оценки признанных лекарственных препаратов НРО может выбрать

один из следующих вариантов:

• подготовить свой собственный отчет;

• полагаться на отчеты об оценке, подготовленные регуляторными органами других

стран;

• полагаться на решения, принятые регуляторными органами других стран;

• использовать различные сочетания вышеперечисленных подходов.

Типовая форма заявки (представлена в Приложениях ниже) предназначена для облегчения

процедуры подачи данных независимо от требуемого вида оценки и должна быть заполнена

во всех случаях. Отчет или решение регуляторного органа другой страны не всегда может

быть доступным, особенно если речь идет о препаратах, разработанных и произведенных

на местном уровне. В этих случаях НРО должен провести собственную оценку. Аналогич-

ным образом, если для лекарственного препарата имеется сертификат установленного ВОЗ

образца, однако отсутствует подтвержденное регистрационное удостоверение в стране, вы-

давшей сертификат, НРО должен выполнить собственную оценку данных. В этих случаях

сертификат установленного ВОЗ образца предоставляет информацию, аналогичную систе-

матической инспекции предприятия по производству данного препарата на соответствие

требованиям GMP.

Европейская комиссия может выдавать регистрационные удостоверения для препаратов

в странах ЕС посредством централизованной процедуры. Сертификаты для этих препара-

тов выдаются Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines

Agency - EMA). Сертификат EMA подразумевает одно решение по выдаче регистраци-

онного удостоверения, которое фактически действует в следующих странах Европейского

Союза: Австрия, Бельгия, Болгария, Великобритания, Венгрия, Германия, Греция, Дания,

Ирландия, Испания, Италия, Кипр, Латвия, Литва, Люксембург, Мальта, Нидерланды,

Польша, Словакия, Словения, Португалия, Румыния, Финляндия, Франция, Чехия, Шве-

ция, Эстония.

Цитируется по ссылке: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/regulation_

legislation/certification/contacts/en/index1.html

Каждый из вышеуказанных вариантов подробнее рассматривается ниже.

5.2.1 Подготовка отчета об оценке

НРО может подготовить собственный отчет об оценке или прокомментировать какой-ли-

бо экспертный отчет, представленный заявителем (если этот отчет соответствует предъявля-

емым требованиям). Отчет об оценке нужен как для представления экспертному комитету,

так и для будущих справок в случае апелляции, принятия последующих регуляторных мер

221

или дальнейших заявок о внесении изменений в уже полученное регистрационное удосто-

верение.

Отчет, как правило, должен содержать:

• краткий обзор данных, представленных в заявке;

• обоснования любого несогласия с предложениями заявителя, например в отношении

предлагаемого срока хранения, спецификаций готового препарата или содержания ин-

формации о препарате;

• резюме и оценку информации о взаимозаменяемости с препаратами, уже представлен-

ными на рынке, вместе с рекомендациями и аргументами.

Если НРО считает некоторые из предложений заявителя неприемлемыми, ему следует на-

править письмо либо факс. Такие письма иногда называют «уведомлениями о недостатке ин-

формации», «запросом дополнительной информации» или другим сходным образом. Форма

их составления должна соответствовать положениям действующего законодательства.

НРО имеет полное право подготовить замечания к экспертному отчету и использовать

эти два документа в качестве собственного доклада об оценке. Однако специалист, прово-

дящий оценку, должен помнить, что его функция состоит в проведении независимого из-

учения препарата и предоставленных данных. Поэтому утверждения экспертов заявителя

должны быть проверены путем сопоставления с имеющимися данными. Если экспертный

отчет выполнен недостаточно качественно или содержит однобокие заключения, проводя-

щий оценку специалист имеет право не использовать его.

5.2.2 Использование отчета об оценке, подготовленного НРО другой страны

Если заявитель подтверждает, что данные, представленные в обеих странах, одинаковы,

то после получения отчета об оценке другого национального органа НРО может подгото-

вить и направить заявителю (при необходимости) только «уведомление о недостатке инфор-

мации». Если некоторые рекомендации, сделанные в отчете другой страны, представляются

неуместными, полезно отметить причины возражений как для справки на будущее, так и на

случай обжалования.

5.2.3 Использование решения, принятого НРО другой страны

Рекомендуется, чтобы во всех случаях предъявлялся сертификат установленного ВОЗ об-

разца. Такой документ должен содержать информацию о зарегистрированном препарате,

вместе с гарантиями заявителя о том, что препарат, который будет поставляться, по всем

аспектам производства и качества идентичен препарату, который использует страна-экспор-

тер. Типовая форма заявки, приведенная в Приложениях, предусматривает предоставление

таких гарантий. Необходимо также определить, является ли представленная для препарата

информация приемлемой для импортирующей страны. Этот вопрос подробно рассматрива-

ется ниже.

5.3 Оценка данных о качестве

Независимо от степени, в которой НРО намерен самостоятельно проводить оценку дан-

ных, заявителем должна быть представлена полная техническая информация в отношении

качества, чтобы в спорных случаях иметь возможность полностью исследовать данную се-

рию препарата, например в лаборатории по контролю качества. В типовой форме заявки

требуется предоставление полного набора данных о качестве. Виды информации в наборе

данных о качестве, которые могут понадобиться в дальнейшем, включают:

• Методику проведения испытаний - для использования при анализе образцов препарата.

• Данные о природе примесей, определенных в ходе исследований стабильности, а также

методы их определения и количественной оценки - для использования при обнаруже-

222

нии примесей в процессе испытаний. Важно знать, являются ли эти примеси продукта-

ми распада ингредиентов или загрязняющими веществами, попавшими извне, а также

определить, могут ли они в обнаруженном количестве оказывать вредное воздействие.

• Площадки (участки) производства активных ингредиентов или промежуточных мате-

риалов (например, гранулята) - на случай, если определенная производственная пло-

щадка будет закрыта из-за несоответствия требованиям GMP.

• Данные о стабильности - в целях сравнения, если какая-либо компания заявит о наме-

рении продлить срок хранения препарата.

• Маркировку - для сравнения в процессе исследований, проводимых лабораторией по

контролю качества.

После получения набора данных о качестве процедура оценки зависит от того, какой пре-

парат оценивается - предназначенный для импорта или разработанный и произведенный

в данной стране, а также в какой степени НРО намерен полагаться на решения, принятые

органами других стран. Смотрите Схемы в Приложениях ниже.

После того как НРО принципиально определил, будет ли он полагаться на решения НРО

других стран (и, если да, то при каких обстоятельствах), он должен придерживаться уста-

новленной схемы, за исключением особых случаев. Важно, чтобы решения были логически

последовательными. К категории «особых случаев» могут быть отнесены компании-заяви-

тели, ранее замеченные в поставках не соответствующей стандартам продукции.

НРО должен применять единые стандарты качества, безопасности и эффективности к

импортируемым и к локально произведенным препаратам. Эти принципы являются одним

из компонентов политики объективности, рассмотренной выше в одноименном разделе.

5.3.1 Препараты местного производства

Если препарат был разработан и произведен в данной стране, НРО должен самостоятель-

но выполнить оценку всего комплекта представленных данных. Он также должен удостове-

риться, что местная производственн площадка имеет действующую лицензию на производ-

ство и соответствует стандартам GMP.

Если препарат был разработан в другой стране (например, транснациональной компа-

нией), но производится местно, то может быть доступен отчет НРО страны-разработчика.

Местный НРО может выбирать, полагаться ли на зарубежный отчет или на решение, приня-

тое зарубежным НРО, либо проводить собственную оценку. Однако в этих обстоятельствах

нельзя требовать сертификат установленного ВОЗ образца.

5.3.2 Импортируемые препараты

Если НРО намерен принять свое собственное решение, он должен в первую очередь вы-

яснить возможность получения отчета, составленного национальным органом другой стра-

ны. Если это возможно, то решение в отношении качества препарата может быть принято

вскоре после получения отчета зарубежного НРО. Если такого отчета нет или получить его

не представляется возможным, НРО должен провести собственную оценку и принять реше-

ние на основании ее результатов. В любом случае рекомендуется не выдавать регистрацион-

ное удостоверение до получения сертификата установленного ВОЗ образца.

Если этот сертификат включает регистрационное удостоверение препарата в стране-экс-

портере, то заявитель должен либо предоставить гарантии того, что сертифицированный

препарат во всех отношениях идентичен препарату, реализуемому в стране-экспортере,

либо указать и обосновать имеющиеся между ними различия. Типовая форма заявки, ко-

торая будет представлена в Приложении 2, требует предоставления таких гарантий заявите-

лем. Следует принимать во внимание влияние климата на стабильность препарата, а также

местных условий хранения, например, наличие кондиционируемых складских помещений

с контролем температуры. Если какая-либо стадия производственного процесса (например,

упаковка) осуществляется в данной стране, то местная производственная площадка должна

223

иметь действующую лицензию и соответствовать требованиям GMP. Наконец, следует рас-

смотреть взаимозаменяемость препарата с фармацевтическими эквивалентами на местном

рынке (см. ниже) даже в том случае, если НРО намерен полагаться на сертификат установ-

ленного ВОЗ образца.

За исключением случаев, когда подобный сертификат включает регистрационное удо-

стоверение препарата в стране-экспортере или указанные в нем различия являются несу-

щественными и обоснованными, НРО обязан провести свою собственную оценку данных

аналогично препаратам, разработанным и произведенным в отечественных условиях.

Как правило, сертификат установленного ВОЗ образца должен сопровождаться копией

информации о препарате, утвержденной в стране-изготовителе (см. раздел 2А.5 документа

[13]). Ее необходимо сравнить с информацией о препарате, предлагаемой для данной стра-

ны, и оценить с точки зрения применимости в местных условиях, например в отношении

показаний.

Факт выдачи регистрационного удостоверения в третьих странах может в определенной

степени гарантировать качество препарата. Однако даже при использовании в качестве ар-

гумента данных о наличии регистрационного удостоверения в третьих странах заявитель

должен предоставить гарантии того, что серии импортированного препарата обладают, по

крайней мере, аналогичным качеством и, пока не будут предоставлены новые данные, по-

ставляемые серии будут производиться на тех же предприятиях и из того же исходного сы-

рья, включая активные ингредиенты. Это не может считаться само собой разумеющимся.

Выдача регистрационных удостоверений исключительно на основе регистрационных удо-

стоверений препарата в других странах, то есть без сертификата установленного ВОЗ образ-

ца, не рекомендуется.

5.3.3 Отбор образцов и инспекция GMP

Во всех случаях, когда НРО полагается на принятые органами других стран решения или

сомневается в данных, представленных заявителем, необходимо перед допуском препарата

на рынок взять образцы препарата для анализа в собственной лаборатории контроля каче-

ства НРО или в других лабораториях, работающих на контрактной основе.

Если производство осуществляется в местных условиях, то все площадки, участвующие

в выпуске препарата, должны иметь действуюшие сертификаты соответствия нормам GMP.

Если представленные заявителем данные расценены НРО как сомнительные, то проводит-

ся инспекция на соответствие нормам GMP условий производства конкретного препарата,

которая, если необходимо, дополняется инспекцией всего предприятия.

Рекомендации, изложенные в двух предыдущих разделах («Предварительные решения

при выборе вариантов предрегистрационной оценки» и «Оценка данных о качестве»), пред-

ставлены в виде дерева принятия решений (см. схемы на следующих двух страницах).

224

Схема 1. Дерево принятия решений для выдачи регистрационного удостоверения на препарат

отечественного производства

Заявитель предоставил полный

комплект данных

Выполняется ли систематическая инспекция

производственной площадки на предмет соответствия

текущим требованиям GMP?

ДА

НЕТ

Подготовьте собственный отчет об оценке

Отклоните заявку

с рассмотрением следующих аспектов:

- Качество

- Информация о препарате и маркировка

(на упаковке)

- Биоэквивалентность (если необходимо)

- Отчет об оценке, подготовленный другим

НРО (при его наличии и актуальности)

Примите решение

Схема 2. Дерево принятия решений для выдачи регистрационного удостоверения на импорти-

руемый препарат

Получите полный комплект данных и сертификат установленного ВОЗ образца

для фармацевтического препарата

Намерены ли вы полагаться на данные НРО страны-экспортера?

ДА

Получил ли препарат регистрационное

удостоверение в стране-экспортере?

ДА

Идентичен ли препарат тому,

который зарегистрирован в стране-экспортере?

НЕТ

Приемлемы ли имеющиеся

Проведите собственную

ДА

различия?

оценку

НЕТ

- Убедитесь в том, что указанные методы анализа могут

применяться в национальной лаборатории контроля качества

Примите решение

- Рассмотрите и при необходимости адаптируйте информацию

о препарате и его маркировку

- Если необходимо, оцените биоэквивалентность и применимость

данных о стабильности

225

5.4 Качество исходных материалов (сырья)

Невозможно получить высококачественный лекарственный препарат из некачествен-

ного сырья. В частности, исходные материалы должны, по крайней мере, соответствовать

требованиям действующей фармакопеи, если в ней имеется подходящая статья. Это имеет

особое значение для активных фармацевтических ингредиентов (АФИ).

Производители готовых лекарственных препаратов должны гарантировать, что каждая

серия исходных материалов прошла проверку на соответствие спецификациям в отношении

подлинности, количественного содержания, степени чистоты и других параметров качества

перед ее использованием в производстве (см. ссылку [14]). Другие показатели качества мо-

гут включать, например, предельно допустимые размеры частиц нерастворимого АФИ или

предельную вязкость раствора вспомогательного вещества.

Согласно положениям GMP [14], все поставки продукции должны сопровождаться спи-

ском номеров серий или контрольных номеров, а также сертификатами анализов серии или

серий. Положения руководства ВОЗ по GMP позволяют принимать сертификаты анализов

АФИ, предъявляемые поставщиком, при условии, что производитель готовой продукции

установил достоверность этих анализов посредством периодической валидации результатов

анализа поставщика ([14], часть 17.7). Невозможность подтверждения надежности постав-

щика связана со значительным риском [15, 16]. Однако, даже если данные поставщика под-

тверждены, производитель готового препарата обязан по крайней мере проводить испыта-

ние на подлинность исходных материалов в каждой упаковке.

АФИ следует по возможности закупать непосредственно у их производителей, а не у по-

средников. Однако это далеко не всегда бывает возможным. Следовательно, при перечис-

ленных ниже обстоятельствах рекомендуется проводить полную проверку каждой серии

АФИ (т.е. выполнять полный набор анализов, а не только испытание на подлинность):

• Серия получена от посредника, а не напрямую от надежного производителя, особенно

если производитель готовой продукции не уверен в подлинности производителя исход-

ного материала.

• Отсутствует возможность убедиться в надежности анализа, проведенного производите-

лем исходного материала.

Производитель готовой продукции должен сохранять сертификаты, выданные произво-

дителем исходного материала для каждой серии АФИ, как минимум на протяжении срока

хранения всех серий готового препарата, в производстве которых использовался АФИ из

данной серии.

Если обнаружится, что серия активного ингредиента оказалась недоброкачественной, то

можно будет отследить все серии готовой продукции, для производства которых она ис-

пользовалась.

Рекомендуется, чтобы контракты на поставку исходных материалов включали требова-

ния в отношении качества, например: «...должны соответствовать действующим требова-

ниям Международной, Европейской, Индийской, Японской фармакопеи или Фармакопеи

Соединенных Штатов Америки». Серии исходных материалов, которые не отвечают этим

требованиям, должны быть возвращены поставщику.

5.5 Маркировка упаковки

Согласно положениям GMP, надписи на этикетках упаковки должны соответствовать

требованиям национального законодательства и содержать как минимум информацию,

требуемую нормами GMP (см. раздел 15.11 документа [14]).

5.6 Токсикологические, фармакологические и клинические данные

В заявках на выдачу регистрационного удостоверения для препаратов, содержащих

признанные лекарственные средства, обычно не требуется представления полного набора

226

токсикологических, фармакологических и клинических данных. Исключения могут быть

сделаны при особых обстоятельствах, таких как заявка в отношении новых показаний к

применению или новых категорий пациентов, использование в составе новых схем лечения

или получение новых данных, которые могут изменить устоявшиеся взгляды на соотноше-

ние безопасности и эффективности лекарственного средства. В таких случаях НРО может в

целях экономии ресурсов проверить, не подготовил ли какой-либо зарубежный регулятор-

ный орган, с которым поддерживаются связи, научный отчет по этим же данным.

Препараты, содержащие новые фиксированные комбинации действующих веществ, рас-

сматриваются как новые лекарственные средства. Они являются приемлемыми только при

соблюдении следующих условий:

• дозировка каждого действующего вещества отвечает потребностям целевой категории

пациентов;

• доказано преимущество данной комбинации по сравнению с использованием отдель-

ных компонентов с точки зрения терапевтического эффекта, безопасности или соблю-

дения режима приема (приверженности лечению).

Эти комбинированные препараты не должны рассматриваться как генерические версии

однокомпонентных лекарственных средств. ВОЗ были разработаны отдельные рекомен-

дации в отношении препаратов, содержащих фиксированные комбинации лекарственных

средств ([17]).

Если новый лекарственный препарат представляет собой новую торговую марку уже су-

ществующего препарата (совпадают АФИ, лекарственная форма и дозировка), предостав-

ление полного комплекта данных по безопасности и эффективности обычно не требуется.

Однако заявитель должен в информационных целях предоставить НРО резюме опублико-

ванных в научной литературе токсикологических, фармакологических и клинических дан-

ных. Все резюме необходимо снабдить ссылками на научные публикации, копии наиболее

важных из которых должны прилагаться к заявке. Однако, формулируя свои требования,

НРО по своему усмотрению может не требовать предоставления подобной информации.

Обычно следует оценивать данные, устанавливающие терапевтическую эквивалентность

[2] соответствующему фармацевтическому препарату, представленному на местном рынке.

5.7 Информация о лекарственном препарате

Важнейшим документом в процессе регуляторной деятельности является информация

о лекарственном препарате. С ее помощью НРО, основываясь на имеющихся сведениях о

безопасности и эффективности, согласует с конкретной компанией условия применения

препарата, включая показания, противопоказания, особые указания, категории пациентов

и др. Информация о лекарственном препарате определяет способ продвижения компанией

данного препарата на рынке [18] и в значительной мере предопределяет его место в кли-

нической практике. Этот документ должен быть доступен для публичного ознакомления,

поскольку он является средством коммуникации между фармацевтическими компаниями

и работниками практического здравоохранения, особенно врачами, выписывающими ре-

цепты. Следует поощрять держателей регистрационных удостоверений к тому, чтобы они

предоставляли эту информацию всем заинтересованным лицам, включая пациентов и ме-

дицинских работников. При наличии ресурсов желательно, чтобы НРО публиковал утверж-

денную информацию о препарате и, если возможно, размещал ее на своем веб-сайте.

Из-за своей исключительно важной роли информация о лекарственном препарате и ее

статус должны определяться в законодательном порядке, а содержание такой информации

должно быть четко определено. Для большей гибкости в законе может быть оговорено, что

такой документ должен отвечать требованиям руководств НРО (которые могут обновляться

по мере необходимости). Минимальная информация о препарате должна соответствовать

той, которая перечислена в текущей редакции документа ВОЗ «Руководство по составлению

227

аннотации-вкладыша в упаковку, краткой характеристики и маркировки лекарственного

препарата» (Guidance on Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and Labelling, [19]).

Копия согласованной информации о препарате должна прилагаться к регистрационному

удостоверению при его выдаче НРО.

В обычных условиях не следует допускать, чтобы на одном рынке были представлены

два равноценных воспроизведенных лекарственных препарата, сведения в документации

которых не совпадают. В этом случае следует изменить один или оба комплекта информа-

ции о препаратах таким образом, чтобы они стали максимально близкими по содержанию,

хотя конкретные формулировки не обязательно должны совпадать. При определенных

обстоятельствах могут допускаться более существенные различия в информации о препа-

ратах, особенно там, где национальное законодательство разрешает патентование новых

способов использования (новые показания к применению в случае лекарственных препа-

ратов) или где действует механизм исключительного права на продажу. Дополнительные

комментарии в отношении проверки информации о лекарственном препарате содержатся

в Приложениях.

В текстовом поле ниже описан практический способ обеспечить отсутствие противоре-

чивой информации для всех воспроизведенных препаратов, содержащих одинаковый ак-

тивный ингредиент или их фиксированную комбинацию.

Вносить изменения в информацию о лекарственном препарате без предварительного

утверждения НРО разрешается лишь в тех случаях, когда эти изменения добавляют новые

требования к безопасности, однако при этом необходимо поставить НРО в известность.

Обеспечение одинаковой информации о лекарственном препарате для всех воспроизве-

денных препаратов

Информация о лекарственном препарате представляет собой документ, опублико-

ванный держателем регистрационного удостоверения и утвержденный НРО, включа-

ющий сведения обо всех дозировках и лекарственных формах для препаратов, которые

содержат один и тот же активный ингредиент или их фиксированную комбинацию.

Информация о лекарственном препарате открыта для свободного доступа.

В соответствии с руководствами ВОЗ [2], для каждого АФИ или их фиксированной

комбинации определяется один «эталонный» препарат. Информация об эталонных ле-

карственных препаратах уже была разработана ранее.

Заявители на выдачу регистрационного удостоверения для воспроизведенных препа-

ратов будут использовать информацию об эталонном лекарственном препарате, чтобы

подготовить и представить на рассмотрение листок-вкладыш и инстукцию по примене-

нию в заявках на выдачу либо изменение регистрационного удостоверения.

Ответственность за своевременное обновление информации о лекарственном препа-

рате лежит на держателе регистрационного удостоверения эталонного препарата.

Держатели регистрационных удостоверений для воспроизведенных препаратов

должны обновлять аннотацию-вкладыш в упаковку и информационный листок па-

циента не позже указанной даты со дня опубликования обновленной информации о

лекарственном препарате.

Это условие содержится в типовой форме письма о выдаче регистрационного удостовере-

ния (представлена в Приложениях).

При составлении окончательного текста документов с информацией о лекарственном

препарате полезно учитывать рекомендации экспертного совета. Кроме того, в качестве

справки могут использоваться различные материалы, выпущенные независимыми источ-

никами и находящиеся в открытом доступе (см. выше в разделе «Доступ к источникам ин-

формации»).

228

5.8 Взаимозаменяемость

Новые воспроизведенные (генерические) лекарственные препараты должны обладать

высоким качеством и быть, по крайней мере, такими же безопасными и эффективными, как

и уже существующие препараты. Требование взаимозаменяемости становится актуальным в

тех случаях, когда пациента могут перевести на прием препарата с другим торговым наиме-

нованием. Например, это может произойти при следующих обстоятельствах:

• врач назначает препарат по его общепринятому (непатентованному) наименованию;

• национальное законодательство разрешает генерическую замену;

• одна и та же торговая марка препарата может быть доступна не во всех случаях (напри-

мер, в отдаленных районах страны);

• в клинике пациент получает препарат той торговой марки, которая имеется в наличии,

причем в разных случаях могут использоваться препараты с различными торговыми

названиями;

• пациент получает лекарственный препарат с другим торговым названием после выпи-

ски из стационара.

В «Руководстве ВОЗ по воспроизведенным (генерическим) фармацевтическим препаратам»

упоминается ряд важных с точки зрения взаимозаменяемости аспектов [2], которые подробно

рассмотрены в Приложениях. Научные методики демонстрации взаимозаменяемости в насто-

ящее время находятся в стадии разработки и требуют дополнительных исследований [20].

Представляется, что по своей природе лекарственные препараты различных марок с

модифицированным (устойчивым, непрерывным, пролонгированным или замедленным)

высвобождением АФИ в меньшей степени эквиваленты друг другу, чем препараты разных

торговых марок с немедленным высвобождением. Некоторые НРО придерживаются мне-

ния, что такие препараты не должны рассматриваться как взаимозаменяемые ни в коем слу-

чае, в то время как другие настаивают на необходимости проведения ряда исследований, ко-

торые в некоторых случаях включают проведение сравнительных клинических испытаний.

Для препаратов с замедленным высвобождением, таких как таблетки с кишечнораствори-

мой оболочкой, продемонстрировать взаимозаменяемость легче.

5.9 Приемлемость данных

5.9.1 Гибкость

Как правило, считается допустимой гибкая интерпретация технических руководств. Ру-

ководящие указания по административным вопросам (например, количество копий заявки,

которое должно быть предоставлено, или заполнение формы заявки) в целом менее подда-

ются гибкой интерпретации. В отношении технических руководств может быть оправдан

альтернативный подход, например в следующих случаях:

• научные разработки позволяют достичь этих же целей альтернативными способами;

• могут быть продемонстрированы обстоятельства, уникальные для рассматриваемого

препарата;

• разработан оригинальный, но приемлемый подход;

• был выполнен достаточный объем альтернативных исследований, которые хотя и не

полностью соответствуют требованиям руководства, однако удовлетворяют критериям

качества, безопасности и эффективности.

Если в руководстве перечислены доказательства, которые необходимо предоставить, зая-

вители, как правило, могут выбрать один из двух вариантов:

• предоставить требуемые доказательства;

• предоставить альтернативную форму доказательств, посвященных решению этого же

вопроса. В этом случае заявка должна включать разъяснение и обоснование использу-

емого подхода.

229

6. Выдача письменного регистрационного

удостоверения

Во избежание недоразумений в случаях, когда препарат признан приемлемым, заявителю

должно быть направлено соответствующим образом оформленное регистрационное удосто-

верение в письменном виде. Обычными документами, подтверждающими регистрационное

удостоверение, являются свидетельство, подписанное лицом, уполномоченным на это в со-

ответствии с законодательством, и утвержденная информация о лекарственном препарате.

В случае возникновения спора о том, является ли препарат зарегистрированным, наличие

должным образом подписанного и датированного свидетельства является единственным

доказательством (если только регистрационное удостоверение не было позднее отменено

или потеряло силу).

В регистрационном удостоверении обычно приводятся условия его утверждения. Они

могут быть как стандартными, распространяющимися на все лекарственные препараты, так

и специфическими, которые относятся только к данному препарату. Описание стандартных

условий должно прилагаться к регистрационному удостоверению. Ниже представлены при-

меры общих условий:

• Не допускается внесение каких-либо изменений в отношении фармацевтических

аспектов лекарственного препарата без предварительного утверждения, за исключе-

нием перечисленных в [название руководства] как не требующих предварительного

утверждения.

• Единственной информацией о лекарственном препарате, которая может сопровождать

выпускаемый препарат, является утвержденная НРО информация, копия которой при-

лагается к свидетельству о выдаче регистрационного удостоверения.

• Вся рекламная деятельность должна соответствовать утвержденной информации о пре-

парате.

Специфические условия, относящиеся к данному лекарственному препарату, могут

включать ограничения регистрации, позволяющие поставлять этот препарат только в кон-

кретные лечебные учреждения (например, специализирующиеся на лечении отдельных за-

болеваний) или только в определенные районы страны.

В приложениях к настоящему руководству представлена Типовая форма письма о выдаче

регистрационного удостоверения, которое НРО должно посылать заявителям.

231

7. Внесение изменений

Некоторые НРО дают определение изменений, которым могут подвергаться лекарствен-

ные препараты без предварительного утверждения, однако при соблюдении условий. Эти из-

менения иногда называют самостоятельно оцениваемыми изменениями. Примером служит

европейская система изменений типа I и типа II [21, 22]. Отдельное руководство посвящено

программе преквалификации ВОЗ [23]. Самостоятельно оцениваемыми изменениями явля-

ются те, которые могут быть сделаны производителем без предварительного утверждения,

но только в том случае, если данный тип изменений определен соответствующим НРО как

самостоятельно оцениваемый и при соблюдении строгих условий. Такие изменения харак-

теризуются низким риском ухудшения показателей качества, безопасности и эффективно-

сти. Для некоторых типов изменений производитель должен сообщать НРО о планируемых

либо внесенных изменениях (согласно рекомендации ВОЗ, не позднее чем через месяц после

внедрения); во многих случаях требуется получение результатов валидации. Однако эти ре-

зультаты не передаются в НРО вместе с уведомлением об изменении, а сохраняются у про-

изводителя, который обязан предоставить их в НРО в течение одного месяца после запроса.

Система самостоятельной оценки выполняет следующие задачи:

• уменьшение препятствий для законной коммерческой деятельности;

• стимулирование улучшения качества продукции;

• уменьшение нагрузки НРО по утверждению изменений.

После регистрации лекарственного препарата производитель по разным причинам мо-

жет изъявить желание внести какие-либо изменения в регистрационное удостоверение.

Чаще всего эти изменения затрагивают фармацевтические аспекты лекарственного сред-

ства (контроль качества, производство, срок хранения и др.) и информацию о препарате.

Изменениям не следует препятствовать в принципе, поскольку они зачастую способству-

ют улучшению качества (например, стабильности, постоянства характеристик от серии к

серии и аналитических методик) или информации о лекарственном препарате (например,

обновления для информирования о нежелательных реакциях). В заявлении о внесении из-

менений компания извещает НРО о планируемых изменениях и представляет соответству-

ющие обоснования. Для того чтобы стимулировать компании предварительно уведомлять

о планируемых изменениях, эти заявления должны рассматриваться в кратчайшие сроки.

Если это возможно, в НРО следует иметь специальное подразделение, рассматривающее

заявления об изменениях. При этом следует поддерживать определенный баланс, чтобы не

поставить компанию в невыгодное положение в связи с подачей заявления и в то же время

обеспечить проверку обоснованности предложенного изменения.

Даже хорошо обеспеченные в финансовом отношении НРО не в состоянии провести

оценку всех изменений фармацевтических аспектов для всех препаратов. Поэтому необхо-

димо определить группу изменений, которые могут быть внесены без вмешательства НРО

(самостоятельно оцениваемые изменения), и выделить те, которые требуют предваритель-

ного утверждения. Некоторые органы вводят промежуточную категорию изменений, кото-

рые не требуют предварительного утверждения, но о которых следует ставить в известность

(изменения, «подлежащие уведомлению»).

Некоторым НРО трудно добиться от промышленности выполнения требования предва-

рительно уведомлять орган о намерении внести фармацевтические изменения. Для дости-

жения большего понимания целесообразно предпринять следующие меры:

• Ввести определение незначительных изменений, которые не требуют предварительно-

го утверждения или относятся к категории «подлежащих уведомлению».

• Проводить политику, предусматривающую отсутствие обязательной полной оценки

лекарственного препарата каждый раз при получении заявления от компании об изме-

нениях (однако если в заявлении обнаружатся существенные недостатки, НРО обязан

предпринять соответствующие действия).

232

• В случаях, требующих предварительного утверждения, следует включить в публикуе-

мые руководства список данных, которые необходимо предоставить с этой целью; это

позволит компаниям подготовить данные заранее.

• Рассматривать заявления об изменениях в сжатые сроки.

• Проводить выборочные проверки документации компании во время инспекции GMP

в целях установления соответствия этой документации сведениям, предоставленным

для получения регистрационного удостоверения.

• Создать строгую и эффективную систему обеспечения соблюдения законодательства,

приводимую в действие в случае обнаружения несанкционированных изменений.

Изменения бывают настолько значительными, что их внесение означает создание ново-

го лекарственного препарата. В таких случаях заявку следует рассматривать как заявку для

нового препарата и не утверждать ее в качестве заявки на внесение изменений. Такие изме-

нения включают:

• замену одного АФИ на другой;

• включение дополнительного АФИ или исключение одного АФИ из многокомпонент-

ного препарата;

• изменение дозировки одного или нескольких АФИ;

• изменение лекарственной формы, в том числе:

- изменение немедленного типа высвобождения на замедленный (продленный) тип

высвобождения или наоборот;

- замену жидкой лекарственной формы на порошок для приготовления раствора или

наоборот;

• изменение пути введения лекарственного средства.

Необходимо отметить, что изменения в рекомендациях по использованию какого-либо

препарата (например, в отношении показаний или категории пациентов) приводят к тому,

что он перестает быть взаимозаменяемым с препаратами других торговых марок до тех пор,

пока информация о них не будет изменена аналогичным образом. Однако, как упоминалось

выше, различия в информации о препаратах могут допускаться в случае, если националь-

ное законодательство позволяет патентовать новые способы применения (например, новые

показания, если речь идет о лекарственных препаратах) или если применяется механизм

исключительного права на продажу.

233

8. Периодические пересмотры

Все регистрационные удостоверения должны пересматриваться через определенные про-

межутки времени. В Руководящих принципах ВОЗ для небольших национальных органов

по регулированию лекарственных средств [4] предлагается проводить такие пересмотры

каждые пять лет. На практике длительность временных промежутков между пересмотрами

определяется в большей степени имеющимися ресурсами. В тех случаях, когда регистрация

проводится на фиксированный период, сроки пересмотра обычно совпадают со временем

окончания срока регистрации. В некоторых странах для препаратов, содержащих новые

АФИ, требуется более частое обновление данных о безопасности. Данному вопросу посвя-

щено отдельное руководство Программы преквалификации ВОЗ, озаглавленное «Руко-

водство по повторной оценке (переквалификации) досье, прошедших преквалификацию»

(Guideline on the requalification of prequalified dossiers) [24].

НРО следует избегать проведения полного пересмотра данных на систематической ос-

нове в тех случаях, когда компании подают заявки на внесение изменений в действующие

регистрационные удостоверения, поскольку подобная практика побуждает компании не

сообщать о вносимых изменениях (однако если в заявлениях обнаруживаются какие-либо

существенные недочеты, то НРО обязан принимать соответствующие меры). Если ресурсы

агентства ограничены, то более правильным подходом следует считать пересмотр препара-

тов по группам, возможно, начиная с основных лекарственных средств. Наиболее приори-

тетными группами (хотя и не обязательно в предлагаемой последовательности) могут быть:

• основные лекарственные средства;

• другие лекарственные средства, используемые для лечения угрожающих жизни заболе-

ваний;

• лекарственные средства для лечения широко распространенных заболеваний;

• лекарственные средства или группы средств, для которых были получены новые дан-

ные в отношении безопасности и эффективности;

• лекарственные средства с временными регистрационными удостоверениями (унаследо-

ванные - см. глоссарий), для которых до настоящего времени отсутствует зарегистри-

рованная информация;

• адекватность заявленных сведений о безрецептурных лекарственных средствах (чтобы

минимизировать расходы пациентов на препараты, неэффективные при лечении опре-

деленных заболеваний).

Рекомендации в отношении приоритетов в конкретной стране могут быть получены от

соответствующего экспертного совета.

В некоторых странах периодические пересмотры четко отграничиваются от продления

регистрационного удостоверения при помощи сборов за продление регистрационного удо-

стоверения. Последние просто предполагают выплату определенной суммы, как правило,

ежегодно.

Система ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международ-

ной торговли [13] содержит положение о выдаче новых сертификатов установленного ВОЗ

образца, когда наступает время периодического пересмотра (см. параграф 3.5). Если реги-

страционное удостоверение выдано полностью или частично на основании такого серти-

фиката, то до начала проведения периодического пересмотра необходимо получить новый

сертификат.

234

9. Временное приостановление действия и

аннулирование регистрационного удостоверения

Действие регистрационного удостоверения может быть временно приостановлено или

отменено, например, в следующих обстоятельствах:

• при использовании по утвержденным показаниям препарат оказался неэффективным;

• имеются основания предполагать, что препарат опасен при обычных условиях его при-

менения;

• количественный или качественный состав препарата не соответствует утвержденному в

регистрационном удостоверении;

• препарат не соответствует условиям, приведенным в регистрационном удостоверении;

• препарат рекламируется и продвигается на рынок неприемлемыми или неэтичными

методами.

Если действие регистрационного удостоверения для импортируемых препаратов прио-

становлено или аннулировано в стране, выдавшей сертификат установленного ВОЗ образ-

ца, то необходимо попросить владельца регистрационного удостоверения предоставить (до

определенной даты) основания, позволяющие не приостанавливать действие этого разре-

шения в стране-импортере. Заявление компании-производителя должно освещать вопросы

качества, безопасности и эффективности препарата, а также сертификацию производствен-

ной площадки (площадок) на соответствие нормам GMP.

Извещая владельца регистрационного удостоверения о приостановлении действия или

аннулировании этого удостоверения, НРО должен изложить причины, послужившие осно-

ванием для подобного решения, а также действующие механизмы обжалования.

235

Глоссарий

Определения приведенных ниже терминов даются с учетом целей настоящего руковод-

ства. Они могут отличаться от определений, употребляемых в других документах.

Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) (active pharmaceutical ingredient)

Вещество или соединение, предназначенное для использования при производстве лекар-

ственного средства в качестве терапевтически активного ингредиента (действующего вещества).

Биоэквивалентность (bioequivalence)

Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтиче-

ски эквивалентны, а их биодоступность после применения в одинаковой молярной дозе,

выраженная посредством пиковой концентрации (C_max и T_max) и общей экспозиции (пло-

щадь под кривой зависимости концентрации от времени, AUC), совпадает в той степени,

которая позволяет ожидать практически одинакового эффекта.

Более новое лекарственное средство (newer medicine)

См. Новое лекарственное средство.

Валидация (validation)

Документально подтвержденная демонстрация того, что все процедуры, процессы, обо-

рудование, материалы, действия или функционирующие системы действительно приводят

к получению ожидаемого результата.

Взаимозаменяемый лекарственный препарат (Interchangeable pharmaceutical product)

Лекарственный препарат, который терапевтически эквивалентен препарату сравнения

(эталонному препарату) и может использоваться взаимозаменяемо с препаратом сравнения

в клинической практике.

Держатель регистрационного удостоверения (marketing authorization holder)

Лицо или компания, на чье имя было выдано регистрационное удостоверение. Несет

полную ответственность за лекарственное средство, включая его качество и соблюдение

условий, приведенных в регистрационном удостоверении. На держателя регистрационного

удостоверения распространяется действие законодательства страны, выдавшей регистраци-

онное удостоверение, что обычно предполагает его местонахождение на территории этой

страны.

Воспроизведенный (многоисточниковый, генерический) лекарственный препарат (multisource

(generic) pharmaceutical product)

Воспроизведенный лекарственный препарат - это фармацевтически эквивалентный

препарат, который не обязательно является терапевтически эквивалентным. Терапевтиче-

ски эквивалентные воспроизведенные лекарственные препараты являются взаимозаменя-

емыми.

Временная регистрация (provisional registration)

См. временное регистрационное удостоверение.

Временное регистрационное удостоверение (provisional marketing authorization)

Временная регистрация в процессе первичной инвентаризации рынка, которая действует

вплоть до получения постоянного регистрационного удостоверения, основанного на дан-

ных о качестве, эффективности и безопасности.

236

Вспомогательное вещество (excipient)

Любой компонент готового лекарственного препарата, за исключением заявленного ак-

тивного фармацевтического ингредиента (или ингредиентов).

Генерические препараты (generic products)

Термин генерический препарат может иметь различные значения в разных юрисдикци-

ях. Поэтому его употребления стараются избегать, используя термин воспроизведенный

(непатентованный, многоисточниковый) лекарственный препарат. Генерические препараты

могут реализовываться либо под общепринятыми непатентованными, либо под торговыми

фирменными наименованиями. Они могут поступать на рынок в лекарственных формах и

дозировках, отличающихся от используемых в оригинальном препарате. Если термин гене-

рический препарат все же употребляется, под ним подразумевают лекарственный препарат,

используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригиналь-

ным) препаратом, производящийся, как правило, без лицензии компании-разработчика

и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав.

Это термин не следует путать с генерическими названиями АФИ.

Готовый лекарственный препарат (finished product)

Препарат, который прошел все стадии производства, включая помещение в окончатель-

ную первичную упаковку (контейнер) и маркировку.

Заявитель (applicant)

Лицо или компания, которые подают заявку на выдачу регистрационного удостоверения

для нового лекарственного средства либо с целью обновления или внесения изменений в

действующее регистрационное удостоверение.

Зарегистрированные лекарственные препараты (registered medicinal products)

Лекарственные препараты, которые получили регистрационное удостоверение.

Изменение (variation)

Изменение любых характеристик лекарственного препарата, включая, помимо прочего,

изменения состава, метода и места производства, спецификаций готового препарата и ин-

гредиентов, упаковки, маркировки упаковки и информации о препарате.

Инновационный лекарственный препарат (innovator pharmaceutical product)

Инновационным обычно называется лекарственный препарат, впервые получивший

регистрационное удостоверение (обычно как фирменное лекарственное средство) на ос-

новании документации, подтверждающей его эффективность, безопасность и качество (в

соответствии с действующими на момент регистрации требованиями). Если лекарственное

средство представлено на рынке в течение многих лет, иногда определить инновационный

препарат не представляется возможным.

Информация о лекарственном препарате (product information)

Документ, содержащий информацию, которая может быть представлена в отношении ле-

карственного препарата или вместе с ним владельцем регистрационного удостоверения или от

его имени. Необходимый минимум данных, который должен содержаться в информации о пре-

парате, перечислен в составленном ВОЗ образце информации о лекарственном препарате (см.

приложение к документу [18]). Содержание информации о препарате согласовывается владель-

цем регистрационного удостоверения и НРО при выдаче регистрационного удостоверения.

237

Исходный материал (starting material)

Любое вещество определенного качества, используемое для производства лекарственных

препаратов, за исключением упаковочных материалов.

Контроль качества (quality control)

Контроль качества включает отбор проб, спецификации и анализ, а также организацию,

документирование и процедуры приемки и отбраковки, результаты которых гарантируют,

что все необходимые испытания проведены, а исходные материалы, полупродукты и гото-

вая продукция не будут допущены к использованию, продаже или поставке до тех пор, пока

их качество не будет признано удовлетворительным.

Лекарственная форма (dosage form)

Форма выпуска готового лекарственного препарата, например: таблетки, капсулы, инъ-

екционные растворы, эликсиры, свечи.

Лекарственная форма с немедленным высвобождением (immediate release dosage form)

Лекарственная форма, обеспечивающая высвобождение всего количества активного ин-

гредиента после введения без какого-либо усиливающего, замедляющего или увеличиваю-

щего длительность высвобождения эффекта.

Лекарственный препарат (drug)

См. лекарственное средство.

Лекарственное средство (medicine)

Любое предназначенное для лечения людей или животных вещество или лекарственный

препарат, которое служит для изменения функционирования или исследования систем ор-

ганизма или патологических состояний с целью улучшения состояния реципиента.

Лицензия (licence)

См. регистрационное удостоверение.

Маркировка (labelling)

В настоящем руководстве данный термин не употребляется, поскольку его трактовка во

многих государствах-членах ВОЗ не совпадает. См. Маркировка упаковки и Информация о

препарате.

Маркировка упаковки (container labelling)

Вся информация, которая помещена на любой части упаковки, включая информацию на

внешней упаковке (например, картонной коробке).

Мастер-файл (master file)

Комплект данных, который:

• может содержать данные, предоставленные третьей стороной, которая не является за-

явителем на регистрацию готового препарата, например поставщиком фармацевтиче-

ской субстанции или элементов упаковки;

• содержит общие характеристики для нескольких препаратов, такие как процедуры

проверки стерильности;

• включает другие данные, соответствующие содержанию и предназначению ма-

стер-файла.

238

Лицо, подающее заявку на выдачу нового регистрационного удостоверения (либо изме-

нение существующего), может ссылаться на мастер-файл, однако при этом следует полу-

чить разрешение на цитирование у составителя (лица или компании) мастер-файла.

Незарегистрированные лекарственные препараты (unregistered medicinal products)

Лекарственные препараты, которые не получили регистрационное удостоверение.

Новое лекарственное средство (new medicine)

Любое лекарственное средство, не соответствующее определению признанного лекар-

ственного средства.

Новый лекарственный (фармацевтический) препарат (new pharmaceutical product)

Лекарственный препарат, содержащий новый АФИ, новую комбинацию ранее допущен-

ных на рынок АФИ, а также новый воспроизведенный (генерический) препарат. Может от-

пускаться как по рецепту, так и без рецепта.

Новый химический или биологический АФИ (new chemical or biological API)

АФИ, который ранее не регистрировался с целью фармацевтического использования в

рассматриваемой стране.

АФИ, которые получили временное регистрационное удостоверение в процессе первич-

ной инвентаризации рынка, не являются новыми.

Обновление (renewal, update)

В настоящем руководстве данный термин не употребляется, поскольку его трактовка во

многих государствах-членах ВОЗ не совпадает. См. Периодический пересмотр и Оплата за

продление (регистрационного удостоверения).

Оплата за продление (регистрационного удостоверения) (retention fee)

Финансовые средства, выплачиваемые за продление регистрационного удостоверения

(как правило, ежегодно). При выплате данного взноса, как правило, пересмотр информа-

ции о препарате не производится (см. также периодический пересмотр).

Основные лекарственные средства (essential medicines)

К основным лекарственным средствам относят те, которые удовлетворяют потребности

большинства населения страны в медицинской помощи. Каждая страна может создать свой

собственный перечень основных лекарственных средств.

Открытость (transparency)

Термин открытость означает:

• изложение принципов и процедур в письменном виде и публикацию печатной доку-

ментации;

• разъяснение заинтересованным сторонам причин принятого решения.

Существует определенное смысловое наложение терминов открытость и подотчетность

Отчет об оценке (assessment report, evaluation report)

Аналитическое резюме с интерпретацией данных и выводами, подготовленное регуля-

торным органом по обращению лекарственных средств или от его имени.

Периодический пересмотр (periodic review)

Систематическая процедура, которая обычно проводится каждые пять лет и заключается

239

в продлении срока действия регистрационного удостоверения и пересмотре информации о

лекарственном препарате.

Подотчетность (accountability)

Подразумевает обязанность отчитываться за свою линию поведения и действия, как пра-

вило, перед отдельным лицом или группой лиц, а в конечном итоге - перед общественно-

стью. Подотчетными могут быть как отдельные лица, так и организации. Между подотчет-

ностью и открытостью прослеживается определенное смысловое совпадение (см. выше).

Препарат сравнения (comparator product)

В настоящем руководстве термин «препарат сравнения» используется для обозначения ле-

карственного препарата, с которым воспроизведенный препарат должен быть взаимозаменя-

ем в клинической практике. Как правило, препарат сравнения представляет собой оригиналь-

ный препарат, эффективность, безопасность и качество которого полностью установлены.

Выбор препарата сравнения обычно производится на национальном уровне регуляторным

органом по обращению лекарственных средств. Рекомендуемые действия в ситуации, когда

по результатам анализа качество препарата сравнения оказывается низким (например, если

он обладает низкой биодоступностью), не рассматриваются в настоящем руководстве.

Признанные комбинации лекарственных средств (well-established medicines combinations)

Комбинации лекарственных средств, которые:

• по крайней мере, в течение пяти лет присутствуют на рынках стран, осуществляющих

активный мониторинг в постмаркетинговом периоде;

• широко используются для лечения достаточно большого числа пациентов, что позво-

ляет полагать, что их безопасность и эффективность хорошо известны;

• имеют тот же путь введения и дозировку, а также одинаковые или аналогичные показа-

ния, как и в вышеуказанных странах.

См. также Признанные лекарственные средства и Признанные лекарственные препараты.

Признанные лекарственные препараты (well-established medicinal products)

Фармацевтические препараты, содержащие признанные лекарственные средства и обла-

дающие следующими характеристиками:

• по крайней мере, в течение пяти лет присутствуют на рынках стран, осуществляющих

активный мониторинг в постмаркетинговом периоде;

• широко используются для лечения достаточно большого числа пациентов, что позво-

ляет полагать, что их безопасность и эффективность хорошо известны;

• имеют тот же путь введения и дозировку, а также одинаковые или аналогичные показа-

ния, как и в вышеуказанных странах.

Признанные лекарственные средства (well-established medicines)

Этот термин применяется в отношении АФИ (не препаратов), которые:

• по крайней мере, в течение пяти лет присутствуют на рынках стран, осуществляющих

активный мониторинг в постмаркетинговом периоде;

• широко используются для лечения достаточно большого числа пациентов, что позво-

ляет полагать, что их безопасность и эффективность хорошо известны;

• имеют тот же путь введения и дозировку, а также одинаковые или аналогичные показа-

ния, как и в вышеуказанных странах.

См. также Признанные комбинации лекарственных средств и Признанные лекарственные

препараты.

240

Продвижение (promotion)

Комплекс мероприятий информационного и мотивационного характера, осуществляе-

мых производителями и распространителями с целью стимулирования назначения лекар-

ственных средств, их предложения, продажи и/или использования; см. «Этические крите-

рии для продвижения на рынок лекарственных средств» (Ethical criteria for drug promotion),

ВОЗ, 1988 г. [18]. В рамках настоящего руководства термин «продвижение» включает также

рекламу.

Технологический регламент (Мастер-копия прописи и производственных инструкций) (master

formula)

Документ или комплект документов, в котором представлено детальное описание исход-

ного сырья, его количества и упаковки, а также описание процедур и мер предосторожно-

сти, необходимых для изготовления определенного количества готовой продукции, и ин-

струкции по выполнению этих процедур, включая внутрипроизводственный контроль.

Производство (manufacture, manufacturing)

Совокупность операций, включая закупку исходных материалов и продуктов, технологи-

ческие операции, контроль качества, выпуск, хранение, транспортировку готовой продук-

ции и соответствующий контроль.

Досье на субстанцию (drug master file)

Мастер-файл, содержащий полный набор сведений об активном фармацевтическом ин-

гредиенте. В некоторых странах может также включать данные о вспомогательных веще-

ствах или компонентах препарата (например, упаковке).

Регистрационное удостоверение (marketing authorization)

Официальный документ, выдаваемый уполномоченным регуляторным органом по об-

ращению лекарственных средств после оценки безопасности, эффективности и качества

препарата с целью его реализации или бесплатного распространения. В нем, кроме про-

чего, в обязательном порядке приводится наименование лекарственного средства, лекар-

ственная форма, количественный состав (включая вспомогательные вещества) в единице

дозировки (с использованием международных непатентованных наименований или наци-

ональных генерических наименований, если таковые существуют), срок годности, условия

хранения и характеристика упаковки. В регистрационное удостоверение также включается

информация, на основе которой оно было выдано (например: «препарат должен соответ-

ствовать всем характеристикам, приведенным в заявке, а в случае внесения изменений -

характеристикам, представленным в последующей переписке»). Кроме того, в нем содер-

жится утвержденная информация о лекарственном препарате, предназначенная для врачей

и пациентов, категория отпуска, имя и адрес владельца регистрационного удостоверения,

и срок его действия. После выдачи регистрационного удостоверения препарат включается

в список зарегистрированных лекарственных средств (реестр) и зачастую носит название

«разрешенного» или «прошедшего регистрацию». Иногда регистрационное удостоверение

называют также торговой лицензией или разрешением на сбыт лекарственного препарата.

Регистрация (registration)

См. регистрационное удостоверение.

Регуляторный орган по обращению лекарственных средств (medicines regulatory authority)

Национальный уполномоченный орган, осуществляющий весь спектр регуляторной деятель-

ности в отношении лекарственных средств, включая, по меньшей мере, следующие функции:

241

• выдача регистрационных удостоверений для новых лекарственных средств и измене-

ние действующих разрешений;

• лабораторный контроль качества;

• мониторинг нежелательных реакций на лекарственные средства;

• распространение информации о лекарственных средствах и содействие их рациональ-

ному использованию;

• инспектирование соблюдения норм GMP и лицензирование производителей, оптовых

компаний и других участников оборота лекарственных средств;

• принятие мер, обеспечивающих выполнение требований нормативно-правовых доку-

ментов;

• мониторинг использования лекарственных средств.

Реестр (Register)

Список всех лекарственных препаратов, разрешенных для реализации в конкретной стра-

не Ведением реестра занимается регуляторный орган по обращению лекарственных средств

данной страны.

Реклама (advertising)

В контексте настоящего руководства реклама рассматривается как один из компонентов

продвижения продукции на рынок.

Сертификат установленного ВОЗ образца (WHO-type certificate)

Сертификат на фармацевтический препарат образца, установленного Системой ВОЗ по сер-

тификации качества фармацевтической продукции для международной торговли (Certification

Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce) [13].

Примечание: в России часто используется сокращение СРР (Certificate of a Pharmaceutical

Product)

Спецификация для выпуска препарата (specification - release)

Комплекс требований к физическим, химическим, биологическим и микробиологиче-

ским показателям, которые определяют пригодность лекарственного препарата к выпуску

на момент его производства.

Спецификация срока годности (срока хранения) (specification - expiry, check or shelf-life)

Комплекс физических, химических, биологических и микробиологических показателей,

которым должен соответствовать активный ингредиент до даты проведения повторного те-

стирования или лекарственный препарат в течение своего срока хранения.

Стабильность (stability)

Способность активного ингредиента или лекарственного препарата сохранять свои

свойства в заданных пределах в течение срока годности препарата. Должны рассматривать-

ся химические, физические, микробиологические и биофармацевтические аспекты ста-

бильности.

Состав (Formulation)

Состав лекарственной формы, включая характеристики исходного сырья и необходимые

процессы его обработки.

Терапевтическая эквивалентность (Therapeutic equivalence)

Два лекарственных препарата считаются терапевтически эквивалентными, если они яв-

242

ляются эквивалентными или альтернативными с фармацевтической точки зрения и после

применения у пациентов в одинаковой молярной дозе, с одинаковым путем введения и по

указанным в маркировке показаниям их воздействие фактически одинаково с точки зрения

эффективности и безопасности.

Отслеживание (Tracking)

Документирование процесса прохождения заявки на всех стадиях ее обработки.

«Унаследованное лекарство» (Grandfathered)

«Унаследованное лекарство» - препарат, регистрационное удостоверение для которого

было выдано на том основании, что он уже был представлен на рынке в то время, когда

создавалась система выдачи регистрационных удостоверений. Для таких препаратов пред-

почтительно использовать термины временная регистрация или временное регистрационное

удостоверение, однако в некоторых странах отсутствует отдельная категория временных ре-

гистрационных удостоверений.

Уполномоченное лицо (Authorized person)

Сотрудник (из состава ключевого персоала производственного предприятия), ответ-

ственный за выпуск серий готовой продукции для ее реализации. В некоторых руководствах

по GMP и нормативных актах для описания аналогичных функций используется термин

компетентное лицо (qualified person).

Фармацевтические эквиваленты (pharmaceutical equivalents)

Препараты являются фармацевтическими эквивалентами, если они:

• содержат одинаковое количество одного и того же действующего вещества в одинако-

вой лекарственной форме;

• соответствуют одинаковым или сопоставимым стандартам;

• имеют одинаковый путь введения.

Фармацевтическая эквивалентность не обязательно приводит к терапевтической экви-

валентности, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или производственных

процессах могут приводить к различиям в свойствах препаратов.

Фармацевтический продукт (pharmaceutical product)

Любой предназначенный для лечения людей или животных лекарственный препарат, ко-

торый служит для изменения функционирования или исследования систем организма или

патологических состояний с целью улучшения состояния реципиента.

Экспертный отчет (expert report)

В странах Европейского Союза - аналитическое резюме с интерпретацией данных и вы-

водами, подготовленное заявителем или от его имени.

Экспертный совет (expert advisory body)

Постоянно действующий совет (или комитет) независимых экспертов, в состав которого

входят научные специалисты и практические работники здравоохранения.

243

Список сокращений

ASEAN

Ассоциация государств Юго-Восточной Азии (Association of South-East

Asian Nations)

Британская Фармакопея

CIOMS

Совет международных научно-медицинских организаций (Council for

International Organizations of Medical Science)

DDD

Установленная суточная доза (Defined daily dose)

EDQM

Европейский директорат по качеству лекарственных средств (European

Directorate for the Quality of Medicines)

ЕАСТ

Европейская ассоциация свободной торговли (European Free Trade

Association - EFTA)

EMA

Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines

Agency)

EP, Ph. Eur.

Европейская фармакопея

FDA

Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам

США (United States Food and Drug Administration)

GMP

Надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice)

ICDRA

Международная конференция органов регулирования лекарственных

средств (International Conference of Drug Regulatory Authorities)

ICH

Международная конференция по гармонизации pегистpационных тpе-

бований к лекаpственным пpепаpатам (International Conference on

Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals

for Human Use)

Международная фармакопея

Японская фармакопея

PIC/S

Система (схема) международного сотрудничества фармацевтических ин-

спекций (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme)

TRS

Серии технических докладов ВОЗ (Technical Report Series)

USP

Фармакопея США

АТХ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация ВОЗ (Anatomic

Therapeutic Chemical classification - ATC)

АФИ

Активный фармацевтический ингредиент

ЕС

Европейское Сообщество (Community)

ИЛП

Информация о лекарственном препарате

МНН

Международное непатентованное (нефирменное) наименование

НРО

Национальный регуляторный орган по обращению лекарственных

средств (National medicines regulatory authority)

244

Приложения

Приложение 1. Руководства и стандарты ВОЗ

Содержание

Введение

Международная фармакопея

Комитет экспертов по спецификациям для фармацевтических препаратов

Программа преквалификации (ППК)

Совет международных научно-медицинских организаций (CIOMS)

Введение

В настоящем документе приведено множество ссылок на руководства ВОЗ, большинство

из которых было разработано двумя организациями:

• Комитет экспертов по спецификациям для фармацевтических препаратов (The Expert

Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations);

• Программа преквалификации (The Prequalification Programme).

Эти руководства не были воспроизведены в настоящем документе по следующим причинам:

• при включении в это издание дополнительных материалов Синяя книга стала бы слиш-

ком большой и громоздкой;

• обновленные версии этих руководств могут быть опубликованы раньше, чем выйдет

новая редакция Синей книги;

• все соответствующие руководства доступны на веб-сайте ВОЗ.

Раздел ниже, озаглавленный «Подробные рекомендации для специалистов по оценке»,

включает таблицу «Руководства, которые следует учитывать в процессе оценки», указанную

в оглавлении.

Международная фармакопея

http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/en/index.html

Международная фармакопея (Ph. Int.) включает набор спецификаций качества для фар-

мацевтических субстанций (активных ингредиентов и вспомогательных веществ) и лекар-

ственных форм, а также соответствующие общие методы анализа, которые предназначены

для использования в качестве исходных материалов с целью ссылки или адаптации в любом

государстве-члене ВОЗ, которому требуется разработать фармацевтические требования.

Фармакопея или любая ее часть должна иметь правовой статус во всех случаях, когда наци-

ональный или региональный регуляторный орган явно ссылается на нее в соответствующем

законодательстве.

Текущей версией²⁸ Международной фармакопеи является четвертое издание, которое в

настоящее время включает тома 1 и 2, опубликованные совместно в 2006 г., а также первое

приложение, опубликованное в 2008 г. Таким образом, печатная версия четвертого издания

включает два основных тома вместе с приложением. Для электронной версии текст первого

приложения был объединен с основным текстом с целью создания единого объединенного

электронного продукта, доступного в формате компакт-диска либо онлайн. Это дает поль-

зователю Международной фармакопеи возможность выбора формы просмотра публикаций

в зависимости от обстоятельств и типа запроса.

Комитет экспертов по спецификациям для фармацевтических препаратов (The

Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations)

http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/en/index.html

28 Издано в апреле 2010 г.

245

Этот комитет занимается разработкой и публикацией норм и стандартов для фармацев-

тических препаратов.

Первоначально созданный с целью разработки Международной фармакопеи, комитет

экспертов за последние 50 лет значительно расширил свои функции в сфере обеспечения

качества. Ежегодные заседания комитета экспертов посвящены рассмотрению ряда про-

блем - от активных и вспомогательных фармацевтических ингредиентов до нормативных

руководств по выдаче регистрационных удостоверений (регистрации) на лекарственные

препараты, включая такие вопросы, как испытания стабильности, изменения производ-

ственного процесса и взаимозаменяемость. Однако вне зависимости от предмета обсужде-

ния цель остается неизменной: содействовать внедрению методик обеспечения и контроля

качества лекарственных средств. Более подробные сведения представлены по ссылке: http://

www.who.int/medicines/publications/brochurepharma.pdf.

Многие публикации комитета имеют отношение к деятельности НРО и, насколько это

возможно с учетом даты публикации, упоминаются в настоящем руководстве. Для НРО ре-

комендуется следить за публикациями Комитета экспертов при помощи соответствующего

веб-сайта.

Программа преквалификации (ППК) (The Prequalification Programme, PQP)

http://apps.who.int/prequal/

Программа преквалификации (предварительной квалификации) была создана ВОЗ в

2001 г. для облегчения доступа к лекарственным средствам, применяемым в лечении ВИЧ/

СПИД, малярии и туберкулеза, которые отвечают единым стандартам качества, безопасно-

сти и эффективности. С самого начала работы программа была поддержана организациями

ЮНЭЙДС (UNAIDS), ЮНИСЕФ (UNICEF), ЮНФПА (UNFPA) и Всемирным банком в

качестве конкретного вклада в решение приоритетной для Организации Объединенных На-

ций проблемы широко распространенных заболеваний в странах с ограниченным доступом

к лекарственным средствам высокого качества.

Принцип работы ППК

Преквалификация первоначально предназначалась для предоставления организациям

по снабжению в рамках ООН, таким как ЮНИСЕФ, возможности выбора из ассортимен-

та высококачественных лекарственных средств. Со временем растущий список продуктов

(т.е. лекарственных препаратов), которые были признаны отвечающими установленным

требованиям, стал рассматриваться как полезный инструмент для всех органов, проводя-

щих оптовые закупки лекарственных средств, включая как непосредственно страны, так и

другие организации. Например, Глобальный фонд по борьбе со СПИДом, туберкулезом и

малярией оплачивает лекарственные препараты, которые прошли предварительную квали-

фикацию в рамках установленного ВОЗ процесса.

Любой производитель, желающий включить свои лекарственные препараты в список

прошедших предварительную квалификацию, может обратиться с письменным заявлением

в форме выражения заинтересованности (Expression of Interest - EOI), включающим требу-

емые препараты. Каждый производитель должен предоставить подробную информацию о

препарате (или препаратах), позволяющую квалифицированной группе экспертов оценить

качество, безопасность и эффективность препарата.

Производитель должен также предоставить доступ к производственным площадкам ин-

спекционной группе, которая оценивает технологические процессы на предмет соответ-

ствия требованиям ВОЗ по надлежащей производственной практике (GMP). Кроме того,

признаются также результаты проверок, осуществляемых строгими регуляторными орга-

нами, и выполненная ими работа не дублируется ВОЗ. Стандарты, которые используются

группами экспертов при оценке, как спецификаций лекарственных средств, так и харак-

теристик производственных площадок, основаны на принципах и практических методах,

246

согласованных ведущими мировыми регуляторными агентствами и принятых Комитетом

экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Говоря другими сло-

вами, производитель предоставляет исчерпывающий набор данных в отношении качества,

безопасности и эффективности своего лекарственного препарата, включая информацию о

степени очистки всех ингредиентов, используемых в производстве, данные о готовом пре-

парате (например, информация о стабильности), а также результаты изучения биоэквива-

лентности in vivo (клинические исследования на здоровых добровольцах).

Группа экспертов изучает все предоставленные данные и в случае положительной оценки

отправляет лекарственный препарат в профессиональные лаборатории по контролю каче-

ства, расположенные во Франции, Южной Африке и Швейцарии, которые в рамках согла-

шения с ВОЗ выполняют аналитическую проверку качества препарата.

Если лекарственный препарат будет признан соответствующим указанным требованиям,

а производственный площадка - стандартам GMP, то в этом случае как препарат, изготав-

ливаемый на данном производственном участке, так и компания-производитель будут до-

бавлены в список ВОЗ, размещенный на общедоступном веб-сайте.

Интегрированный процесс

ППК является компонентом интегрированного процесса. С целью обеспечения доступ-

ности качественных лекарственных препаратов ВОЗ устанавливает нормативы и стандарты,

разрабатывает руководства и консультирует государства-члены организации по вопросам,

касающимся обеспечения качества лекарственных средств на национальном и международ-

ном рынках. ВОЗ содействует странам в повышении национального регуляторного потен-

циала путем налаживания связей, обучающих программ и обмена информацией. Программа

преквалификации представляет собой один из компонентов этой деятельности и полномо-

чий организации. Она не предназначена для замены функций национальных регулирующих

органов или национальных систем разрешения импорта лекарственных средств. Преква-

лификация использует опыт лучших национальных регулирующих органов для подготовки

списка предварительно квалифицированных лекарственных препаратов, которые соответ-

ствуют единым международным стандартам.

Для небольших регуляторных органов ППК имеет двоякое значение:

• Представляет регулярно обновляемый список лекарственных препаратов, прошедших

предварительную квалификацию (см. «Перечень лекарственных препаратов, прошед-

ших преквалификацию» на сайте ВОЗ).

• На веб-сайте ППК публикуются различные руководства и информационные сообще-

ния, которые могут использоваться в деятельности НРО. К ним относится алфавитный

перечень документов (A-Z Listing of Documents) на веб-сайте ППК: http://apps.who.int/

prequal/. Примеры полезных руководств включают:

- Общие примечания для заявок с отказом от процедуры определения биоэквивалент-

ности («биовейвер»), основанных на системе биофармацевтической классификации

(General notes on biopharmaceutical classification system (BCS)-based biowaiver applications);

- Надлежащая производственная практика: дополнительные руководящие указания

по производству фармацевтических вспомогательных веществ (Good manufacturing

practices: Supplementary guidelines for the manufacture of pharmaceutical excipients);

- Руководство по внесению изменений в досье предварительно квалифицированного

лекарственного препарата (Guidance on variations to a prequalified product dossier).

Перечень руководств ВОЗ, которые упоминаются в настоящем издании

Руководства ВОЗ включены также в список литературы с целью облегчения использова-

ния перекрестных ссылок и автоматической нумерации.

247

Название руководства

Дата

Перекрестная

ссылка

Руководство по составлению аннотации, листка-вкла-

См. те-

[19]

дыша в упаковку, краткой характеристики и маркировки

кущую

лекарственного препарата. Приложение 3, Руководящие

версию

указания для заявителей (производителей) по составле-

нию открытого отчета ВОЗ по оценке (Guidance on Package

Leaflet, Summary of Product Characteristics and Labelling.

Appendix 3 to Guidance note to Applicants (Manufacturers) on the

compilation of the WHO Public Assessment Report)

Руководство по АТХ-классификации и присвоению DDD

См. те-

[25]

(Guidelines for ATC classification and DDD assignment)

кущую

версию

Международные непатентованные наименования: списки

См. те-

[26]

рекомендованных и предложенных МНН (International

кущую

nonproprietary names: Recommended and Proposed INN Lists)

версию

Типовой перечень основных лекарственных средств

См. те-

[9]

(Model list of essential medicines)

кущую

версию

Обзор публичных отчетов ВОЗ по оценке предварительно

См. те-

[27]

квалифицированных лекарственных препаратов (Overview

кущую

of WHOPARs of prequalified medicinal products)

версию

Выбор основных лекарственных средств (Selection of

См. те-

[28]

essential medicines)

кущую

версию

Руководство ВОЗ по надлежащей производственной

2010 г.

[29]

практике для активных фармацевтических ингредиентов

(WHO good manufacturing practices for active pharmaceutical

ingredients)

Руководство по повторной оценке (переквалификации)

2010 г.

Веб-сайт ППК [30]

досье, прошедших преквалификацию (неопубликованная

версия, принятая Экспертным комитетом) (Guideline on the

requalification of prequalified dossiers (Unedited version adopted

by the Expert Committee))

Общие примечания для заявок с отказом от процедуры

2009 г.

[31]

определения биоэквивалентности («биовейвер»), осно-

ванных на системе биофармацевтической классификации

(General notes on biopharmaceutical classification system (BCS)

biowaiver-based applications)

Руководство по испытаниям стабильности лекарственных

2009 г.

Приложение 2 к

препаратов, содержащих признанные активные ингре-

TRS ₉₅₃

диенты в стандартных лекарственных формах (Guidelines

for stability testing of pharmaceutical products containing well

established drug substances in conventional dosage forms)

Руководство по испытаниям стабильности лекарственных

2009 г.

Приложение 2 к

препаратов, содержащих признанные активные ингре-

TRS ₉₅₃

диенты в стандартных лекарственных формах (Guidelines

for stability testing of pharmaceutical products containing well

established drug substances in conventional dosage forms)

248

Руководство по подготовке мастер-файла для активно-

2008 г.

Приложение 4 к

го фармацевтического ингредиента (Guideline on active

TRS ₉₄₈

pharmaceutical ingredient master file procedure)

Руководство по внесению изменений в досье предвари-

2007 г.

Приложение 6 к

тельно квалифицированного лекарственного препарата

TRS ₉₄₃

(Guidance on variations to a prequalified dossier)

Пример кодекса поведения (Example of a code of conduct)

2006 г.

Приложения 1-6 к

TRS ₉₃₇

Предложение об отказе от требований подтверждения

2006 г.

Приложение 8 к

биоэквивалентности in vivo для твердых пероральных

TRS ₉₃₇

лекарственных форм немедленного высвобождения,

включенных в Типовой перечень основных лекарствен-

ных средств ВОЗ (Proposal to waive in vivo bioequivalence

requirements for WHO Model list of Essential Medicines

immediate-release, solid oral dosage forms)

Дополнительные руководящие указания по надлежащей

2006 г.

Приложение 4 к

производственной практике: валидация (Supplementary

TRS ₉₃₇

guidelines on good manufacturing practices: Validation)

Многоисточниковые (генерические) лекарственные сред-

2006 г.

Приложение 7 к

ства: руководство по регистрационным требованиям для

TRS ₉₃₇

определения взаимозаменяемости (Multisource (generic)

pharmaceutical products: guidelines on registration requirements

to establish interchangeability)

Пособие по надлежащей практике клинических иссле-

2006 г.

[32]

дований (GCP): руководящие указания по внедрению

(Handbook for Good Clinical Research Practice (GCP): Guidance

for implementation)

Руководство по регистрации фиксированных комбина-

2005 г.

Приложение 5 к

ций лекарственных препаратов (Guidelines for registration of

TRS ₉₂₉

fixed-dose combination medicinal products)

Международные непатентованные наименования

2004 г.

[33]

(МНН) для фармацевтических субстанций: наименова-

ния радикалов и групп. Полный перечень (International

Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances:

Names for radicals & groups: Comprehensive list)

Типовой сертификат соответствия требованиям GMP

2003 г.

Приложение 5 к

(Model certificate of Good Manufacturing Practices)

TRS ₉₀₂

Схема сертификации фармацевтических исходных мате-

2003 г.

Приложение 3 к

риалов ВОЗ (SMACS): руководство по внедрению (WHO

TRS ₉₁₇

pharmaceutical starting materials certification scheme (SMACS):

Guidelines on implementation)

Типовой сертификат производства фармацевтических

2003 г.

Приложения 2 и 3

исходных материалов, составляемого производителем

к TRS ₉₁₇

(Model Certificate for Manufacture of Pharmaceutical Starting

Materials issued by the manufacturer)

Руководство ВОЗ по надлежащей производственной

2003 г.

Приложение 4 к

практике: основные принципы производства лекарствен-

TRS ₉₀₈

ных препаратов (WHO good manufacturing practices: main

principles for pharmaceutical products)

249

Пособие по надлежащей практике клинических исследо-

2002 г.

[32]

ваний (GCP) (Handbook for Good Clinical Research Practice

(GCP))

Нормативные положения для специалистов по оценке до-

2002 г.

[34]

сье лекарственных препаратов и для инспекторов (членов

группы, участвующих в посещении объектов) в рамках

процедуры оценки качества лекарственных препаратов

(Provisions for evaluators of product dossiers and for inspectors

(team member participating in site visits) within the scope of the

quality assessment procedure of pharmaceutical products)

Надлежащая практика торговли и оптовой реализации

2002 г.

Приложение 2 к

(дистрибуции) фармацевтических исходных материалов

TRS ₉₁₇

(Good trade and distribution practices for pharmaceutical starting

materials)

Руководство по упаковке лекарственных препаратов

2002 г.

TRS 902

(Guidelines on packaging for pharmaceutical products)

Лекарственные средства и Интернет: руководство по

1999 г.

WHO/EDM/

поиску достоверной информации (Medical products and the

QSM/_99.4

internet: A guide to finding reliable information)

Надлежащая производственная практика: дополнитель-

1999 г.

Приложение 5 к

ные руководящие указания по производству фармацев-

TRS ₈₈₅

тических вспомогательных веществ (Good manufacturing

practices: Supplementary guidelines for the manufacture of

pharmaceutical excipients)

Международная рекламная деятельность, продвижение

1998 г.

Резолюция Все-

и продажа лекарственных препаратов с использовани-

мирной ассамблеи

ем Интернета (Cross-border advertising, promotion & sale of

здравоохранения

medical products using the Internet)

51.9

Как внедрять компьютеризированную регистрацию ле-

1998 г.

[6]

карственных средств (How to introduce computer-assisted drug

registration)

Типовая система компьютеризированной регистрации

1998 г.

[7]

лекарственных средств (A model system for computer-assisted

drug registration)

Руководство по использованию международных непа-

1997 г.

WHO/PHARMS/

тентованных наименований (МНН) для фармацевти-

NOM₁₅₇₀

ческих субстанций (Guidelines on the use of international

nonproprietary names (INNs) for pharmaceutical substances)

Руководство по оценке лекарственных средств раститель-

1996 г.

Приложение 11 к

ного происхождения (Guidelines for the assessment of herbal

TRS ₈₆₃

medicines)

Руководство по внедрению Системы ВОЗ по сертифика-

1996 г.

Приложение 10 к

ции качества фармацевтической продукции для междуна-

TRS ₈₆₃

родной торговли (Guidelines for implementation of the WHO

certification scheme on the quality of pharmaceutical products

moving in international commerce)

250

Национальное законодательство о регулировании лекар-

1990 г.

Приложение 8 к

ственных средств: руководящие принципы для небольших

TRS ₇₉₀

национальных органов по регулированию лекарственных

средств (National drug legislation: Guiding principles for small

national drug regulatory authorities)

Этические критерии ВОЗ для продвижения лекарствен-

1988 г.

[18]

ных средств (Ethical criteria for medicinal drug promotion)

Совет международных научно-медицинских организаций (CIOMS)

http://www.cioms.ch/

Хотя CIOMS представляет собой отдельную организацию, он находится под управлением

ВОЗ.

CIOMS является международной неправительственной некоммерческой организацией,

учрежденной совместно ВОЗ и ЮНЕСКО в 1949 г. Члены CIOMS составляют значительную

часть биомедицинского научного сообщества. В 2009 г. членами CIOMS являлись более 60

международных, национальных и ассоциированных организаций, представляющих боль-

шинство биомедицинских дисциплин, а также национальные академии наук и советы по

медицинским исследованиям.

Основные задачи CIOMS:

• облегчение и содействие международной деятельности в области биомедицинских

наук, особенно в тех случаях, когда считается необходимым участие нескольких меж-

дународных ассоциаций и национальных учреждений;

• поддержка сотрудничества с Организацией Объединенных Наций и ее специализиро-

ванными учреждениями, такими как ВОЗ и ЮНЕСКО;

• служение научным интересам международного биомедицинского сообщества в целом.

Для достижения поставленных целей CIOMS учредил и выполняет координацию следу-

ющих основных долгосрочных программ:

• «Биоэтика»;

• «Политика в области здравоохранения, этика и общечеловеческие ценности: междуна-

родный диалог»;

• «Разработка и применение лекарственных препаратов»;

• «Международная номенклатура заболеваний».

251

Приложение 2. Типовые формы документов

Содержание

2.1 Образец руководящих принципов в отношении конфликта интересов

2.2 Образец подписанного заявления о конфликте интересов

2.3 Образец типового договора между регуляторным органом и внешним специалистом

по оценке данных в отношении химических, фармацевтических свойств и биодоступ-

ности

2.4 Типовая форма заявки на выдачу нового, периодический пересмотр либо внесение

изменений в действующее регистрационное удостоверение, с примечаниями для зая-

вителя

2.5 Типовой перечень изменений фармацевтических аспектов зарегистрированных лекар-

ственных препаратов, которые могут быть сделаны без предварительного утверждения

2.6 Типовая форма отчета об оценке

Перечисленные типовые документы предназначены для использования в качестве спра-

вочных материалов и могут не воспроизводиться дословно. НРО могут свободно изменять их

по мере необходимости, например для учета местных требований и законодательных норм.

Программа преквалификации ВОЗ имеет собственное соглашение о конфиденциаль-

ности и заявление об отсутствии конфликта интересов, озаглавленное «Нормативные по-

ложения для специалистов по оценке досье лекарственных препаратов и для инспекторов

(членов группы, участвующих в посещении объектов) в рамках процедуры оценки качества

лекарственных препаратов (Provisions for evaluators of product dossiers and for inspectors (team

member participating in site visits) within the scope of the quality assessment procedure of pharmaceutical

products) [34].

Приложение 2.1. Образец руководящих принципов в отношении конфликта инте-

ресов

Введение

Настоящий документ описывает политику в отношении конфликта интересов, приме-

няемую как для внешних экспертов, так и для членов консультативных комитетов. В целях

данного руководства эти две категории лиц далее совместно именуются «консультантами».

Образец подписанного заявления о конфликте интересов представлен ниже в этом при-

ложении.

Конфликт интересов

Определения и принципы

В общем смысле термин «конфликт интересов» обозначает конфликт между частными

или личными интересами человека и его служебными обязанностями. Однако этот термин

может также относиться к ситуации, когда человек имеет несколько служебных обязанно-

стей, которые вступают в конфликт между собой, не затрагивая какие-либо частные или

личные интересы.

Возможны как материальные (финансовые), так и нематериальные причины конфликта,

затрагивающего частные или личные интересы:

• Если лицо, принимающее решение, или консультант имеет в решаемом вопросе пря-

мой материальный интерес, даже незначительный, это является убедительным доказа-

тельством предвзятости, требуя, таким образом, отстранения принимающего решение

лица или консультанта от исполняемых им обязанностей.

• Если принимающее решение лицо или консультант имеет нематериальный интерес,

который позволяет обоснованно предположить наличие предвзятости, лицо, прини-

мающее решение, или консультант должен быть отстранен от исполняемых им обязан-

ностей. Критерием в данном случае является не фактическое существование предвзя-

252

тости, а подозрение в отношении ее наличия со стороны объективного наблюдателя.

Соответствующие нематериальные интересы могут быть обусловлены, например, лич-

ными или родственными отношениями между принимающим решение лицом или

консультантом и стороной, интересы которой затрагиваются принятым решением или

рекомендациями. Такие интересы могут также возникнуть, если лицо, принимающее

решение, или консультант проявляет предвзятое отношение к рассматриваемому во-

просу вследствие либо предубеждения, либо причастности в прошлом к обстоятель-

ствам дела, по которому он должен принять решение либо представить рекомендации.

Конфликт интересов по отношению к консультантам

Существует множество ситуаций, в которых может возникнуть конфликт интересов меж-

ду профессиональной деятельностью консультанта (например, подготовка объективной и

независимой оценки, членство в независимых комитетах) с одной стороны и его личными и

частными интересами - с другой (например, частные консультации, оплата проезда и про-

живания при участии в спонсируемых компанией конференциях, владение акциями ком-

пании, научно-исследовательские гранты, гонорары). Следует признать, что практически

все консультанты имеют некоторый потенциальный конфликт интересов, обусловленный их

сотрудничеством с фармацевтическими компаниями ранее или в настоящее время.

Некоторые ситуации конфликта интересов являются явно выраженными, тогда как дру-

гие с трудом поддаются определению. Если физическое лицо является сотрудником или со-

храняет должность консультанта фармацевтической компании, существует явная возмож-

ность конфликта интересов. Если физическое лицо является сотрудником государственной

организации, не выполняет какой-либо деятельности в интересах фармацевтических ком-

паний и не получает от них денежного вознаграждения или финансирования, риск кон-

фликта интересов минимален. Между этими двумя ситуациями существует множество ва-

риантов, в которых решение может быть более или менее очевидным.

Не рекомендуется заключение договоров с консультантами, которые относятся к одной

из перечисленных ниже категорий 1-6:

1. Консультант работает в фармацевтической промышленности, включая компании, вы-

полняющие фармацевтическое консультирование, в качестве сотрудника, владельца или

совладельца (например, владелец консалтинговой или акционер фармацевтической компа-

нии).

2. Консультант получает предварительный гонорар (оплату) от одной или нескольких

фармацевтических компаний, если он должен оценить лекарственные препараты произ-

водства этих компаний или новый препарат, который, скорее всего, эти препараты заменит.

3. Консультант в настоящее время имеет существенные прямые отношения с одной или

несколькими компаниями. Это может проявляться в виде:

а) финансовой поддержки текущих научно-исследовательских проектов;

б) спонсорской помощи выпускникам или аспирантам;

в) наличия сотрудников компании, которые входят в сферу прямой ответственности кон-

сультанта.

4. Консультант получает значительную финансовую помощь или дорогостоящее оборудо-

вание для проведения исследований от имени фармацевтической компании.

5. Консультант выступал или выступает в настоящее время в качестве советника фарма-

цевтической компании в отношении препарата, который ему необходимо оценить. Такая дея-

тельность может включать участие в качестве докладчика или председателя, а также посеще-

ние от имени компании-спонсора национальных или международных профессиональных

конференций, связанных с лекарственным препаратом.

6. Консультант внес значительный вклад в планирование или проведение клинических

исследований лекарственного препарата, например в качестве главного исследователя, под-

писывающего отчет об исследовании, или автора какого-либо опубликованного или нео-

253

публикованного документа либо другой формы доклада об исследовании. Форма участия,

которая ограничивается включением пациентов в крупномасштабное многоцентровое ис-

следование, не считается значительным конфликтом интересов.

Вероятность возникновения конфликта интересов является более низкой в ситуациях

7-10:

7. Консультант заключал разовые контракты с одной или несколькими компаниями для

выполнения конкретных проектов, но не имеет значимых связей с какой-либо компанией

и не принимал непосредственного участия в деятельности, связанной с рассматриваемым

препаратом.

8. Консультант является владельцем или сотрудником консалтинговой компании, кото-

рая не оказывает консультативных услуг для фармацевтической промышленности, но мо-

жет давать рекомендации для предприятий других отраслей, таких как приборостроение,

пищевая или лакокрасочная промышленность.

9. Консультант периодически консультирует одну или несколько компаний в области

разработки клинических исследований, которые будут проводиться до подготовки заявки

на выдачу регистрационного удостоверения, но не имеет значительных постоянных отно-

шений с какой-либо компанией (например, пункты 1-6 выше).

10. Консультант получал приглашения для участия в национальных или международных

конференциях, организованных профессиональными или академическими ассоциациями.

Ответственность консультантов

НРО не можете быть осведомлен обо всех связях консультанта и их возможных послед-

ствиях на момент предложения контракта. Следовательно, консультант несет ответствен-

ность за письменное изложение любых потенциальных конфликтов или ситуаций, которые

можно рассматривать как потенциальный конфликт, сотруднику НРО, который проводит

переговоры в отношении заключения контракта или членства в комитете. При наличии со-

мнений необходимо указать потенциально конфликтные ситуации.

Деятельность консультанта в форме оценки данных или членства в комитете возможна

только после того, как все потенциальные конфликтные ситуации будут рассмотрены со-

вместно с НРО и признаны незначимыми.

По этой причине каждый договор на проведение оценки требует от специалиста по оцен-

ке подписать заявление об отсутствии конфликта интересов в настоящее время, а также о

том, что в случае возникновения риска такого конфликта в процессе оценки НРО будет

немедленно уведомлен в письменной форме.

От специалиста по оценке ожидается, что он прекратит изучение заявки сразу же, как

только ему станет известно о конфликте интересов, и незамедлительно вернет материалы

заявки НРО.

Конфиденциальность

Любые данные, связанные с продукцией компании, которые НРО передает консультан-

ту для рассмотрения, являются строго конфиденциальными. Как указано в контракте, все

включенные в него материалы должны быть переданы в условиях строгой конфиденциаль-

ности для постоянного хранения в безопасном и надежном месте. Заявка может обсуждать-

ся только с сотрудниками НРО.

Консультанты должны быть осведомлены о ситуациях возможного косвенного нару-

шения конфиденциальности и избегать их. Существует очевидный потенциал сознатель-

ного или случайного неправильного использования информации, полученной в процессе

консультирования, в других документах или научных презентациях, посвященных рассма-

триваемому препарату. Такой случай также будет представлять собой конфликт интересов.

Консультант не должен использовать информацию, полученную таким способом, в буду-

щих научных работах и презентациях без согласия компании или частного лица, которое

предоставило данные.

254

Объективность

Для сохранения объективности НРО не сообщает соответствующей компании сведения о

личности консультанта при передаче ему заявок, данных или материалов работы комитета.

По этой причине консультант не должен поддерживать прямую связь с компанией в от-

ношении рассматриваемого препарата. Консультант не должен раскрывать компании свою

роль даже после того, как рассмотрение заявки будет завершено.

Заключение субдоговора на оценку

Консультант не имеет права заключать субдоговор на частичное или полное проведение

оценки с каким-либо другим лицом без письменного разрешения НРО. Если НРО дает та-

кое разрешение, консультант должен гарантировать, что субподрядчик в полной мере осоз-

нает положения о конфликте интересов, конфиденциальности и объективности, изложен-

ные в настоящем документе.

Если НРО разрешает передать какую-либо часть оценки субподрядчику, лицо, которое

фактически выполняет работу, также должно подписать все отчеты, которые были составле-

ны с его участием.

Приложение 2.2 Образец подписанного заявления о конфликте интересов

Внешние эксперты не обязаны подписывать это заявление, если они подписали договор на

выполнение внешней оценки, поскольку в таком договоре содержатся аналогичные положения.

Я, [Ф. И. О.], соглашаюсь участвовать в заседаниях

комитета, известного как

________________________________________

[название комитета]

____________________________________________

Для целей моего членства в этом комитете я заявляю и соглашаюсь со следующим.

• Я не занимаю какую-либо должность, не обладаю какими-либо материальными или

нематериальными интересами и не имею каких-либо обязательств, которые прямо или

косвенно являются или могут приводить к возникновению обязанностей или интере-

сов, вступающих в конфликт с моими обязанностями и интересами в качестве члена

этого комитета.

• У меня отсутствуют:

- обоснованный коммерческий интерес в получении доступа к любой части информа-

ции, указанной ниже, и/или

- обоснованная заинтересованность в итогах обсуждения, в котором я участвую.

• Если в период моего участия в деятельности комитета, во время совещания или в про-

цессе чтения и подготовки документов для комитета возникнет конфликт или непо-

средственный риск конфликта, включая основания для заинтересованности, я обязу-

юсь немедленно уведомить [название регуляторного органа] об этом риске и прекратить

деятельность.

• Я не буду обсуждать с кем-либо соображения и выводы - как собственные, так и коми-

тета, в котором я участвую, и должностных лиц [название регуляторного органа], а также

любые принятые на их основе рекомендации и решения, за исключением случаев, в

явной форме одобренных [название регуляторного органа].

• Я не буду разглашать или обнародовать какие-либо материалы, к которым получу до-

ступ в результате членства в этом комитете (как во время моего членства, так и после

его прекращения), без предварительного согласия в письменной форме, полученного

от [название регуляторного органа], за исключением информации, которая:

- была известна мне до ее предоставления со стороны или от имени [название регуля-

торного органа], в том числе непосредственно от производителя; или

- находилась в открытом доступе до ее предоставления мне со стороны или от имени

[название регуляторного органа], в том числе была размещена непосредственно про-

изводителем; или

255

- попала в открытый доступ не по моей вине; или

- стала доступной мне через третье лицо, которое не нарушило каких-либо юридиче-

ских обязательств в отношении конфиденциальности.

Ф. И. О. и адрес:

_______________________________________________

Подпись:

_____________________________________________________

Дата:

________________________________________________________

Приложение 2.3 Образец типового договора между регуляторным органом и

внешним специалистом по оценке данных в отношении химических, фармацев-

тических свойств и биодоступности

Это типовой договор между регуляторным органом по обращению лекарственных средств

и внешним специалистом по оценке данных в отношении химических, фармацевтических

свойств и биодоступности, который, как правило (но не всегда), используется в контексте

заявки на выдачу регистрационного удостоверения для нового лекарственного препарата.

Разделы, выделенные курсивом, описывают общую модель договора и не должны присут-

ствовать в окончательном варианте. Пункты, отмеченные звездочкой, должны быть запол-

нены НРО для каждого отдельного договора до его передачи специалисту по оценке.

[Название регуляторного органа по обращению лекарственных средств]

Условия назначения в качестве специалиста по оценке данных в отношении химиче-

ских,

фармацевтических свойств и биодоступности лекарственного препарата

[*исправить типы данных, если применимо]

Ф. И. О. специалиста по оценке:* _________________________________

Лекарственный препарат:*

______________________________________

Заявитель:* ___________________________________________________

Номер заявки:*

________________________________________________

Регистрационный номер файла:*

__________________________________

Ниже перечислены условия назначения:

1. Определения терминов

1.1 «Агентство» означает [название регуляторного органа по обращению лекарствен-

ных средств].

1.2 «Материалы агентства» означает все материалы, предоставляемые агентством

специалисту по оценке, которые связаны с этой оценкой или относятся к ней.

1.3 «Контрактные материалы» означает все материалы, подготовленные в рамках настояще-

го договора и включающие в себя отчеты, техническую информацию, планы, схемы, чер-

тежи, расчеты, таблицы, графики, распечатки и данные независимо от способа хранения.

1.4 Все материалы агентства остаются в собственности агентства. После завершения

специалистом по оценке работы или по просьбе агентства специалист должен вер-

нуть все эти материалы агентству.

2. Любые права на интеллектуальную собственность (в том числе авторские права) на

контрактные материалы принадлежат агентству.

3. Все материалы, которые предоставляются специалисту по оценке в связи с выполняе-

мой оценкой, передаются в условиях строгой конфиденциальности для постоянного хране-

ния в безопасном и надежном месте. Специалист по оценке несет ответственность за охрану

и сохранение всех контрактных материалов и материалов агентства, которые были предо-

ставлены в связи с выполняемой оценкой.

4. Специалист по оценке должен гарантировать, что контрактные материалы и материа-

лы агентства будут использоваться, копироваться и воспроизводиться только в целях насто-

ящего договора.

256

5. Специалист по оценке не должен раскрывать любые контрактные материалы или мате-

риалы агентства, относящиеся к выполняемой оценке, в том числе имя заявителя и наиме-

нование оцениваемого препарата, без предварительного согласия агентства в письменной

форме.

6. Специалист по оценке не должен общаться с заявителем, его сотрудниками или пред-

ставителями в отношении контрактных материалов или материалов агентства, а также лю-

бых вопросов, прямо или косвенно связанных с оцениваемым лекарственным препаратом,

либо в связи с тем, что он проводит оценку одного из препаратов этой компании.

7. Специалист по оценке должен подготовить отчет в соответствии с предоставленными

агентством руководствами, однако с включением сведений, фактов или взглядов, которые

являются важными и актуальными по мнению специалиста по оценке.

8. Оценка подразумевает также последующее изучение материалов, которые будут пре-

доставлены в ответ на вопросы, заданные специалистом по оценке. [В том случае, если зая-

витель впоследствии представил значительный объем дополнительных данных, НРО может по

своему усмотрению установить специалисту по оценке дополнительную оплату].

9. Оплата за выполнение оценки составит *……. и будет произведена после подготовки

письменного отчета удовлетворительного качества. [Может не использоваться, если внеш-

ний специалист по оценке является сотрудником государственного учреждения, например науч-

но-исследовательского института].

10. В случае прекращения работы по оценки до ее завершения в связи с наличием обстоя-

тельств, не зависящих от воли сторон, оплата должна быть произведена на пропорциональ-

ной основе с учетом завершенных разделов.

11. Отчет должен быть представлен в [название и адрес НРО] и передан [ответственный

административный сотрудник] в течение [... недель] после получения данных.

12. Оба экземпляра этого договора должны быть подписаны специалистом по оценке по-

сле получения и до начала работ по оценке. Один экземпляр должен быть немедленно пере-

дан в агентство, другой сохраняется у специалиста по оценке.

13. Если результаты оценки будут возвращены агентству в пределах *

недель после

получения данных, будет выплачена премия в размере *

[Этот пункт не является обя-

зательным и предназначен для уменьшения времени документооборота. Опыт показывает,

что для достижения этой цели будет достаточной весьма небольшая премия, например 10 %

от договорной оплаты.]

14. Я принимаю общие условия назначения в качестве специалиста по оценке заявок на

выдачу регистрационного удостоверения, изложенные в предыдущих пунктах, и заявляю, что:

14.1 Я не занимаю какую-либо должность, не обладаю какими-либо материальными

или нематериальными интересами и не имею каких-либо обязательств, которые

прямо или косвенно являются или могут приводить к возникновению обязанностей

или интересов, вступающих в конфликт с моими обязанностями и интересами в

рамках настоящего соглашения. В частности, у меня отсутствует:

14.1.1 обоснованный коммерческий интерес в получении доступа к любой части ин-

формации, указанной ниже, и/или

14.1.2 обоснованная заинтересованность в итогах обсуждения, в котором я участвую.

14.2 Если при выполнении консультативных услуг, указанных выше, возникнет кон-

фликт или непосредственный риск его появления, включая обоснованную заинте-

ресованность (но не ограничиваясь ей), я обязуюсь немедленно уведомить агентство

об этом риске в письменной форме и прекратить выполнение оценки.

14.3 Я не буду обсуждать с кем-либо мои соображения и выводы, связанные с оказанием

консультативных услуг, а также любые принятые на их основе рекомендации и ре-

шения, за исключением случаев, в явной форме одобренных [название регуляторного

органа].

257

14.4 Я не буду заключать субдоговор на частичное или полное выполнение настоящего

договора с любым другим лицом или компанией, за исключением случаев, в явной

форме одобренных [название регуляторного органа].

14.5 Я не буду разглашать или обнародовать какие-либо материалы, к которым получу

доступ в результате выполнения консультационных услуг (как во время выполне-

ния, так и в дальнейшем), без предварительного согласия в письменной форме от

[название регуляторного органа], за исключением информации, которая:

14.5.1 была известна мне до ее предоставления со стороны или от имени [название

регуляторного органа], в том числе непосредственно от производителя; или

14.5.2 находилась в открытом доступе до ее предоставления мне со стороны или от

имени [название регуляторного органа], в том числе была размещена непосред-

ственно производителем; или

14.5.3 попала в открытый доступ не по моей вине; или

14.5.4 стала доступной мне через третье лицо, которое не нарушило каких-либо юри-

дических обязательств в отношении конфиденциальности.

Подпись:

_____________________________________________________

Имя:

________________________________________________________

(разборчиво, печатными буквами)

Дата:

_________________________________________________________

Дата получения документации:

___________________________________

Приложение 2.4 Типовая форма заявки на выдачу нового, периодический пере-

смотр либо внесение изменений в действующее регистрационное удостовере-

ние, с примечаниями для заявителя

Эта страница содержит подробную информацию о заявке и сопровождается сертифи-

кационной формой в отношении набора данных. Остальные страницы содержат указатель

полного набора данных. Данная форма и указатель должны рассматриваться вместе с при-

мечаниями для заявителя, которые приведены после них. Глоссарий, список сокращений и

ссылки представлены в таком виде, в котором они содержатся в основном тексте.

Номер регистрационного удостоверения:

_____________________________________________________________

(требуется заполнить только в случае изменения или пересмотра регистрационного удосто-

верения)

А. Тип заявки (отметьте один из пунктов, если применимо)

• Новое регистрационное удостоверение для лекарственного препарата;

• периодический пересмотр действующего регистрационного удостоверения;

• изменение действующего регистрационного удостоверения.

Б. Идентификация лекарственного препарата

• Фирменное (торговое) наименование;

• утвержденное наименование активного ингредиента (ингредиентов) (используйте

МНН при его наличии);

• количество в единице дозировки;

• лекарственная форма препарата;

• упаковка (включая количество в упаковке);

• путь введения препарата;

• терапевтическая классификация (используйте национальную классификацию при ее

применимости).

Для каждой страны-изготовителя приложите сертификат, составленный уполномочен-

ным НРО на основании Системы ВОЗ по сертификации качества фармацевтической про-

дукции для международной торговли (Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical

258

Products Moving in International Commerce) [13]. Для лекарственных препаратов страна-изго-

товитель определяется как:

• страна, в которой была произведена готовая лекарственная форма препарата;

• и/или страна выпуска серии лекарственного препарата;

• и/или страна, из которой выполняются поставки лекарственных препаратов в страну-им-

портер.

Для лекарственного препарата возможно наличие более чем одной страны-изготовителя.

В. Заявитель

Имя:

_________________________________________________________

Служебный адрес:

______________________________________________

_____________________________________________________________

Почтовый адрес:

_______________________________________________

_____________________________________________________________

Телефон:

_____________________________________________________

Факс:

________________________________________________________

Г. Контактное лицо в компании-заявителе

Имя:

_________________________________________________________

Должность в компании:__________________________________________

Почтовый адрес:

_______________________________________________

Телефон:

______________________________________________________

Факс:_________________________________________________________

Адрес эл. почты: _______________________________________________

Д. Образец

Предоставьте образец готового препарата для визуальной проверки.

Сертификация29 ответственным лицом в компании-заявителе

Я, нижеподписавшийся, подтверждаю, что вся информация в сопроводительной доку-

ментации, касающейся заявки на выдачу регистрационного удостоверения для:

Фирменное (торговое) наименование

______________________________

_____________________________________________________________

Утвержденное непатентованное наименование (наименования) (используйте МНН при

его наличии)

_____________________________________________________________

Количество в единице дозировки

_________________________________

_____________________________________________________________

Лекарственная форма

___________________________________________

_____________________________________________________________

Компания-заявитель

____________________________________________

_____________________________________________________________

является правильной и точной и отражает общий объем доступной информации. Я также

подтверждаю, что я проверил следующие утверждения и засвидетельствовал их точность.

Я осознаю, что несоблюдение этих заявлений может повлечь за собой меры наказания.

1. Текущее издание руководства ВОЗ по надлежащей производственной практике [14] или

аналогичные национальные руководства применимы в полном объеме для всех помещений,

используемых в производстве данного лекарственного препарата.

2. Состав каждой лекарственной формы и дозировки идентичен указанному в технологи-

ческом регламенте и протоколе производства серий препарата.

29 Используйте терминологию, которая соответствует законодательству в вашей стране, например, «декла-

рация», «обязательство» и т. д.

259

3. Производственный процесс в точности соответствует указанному в технологическом

регламенте и протоколе производства серий препарата.

4. Все серии каждого исходного материала были проверены или сертифицированы (в

сопроводительном сертификате анализа данной серии) на предмет полного соответствия

спецификациям, указанным в сопроводительной документации, перед допуском к использо-

ванию в производственных целях и в полной мере соответствуют этим спецификациям.

5. Все серии активного фармацевтического ингредиента(ов) получены из источников,

указанных в сопроводительной документации.

6. Ни одна из серий активного фармацевтического ингредиента не будет использоваться

при отсутствии копии сертификата серии, выданного производителем активного ингреди-

ента.

7. Каждая партия контейнеров либо систем укупорки проверена или сертифицирована на

предмет полного соответствия спецификациям, указанным в сопроводительной документа-

ции, перед допуском к использованию в производственных целях и в полной мере соответствует

этим спецификациям.

8. Каждая серия готового лекарственного препарата проверена или сертифицирована

(при помощи сопроводительного сертификата анализа данной серии) на предмет полного

соответствия спецификациям, указанным в сопроводительной документации перед посту-

плением в продажу и в полной мере соответствует спецификациям для выпуска препарата.

9. Сотрудник, разрешающий поступление лекарственного препарата в продажу, является

уполномоченным лицом согласно руководству ВОЗ «Надлежащая производственная прак-

тика: уполномоченное лицо - роль, функции и обучение» (Good manufacturing practices: Authorized

person - the role, functions and training) [35] или представителем уполномоченного лица (см.

определение термина «назначенное лицо» (designated person) в разделе 9.13 документа [35]).

10. Процедуры контроля готового лекарственного препарата были валидированы для

данного состава, включая валидацию методов анализа в соответствии с применимыми ру-

ководствами.

11. При наличии в поданной заявке ссылки на фармакопейную статью будет использо-

ваться последняя редакция статьи, если отсутствуют обоснованные причины не делать этого.

12. Прилагаются следующие сертификаты установленного ВОЗ образца:

_____________________________________________________________

13. Все аспекты лекарственного препарата, которые указаны в данной заявке, являются

идентичными препарату, который поставляется на рынок [страны или стран, выдавших сер-

тификаты установленного ВОЗ образца], включая состав, метод и площадки производства,

источники активных и вспомогательных исходных материалов, контроль качества продук-

ции и исходных материалов, упаковку, срок годности и информацию о препарате (кроме

языка), за исключением следующего:

_____________________________________________________________

(добавьте дополнительные страницы, если необходимо).

14. У держателя регистрационного удостоверения имеется стандартная операционная

процедура для обработки сообщений о нежелательных реакциях, связанных с выпускаемой

им продукцией.

15. У держателя регистрационного удостоверения имеется стандартная операционная

процедура для выполнения отзыва выпущенных серий лекарственных препаратов.

260

16. Все документы, упомянутые в этом сертификате, доступны для рассмотрения в ходе

инспекции GMP.

17. Все клинические исследования проводились в соответствии с руководством ВОЗ «По-

собие по надлежащей практике клинических исследований» (Handbook for good clinical research

practice (GCP)) [36] или документом ICH «Руководство по надлежащей клинической практике»

(Guideline for good clinical practice) E6(R1) [37].

18. Заявитель обязуется предоставить по запросу стандартные образцы химических со-

единений в количестве, достаточном как минимум для 20 повторных полных анализов по

спецификации для данной продукции.

Подпись:

Ф. И. О. (печатными буквами):

___________________________________

_____________________________________________________________

Должность в компании (печатными буквами):

_____________________________________________________________

Дата:

_________________________________________________________

_____________________________________________________________

261

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

Подробное описание лекарственного препарата

Путь введения

______________________________________________________

Описание внешнего вида препарата

____________________________________

Описание внешнего вида упаковки

_____________________________________

Предлагаемые ограничения продажи или распространения. Выберите высшую

применимую категорию из следующего списка:

• входит в перечень наркотических средств;

• ограниченное распространение только по рецепту (указать, например: только для

лечебных учреждений);

• отпускается только по рецепту;

• отпускается только из аптеки;

• отпускается без рецепта.

Нормативная ситуация в стране-изготовителе и других странах

Укажите, зарегистрирован ли лекарственный препарат в стране-изготовителе.

• Приложите сертификат фармацевтического продукта (CPP) для каждой стра-

ны-изготовителя.

• Предоставьте список стран, в которых данный препарат получил регистраци-

онное удостоверение.

• Укажите для каждой из этих стран (а также для страны-изготовителя):

- ограничения продажи либо распространения (как указано выше, при необ-

ходимости с дополнительными комментариями);

- лекарственные формы и дозировки;

- упаковка/система укупорки;

• Перечислите все страны, в которых данный лекарственный препарат был изъят

из продажи либо заявка на выдачу регистрационного удостоверения была от-

клонена, отложена или аннулирована. В каждом случае укажите причину.

Номенклатура и характеристики активных фармацевтических ингредиентов

Укажите как минимум перечисленную ниже информацию для каждого активного

фармацевтического ингредиента:

• Международное непатентованное наименование (МНН) (также можно указать

другие непатентованные наименования, например, национальное название,

название в США (USAN), название в Японии (JAN), название в Великобрита-

нии (BAN)).

• Фармакопейное название (при наличии), систематическое название (назва-

ния), а также код компании или лаборатории, если он используется в сопрово-

ждающем заявку досье.

• Химическая структура, в том числе относительная и абсолютная стереохимиче-

ская конфигурация (например, рацемат, чистый (S)-изомер, смесь 50/50 (Z)- и

(E)-изомеров), молекулярная формула и относительная молекулярная масса.

• Для активных фармацевтических ингредиентов, которые не описаны в офи-

циальных фармакопях, следует предоставить документальное подтверждение

правильности структуры и стереохимического строения молекулы. Приложите

соответствующие результаты спектроскопии, например инфракрасной, ЯМР

(протонной и C-13), ультрафиолетовой, рентгеновской и масс-спектроскопии,

вместе с интерпретацией значимых участков спектра. С целью подтверждения

может использоваться также корреляция результатов спектроскопии с данны-

ми, опубликованными в рецензируемой литературе.

262

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

• Для активных фармацевтических ингредиентов, описанных в официальной

фармакопее, подтверждение структуры может быть продемонстрировано пу-

тем сравнения данных спектроскопии (особенно при наложении ИК- и (или)

ЯМР-спектров) с официальным стандартным образцом.

• Физико-химические и другие значимые свойства АФИ, такие как раствори-

мость в воде, других растворителях (например, диэтиловый эфир, этанол, аце-

тон) и буферных растворах с различным рН; коэффициент распределения,

наличие либо отсутствие полиморфных форм и вода либо растворитель для

кристаллизации; результаты определения гигроскопичности и размер частиц.

Площадки производства активных фармацевтических ингредиентов

Укажите страну, наименование и почтовый адрес каждого предприятия, которое

участвует в производственном процессе (синтез, изготовление). Включите всех аль-

тернативных производителей.

Для локальных площадок приложите копию действующих лицензий на произ-

водство, выданных регуляторным органом по обращению лекарственных средств.

Для каждой зарубежной производственной площадки приложите типовой сертифи-

кат для фармацевтических исходных материалов, выданный компетентным орга-

ном, согласно «Руководству по внедрению Системы ВОЗ по сертификации качества

фармацевтической продукции для международной торговли» [13]. Сертификат мо-

жет содержать в виде при ложений копии сертификатов GMP для других производ-

ственных площадок.

Методы синтеза активных фармацевтических ингредиентов

Если для АФИ существует статья в признанной фармакопее, предоставьте краткое

описание метода синтеза, в том числе схему с наименованиями растворителей, реак-

тивов и катализаторов. Однако следует учесть, что фармакопейные статьи предназна-

чены для контроля примесей, образующихся при тех методах синтеза, которые учты-

вались в процессе подготовки статьи; при этом примеси, образующиеся при других

методах синтеза, могут не контролироваться. В случае Европейской фармакопеи (Ph

Eur) предоставьте европейский сертификат соответствия вместе со всеми приложе-

ниями, а также сопроводительным «Отчетом А» («Report A», см. http://www.edqm.eu/

site/Certificates-of-Suitability-97.html). Если сертификат соответствия отсутствует, а

также в случае использования другой фармакопеи следует предоставить доказатель-

ства того, что данная статья позволяет осуществлять контроль примесей, которые

фактически образуются при этом методе синтеза. Как правило, доказательства бу-

дут включать результаты хроматографического исследования (с использованием, по

меньшей мере, двух хроматографических систем) нескольких серий вещества. Кроме

того, специалистами по оценке могут быть запрошены сертификаты для исходных

материалов, растворителей, реагентов и промежуточных продуктов, степень очистки

которых имеет определяющее значение для состава примесей в окончательном АФИ.

Если для АФИ отсутствует статья в признанной фармакопее, следует предоставить после-

довательное описание этапов процесса производства вместе со схемой, отражающей струк-

туру исходных материалов и промежуточных продуктов, а также реагенты, катализаторы

и растворители, используемые в данном процессе. Описательная часть должна включать,

например, количество исходных материалов, растворителей, катализаторов и реагентов,

используемое для серийного коммерческого производства, идентификацию критических

этапов, контроль процесса, описание оборудования и условий его эксплуатации. Предо-

ставьте комментарии для известных и предположительно образующихся в процессе синтеза

примесей (неорганических, органических, а также остаточных растворителей) и продуктов

распада (родственные соединения), включая методы их определения и контроля.

263

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

Примечание: если активный фармацевтический ингредиент поставляется не-

сколькими производителями, методы синтеза (включая этап очистки) могут отли-

чаться. В таком случае необходимо предоставить материалы, полученные из каждого

источника, а также сравнительные данные, которые демонстрировали бы различия

и сходство между ними. Для обеспечения одинаковых фармацевтических характе-

ристик готовых лекарственных препаратов следует убедиться в наличии адекватно-

го контроля примесей (особенно органических и летучих соединений), а также в

сходстве физических свойств (таких как размер частиц и форма кристаллов в случае

наличия полиморфизма) исходных материалов.

Спецификации для активных фармацевтических ингредиентов

Предоставьте перечень анализов и предельных значений в отношении АФИ.

Включите описание методов анализа, достаточно подробное для их воспроизведения

в другой лаборатории. Предоставьте результаты валидации методов анализа АФИ и

примесей. Если анализ ингредиента основан на фармакопейной статье, то доста-

точно предоставить копию этой статьи вместе со всеми методами анализа, которые

в ней упоминаются, но не дублируются. Предоставьте подробную информацию обо

всех спецификациях в дополнение к тем, которые приведены в фармакопее.

Предоставьте сертификаты анализа как минимум для двух серий, изготовленных

на каждом производственном участке с использованием каждого метода синтеза,

включая результаты определения примесей. Любые дополнительные аналитические

методы (включая предельные значения), которые отсутствуют в фармакопейной

статье, должны быть описаны достаточно подробно для воспроизведения в другой

лаборатории. Дополнительные анализы могут включать, например, специфичные

для метода синтеза (процесса) примеси, которые не указаны в фармакопейной ста-

тье, а также требования, которые являются важными для лекарственного препарата

(например, размер частиц и форма кристаллов при наличии полиморфизма).

Определение стабильности активных фармацевтических ингредиентов

Предоставьте результаты определения стабильности активного фармацевтиче-

ского ингредиента. Если АФИ хорошо изучен, информация о его стабильности мо-

жет быть предоставлена в виде публикаций, взятых из научной литературы.

Предоставьте спецификации для первичных упаковочных материалов, исполь-

зуемых в определении стабильности, а также предлагаемых для обычного хранения

и транспортировки АФИ, включая характер каждого из используемых материалов.

Опишите методику, используемую в исследованиях стабильности; если эта же ме-

тодика была описана в другом разделе комплекта данных, достаточно привести пе-

рекрестную ссылку. В случае использования отличающейся методики предоставьте

результаты валидации определения примесей и количественного анализа АФИ, а

также других методик анализов при необходимости (например, определение размера

частиц).

Должны быть включены результаты, как для физических, так и для химических

методов анализа, - например, определение размера частиц и наличия полиморфных

форм (при необходимости). Должны быть разработаны исследования, позволяющие

продемонстрировать наличие каких-либо изменений со временем.

Укажите предлагаемый срок годности (или дату повторного тестирования) и обо-

снуйте его на основании результатов определения стабильности и условий хранения

согласно маркировке, включая хранение в атмосфере инертного газа или в условиях

отсутствия света, если применимо.

264

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

Фармацевтическая разработка

Предоставьте либо результаты фармацевтической разработки, либо обзор литера-

турной информации на эту же тему, включая, например:

• Исследования химической и физико-химической совместимости АФИ с по-

тенциальными вспомогательными веществами, а также с другими АФИ в слу-

чае их наличия.

• Скорость растворения экспериментальной лекарственной формы, выбор и

обоснование метода растворения, а также границы результатов для готового ле-

карственного препарата. Предоставьте профили растворения как минимум для

трех последовательных серий, произведенных в соответствии с окончательным

составом препарата и процедурой производства.

• Стабильность экспериментальных лекарственных форм в условиях ускоренных

испытаний и предельно допустимых рекомендованных условиях хранения.

• Обоснование выбора вспомогательных веществ и назначение каждого из них в

лекарственной форме.

Состав

Укажите состав для стандартной серии и единицы дозировки, например для од-

ной таблетки, 5 мл раствора для приема внутрь, содержимого ампулы или пакета

большого объема с инфузионным раствором и т. д. Включите вспомогательные ве-

щества, которые могут быть удалены в процессе обработки (например, растворите-

ли) или могут использоваться не для каждой серии (например, кислоты и щелочи

для коррекции рН), а также качественный и количественный состав покрытия та-

блетки, оболочки капсулы и печатной надписи на лекарственной форме. Укажите и

обоснуйте наличие каких-либо избытков. Укажите функции каждого вспомогатель-

ного вещества (например, антиоксидант, смазывающее или связующее вещество).

Перечислите все вещества, содержание которых может изменяться (например, пе-

чатная надпись, покрытие таблетки) и укажите, как будет определяться содержа-

ние в каждой серии (например: «количество терапевтически активного ингредиента

корректируется с учетом содержания воды, чтобы обеспечить одинаковое количе-

ство в пересчете на сухой вес; содержание кукурузного крахмала может изменять-

ся на величину до +25 % в зависимости от условий производства»). Предоставьте

результаты валидации либо обоснование для установленных диапазонов содержа-

ния вспомогательных веществ. Диапазоны не должны быть слишком большими и

не должны устанавливаться автоматически (например: «содержание всех вспомога-

тельных веществ может изменяться на ±10 %»)

Площадки производства готового лекарственного препарата

Для импортируемых препаратов:

Укажите наименование и почтовый адрес каждой производственной площадки

в стране-изготовителе. Укажите этапы производства, выполненные на каждой пло-

щадке. Включите всех альтернативных производителей. Для каждой площадки пре-

доставьте сертификат установленного ВОЗ образца для фармацевтического препара-

та, заполненный в соответствии с руководствами ВОЗ [13].

В отношении лекарственных препаратов страна-изготовитель определяется как:

• страна, в которой была произведена готовая лекарственная форма препарата;

• и/или страна выпуска серии лекарственного препарата;

• и/или страна, из которой выполняются поставки лекарственных препаратов в

импортирующую страну.

265

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

Лекарственный препарат может иметь более чем одну страну-изготовитель. НРО

импортирующей страны по своему усмотрению определяет страну или страны-изго-

товители, исходя из данного определения.

Препараты местного производства:

Для каждой локальной производственной площадки приложите копию сертифи-

ката GMP, который должен содержать всю информацию, указанную в разработан-

ном ВОЗ образце сертификата GMP [38].

Подробное описание и валидация технологии производства готового лекарственного

препарата

Предоставьте подробное описание технологии производства для каждой дози-

ровки и лекарственной формы готового препарата, включая упаковку. Предоставьте

блок-схему с указанием этапов введения в процесс исходных материалов. Отметьте

все критические этапы и точки, в которых выполняется внутрипроизводственный

контроль.

Приложите копию технологического регламента (мастер-формулы) и копию про-

токола производства реальной серии препарата. Технологический регламент должен

включать информацию, указанную в разделе 15.23 документа [14].

Предоставьте данные валидации процесса для критических этапов производ-

ства, согласно руководству ВОЗ «Дополнительные руководящие указания по над-

лежащей производственной практике: валидация» (Supplementary guidelines on good

manufacturing practices: Validation) [39]. Укажите как минимум те параметры, которые

должны контролироваться на критических этапах производства. Определите опти-

мальные числовые значения для каждого указанного параметра.

Спецификации для вспомогательных веществ

Предоставьте перечень анализов и предельные значения результатов для каждого

вспомогательного вещества, включая растворители, растворы для коррекции pH, по-

крытие, оболочку капсулы и печатную надпись (на лекарственной форме). Включите

описание методов анализа, достаточно подробное для их воспроизведения в другой

лаборатории. Если анализ ингредиента основан на фармакопейной статье, то доста-

точно предоставить копию этой статьи вместе со всеми методами анализа, которые в

ней упоминаются, но не дублируются. Предоставьте подробную информацию обо всех

спецификациях в дополнение к тем, которые приведены в фармакопее. Укажите пре-

дельное содержание микроорганизмов в материалах естественного происхождения.

Допускается использование только красителей и других вспомогательных веществ,

разрешенных национальным законодательством. Для вспомогательных веществ чело-

веческого или животного происхождения предоставьте информацию о контроле по-

сторонних агентов, таких как возбудитель трансмиссивной губчатой энцефалопатии.

Для растительных масел (например, соевого или арахисового) предоставьте информа-

цию о контроле содержания афлатоксинов и других возможных примесей, таких как

пестициды.

Принятое в ЕС «Руководство по вспомогательным веществам в досье заявки на

выдачу регистрационного удостоверения для лекарственного препарата» (Guideline

on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product)

[40] содержит полезную информацию в отношении выбора и качества вспомога-

тельных веществ. В онлайновой базе данных FDA «Утвержденные неактивные ин-

гредиенты» (Approved inactive ingredients) перечислены вспомогательные вещества,

которые были утверждены для различных путей введения [41].

266

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

Разрешенные в ЕС красители приведены в документе Европейской комиссии

«Перечень разрешенных пищевых красителей» (List of permitted food colours) [42].

Красители, разрешенные к использованию FDA, приведены в онлайновой базе дан-

ных «Сводный перечень красящих добавок для использования в продуктах питания,

лекарственных препаратах, косметической продукции и изделиях медицинского

назначения в США» (Summary of Color Additives for Use in United States in Foods, Drugs,

Cosmetics, and Medical Devices) [43].

Спецификации готового лекарственного препарата

Предоставьте перечень анализов и предельные значения результатов для готового

лекарственного препарата, включая описание методов анализа, достаточно подроб-

ное для их воспроизведения в другой лаборатории. Если анализ препарата выпол-

няется на основе фармакопейной статьи, то достаточно предоставить копию этой

статьи вместе со всеми методами анализа, которые в ней упоминаются, но не дубли-

руются. Предоставьте подробную информацию обо всех спецификациях в дополне-

ние к тем, которые приведены в фармакопее.

Укажите предельные значения результатов, как на момент выпуска, так и на мо-

мент окончания срока годности.

Предоставьте результаты валидации аналитических методик. Для фармакопей-

ных методов предоставьте данные, которые позволяют продемонстрировать приме-

нимость конкретного метода к данной лекарственной форме.

Необходимо учитывать положения документа ВОЗ «Руководство по регистрации

фиксированных комбинаций лекарственных препаратов» (Guidelines for registration of

fixed-dose combination medicinal products) [17].

Контейнер и система укупорки, а также другие виды упаковки

Дайте подробное описание контейнера и системы (систем) укупорки, включая нали-

чие прокладок или ваты, и представьте подробную информацию о составе каждого ком-

понента. Опишите другие виды упаковки (например, наружная) и укажите материалы, из

которых она состоит. Предоставьте спецификации для всех частей контейнера и системы

(систем) укупорки, которые вступают в контакт с лекарственным препаратом или выпол-

няют защитную функцию. Для парентерально вводимых и офтальмологических препаратов

компоненты, которые на любом этапе вступают в контакт с какой-либо частью препарата,

должны соответствовать требованиям, установленным Фармакопеей Великобритании, Ев-

ропы, Японии или США. Проанализируйте пригодность материалов контейнера в отноше-

нии защиты от света и влаги, а также совместимость с лекарственным препаратом, вклю-

чая, в зависимости от конкретного случая, сорбцию активного или других ингредиентов, а

также вымывание компонентов контейнера.

Определение стабильности готового лекарственного препарата

Предоставьте результаты определения стабильности состава в каждой из предла-

гаемых торговых упаковок. В качестве подтверждающей информации могут быть

предоставлены результаты тестирования близких составов и процессов производ-

ства и/или этого же состава в другой упаковке, однако необходимо наличие по край-

ней мере некоторых данных о лекарственном препарате такого состава, включая

процессы производства, который должен поступать в продажу. Опишите методику,

используемую в исследованиях стабильности; если эта же методика была описана

в другом разделе комплекта данных, достаточно привести перекрестную ссылку.

В случае использования отличающейся методики предоставьте результаты валида-

ции определения примесей и количественного анализа АФИ, а также других мето-

дик анализов при необходимости (например, определение размера частиц).

267

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

Если лекарственный препарат является хорошо изученным и выпускается в ле-

карственной форме с немедленным высвобождением, должны быть проведены

исследования стабильности в соответствии с применимыми национальными, ре-

гиональными либо разработанными ВОЗ руководствами [11]. Для других лекар-

ственных препаратов см. соответствующие руководства ICH по ссылке: www.ich.org.

Для большинства типов препаратов необходимо включить результаты как физи-

ческих, так и химических анализов, таких как определение наличия частиц в рас-

творе и скорости растворения твердых пероральных лекарственных форм (если не-

обходимо).

Если препарат содержит антимикробные консерванты, должна быть продемон-

стрирована эффективность консерванта на момент выпуска и в конце срока годности.

Должны быть разработаны исследования, позволяющие определить наличие тен-

денции к изменению значимых параметров качества с течением времени.

Укажите предлагаемый срок годности и обоснуйте его на основании результатов

определения стабильности, различий в характеристиках препарата между выпуском и

окончанием срока годности, а также условий хранения согласно маркировке. При ин-

терпретации результатов исследования стабильности, предлагаемые условия хране-

ния должны быть реалистичными и достижимыми в стране, в которой подана заявка.

Если (в соответствии с руководствами) долгосрочное исследование стабильности

не охватывает полную продолжительность срока годности, предоставьте обязатель-

ства продолжения исследования до тех пор, пока эти данные не будут получены.

Также необходимо предоставить данные о стабильности препарата во время ка-

кой-либо подготовки перед использованием, которая может быть рекомендована на

этикетке или в информации о лекарственном препарате, такой как растворение по-

рошка, разбавление раствора для инъекций или измельчение таблетки. Такое иссле-

дование должно быть выполнено как для вновь изготовленных, так и хранящихся

длительное время серий лекарственного препарата.

Резюме по фармакологии, токсикологии и эффективности лекарственного препарата

Для каждого из следующих типов заявки предоставьте полную информацию о

безопасности и эффективности согласно руководствам Европейского Союза, Ад-

министрации по продуктам питания и лекарственным средствам США (FDA) либо

Министерства здравоохранения и социального обеспечения Японии: новые актив-

ные ингредиенты, новые показания, новые категории пациентов, другие поправки к

информации о лекарственном препарате, новые пути введения, новые лекарствен-

ные формы, все лекарственные формы с модифицированным высвобождением, а

также новые комбинации активных ингредиентов. Обратите внимание, что полный

комплект данных, предоставление которого ожидается для нового АФИ, обычно не

требуется, если этот же АФИ уже представлен на этом же рынке, например, в другой

лекарственной форме. Предоставьте как минимум данные, требуемые в перечис-

ленных выше руководствах, например, для лекарственного препарата с модифици-

рованным высвобождением.

В качестве альтернативы полному комплекту данных допускается предоставле-

ние сертификата установленного ВОЗ образца, выданного уполномоченным ор-

ганом [13]. Как отмечено в руководстве ВОЗ, сертификат должен сопровождаться

информацией о лекарственном препарате и информационным листком (листками)

пациента, утвержденным в выдавшей сертификат стране. Полный набор данных о

качестве требуется даже в том случае, когда предоставляется сертификат установ-

ленного ВОЗ образца.

268

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

В тех случаях, когда новый лекарственный препарат является альтернативной торго-

вой маркой существующего препарата (одинаковые активный ингредиент, лекарствен-

ная форма и дозировка) или предоставляется сертификат установленного ВОЗ образца

вместо полного комплекта данных о безопасности и эффективности, предоставьте НРО

в справочных целях резюме по токсикологии, фармакологии и клинической инфор-

мации для каждого АФИ. Это резюме должно быть основано на научной литературе и

снабжено ссылками в полном объеме. Должны быть приложены копии наиболее важ-

ных текстов. Особенно большое значение имеют опубликованные обзоры литературы в

рецензируемых журналах. Цитируемая литература должна быть как можно теснее свя-

зана с препаратом, для которого подана заявка, например в отношении предполагаемо-

го пути введения, категорий пациентов, показаний и т. д. Включите в резюме последние

публикации, если это возможно.

Взаимозаменяемость

Рассмотрите взаимозаменяемость лекарственного препарата с представленны-

ми на вашем рынке торговыми марками, используя в качестве основы националь-

ное, региональное руководство либо документ ВОЗ «Многоисточниковые (генери-

ческие) лекарственные средства: руководство по регистрационным требованиям

для определения взаимозаменяемости» (Multisource (generic) pharmaceutical products:

guidelines on registration requirements to establish interchangeability) [2]. Включите обсуж-

дение качества, стабильности, терапевтической эквивалентности, информации о

лекарственном препарате и маркировки.

Если были представлены данные о биоэквивалентности, укажите, является ли использо-

ванная в исследовании серия препарата идентичной во всех отношениях тем, которые долж-

ны быть зарегистрированы. Если серии не являются идентичными, представьте подробную

информацию о различиях и обоснуйте актуальность этого исследования.

Рассмотрите сенсибилизирующий потенциал вспомогательных веществ, исполь-

зуемых в новой лекарственной форме. При необходимости предоставьте данные о

терапевтической эквивалентности.

Маркировка упаковки

Предоставьте копии всех этикеток, которые нанесены на контейнер и на любую

часть внешней упаковки. Если окончательный вариант этикетки отсутствует, предо-

ставьте ее макет. Для макетов укажите цвета и размеры этикеток.

Маркировка должна включать как минимум пункты, перечисленные в разделе

15.11 документа [14], а именно:

а. название лекарственного препарата;

б. перечень активных ингредиентов (с использованием МНН, если применимо

[44]) с указанием содержания каждого из них, а также количество в контейнере (на-

пример, количество единиц дозировки, масса или объем);

в. номер серии, присвоенный производителем;

г. дату истеченя срока хранения в некодированном виде;

д. какие-либо особые условия хранения или меры предосторожности при обра-

щении, которые могут потребоваться;

е. инструкция по применению, а также какие-либо предупреждения или меры

предосторожности, которые могут потребоваться;

ж. название и адрес производителя, компании или лица, ответственного за разме-

щение лекарственного препарата на рынке.

269

Указатель требуемой информации и полного комплекта данных

Кроме того, включите наименования всех вспомогательных веществ, для ко-

торых известны связанные с безопасностью проблемы у определенных категорий

пациентов, таких как глютен (клейковина), метабисульфит, парабены, этанол или

тартразин.

Указанные на этикетке условия хранения должны быть достижимы на практике

в учреждениях сети распространения (например, не указывайте на этикетке препа-

рата «Хранить при температуре ниже 8 °C», если наличие холодильников маловеро-

ятно).

Для контейнеров, объем которых не превышает 10 мл и которые реализуются во

внешней упаковке (например, картонной) с размещенной на ней всей необходимой

информацией, непосредственно контейнеры должно содержать только пункты а, б,

в, г, ж или логотип, который однозначно идентифицирует компанию, а также наи-

менование лекарственной формы или путь введения.

Блистерная или контурная безъячейковая упаковка должна включать, как мини-

мум, следующую информацию:

а. наименование, дозировка и лекарственная форма готового лекарственного

препарата;

б. название производителя, компании или лица, ответственного за размещение

лекарственного препарата на рынке;

в. номер серии, присвоенный производителем;

г. дата истечения срока хранения в некодированном виде.

Информация о лекарственном препарате

Укажите, какая информация об эталонном лекарственном препарате будут приме-

нима для данного препарата, или предоставьте проект информации о лекарственном

препарате. Информация о лекарственном препарате должна соответствовать суще-

ствующим национальным руководствам по назначению лекарственных препаратов.

Необходимо обосновать непредоставление какой-либо указанной в них информации.

Информация о нежелательных реакциях должна соответствовать руководствам

CIOMS [45].

Информация о лекарственном препарате не должна ссылаться на неутвержден-

ные показания и не должна носить теоретический характер. Допустимы подходящие

сравнения с другими препаратами, однако они требуют надежного обоснования, на-

пример, предоставления соответствующей ссылки на опубликованную литературу.

Следует учесть, что условием выдачи регистрационного удостоверения является

полное согласование мер по продвижению лекарственного препарата с информаци-

ей о нем (после того как содержание информации о лекарственном препарате было

согласовано), а также с документами [18] и [46].

Инструкция и листок-вкладыш для пациента

Предоставьте копии всех аннотаций-вкладышей в упаковку, а также всей инфор-

мации, которая будет выдаваться пациенту вместе с лекарственным препаратом.

Эти материалы должны соответствовать информации о лекарственном препарате, а

также документам [18] и [46].

Обоснование каких-либо различий с лекарственным препаратом в стране или стра-

нах, выдавших предоставленные сертификаты установленного ВОЗ образца

Если имеются различия между лекарственным препаратом, который является

предметом поданной заявки, и тем, который продается в стране или странах, выдав-

ших сертификат(ы) установленного ВОЗ образца, приведите аргументы и/или дан-

ные в поддержку применимости сертификатов, несмотря на имеющиеся различия.

270

ПРИМЕЧАНИЯ ДЛЯ ЗАЯВИТЕЛЯ

1. Форма заявки может использоваться для составления заявки на выдачу регистраци-

онного удостоверения для нового лекарственного препарата, а также для обновления или

внесения изменений в действующее регистрационное удостоверение.

2. Определения терминов приведены в глоссарии.

3. Обратите внимание, что существует ряд руководств ВОЗ, которых следует придержи-

ваться при отсутствии соответствующих национальных руководств. См. http://www.who.int/

medicines/en.

4. Новое регистрационное удостоверение. Для выдачи нового регистрационного удостове-

рения предоставьте все данные, перечисленные выше в «Указателе полного набора данных».

5. Изменения. Для внесения изменений в действующее регистрационное удостоверение

требуются не все данные, перечисленные выше в «Указателе полного набора данных». Пре-

доставьте:

а) Полное описание предлагаемых изменений. Сравните лекарственный препарат до и

после изменения, например, состав измененного компонента контейнера по сравне-

нию с его составом до изменения.

б) Необходимые результаты валидации (данные о стабильности, сравнительные данные

растворимости для измененного состава и т. д.).

В текст письма с заявкой включите следующее заявление:

«Я предоставляю гарантии того, что в данный лекарственный препарат не были внесе-

ны какие-либо изменения, кроме (1) тех, которые являются предметом настоящей заявки

и (2) тех, которые были описаны [название НРО] как не нуждающиеся в предварительном

утверждении».

6. Периодические пересмотры. Целью периодического обзора является объединение ин-

формации, полученной НРО. Все фармацевтические (производство, контроль качества,

срок годности, маркировка и т.д.) изменения, внесенные в лекарственный препарат после

выдачи первичного регистрационного удостоверения или предыдущего пересмотра, долж-

ны быть утверждены в предыдущем регистрационном удостоверении либо не нуждаться в

предварительном утверждении. Применение каких-либо обновлений безопасности воз-

можно только в том случае, когда соответствующая информация по безопасности является

достаточно хорошо установленной, в соответствии с определением CIOMS [45]. Необходи-

мо поддерживать и при необходимости улучшать соответствие требованиям GMP на всех

производственных площадках.

Для периодического пересмотра действующего регистрационного удостоверения предо-

ставьте следующую информацию:

а) Обновленный сертификат установленного ВОЗ образца для каждого зарубежного

предприятия по выпуску готового лекарственного препарата [13], а также обновлен-

ные сертификаты GMP для отечественных производственных площадок.

б) Хронологический список всех утвержденных фармацевтических изменений любого

типа, а также всех поправок, внесенных в информацию о лекарственном препарате

после выдачи регистрационного удостоверения или последнего периодического пере-

смотра. Укажите даты утверждения и ссылки на файл для каждого изменения.

в) Набор текущих спецификаций для АФИ и готового лекарственного препарата, вклю-

чая описание методов анализа, достаточно подробное для их воспроизведения в дру-

гой лаборатории.

Периодический пересмотр не должен использоваться как возможность зарегистрировать

новые варианты лекарственного препарата, которые должны быть предметом отдельных за-

явок. Он также не должен быть средством легализации несанкционированных изменений

фармацевтических характеристик или информации о лекарственном препарате.

272

7. В информации о лекарственном препарате, рекламной деятельности и заявках в каче-

стве общепринятого названия всегда следует использовать МНН, если оно существует [33].

8. Термин АТХ-классификация означает «Анатомо-терапевтическо-химическая классифи-

кация»; «DDD» означает «Установленная суточная доза» (Defined Daily Dose) [25].

9. Если заявителю предложено «обосновать» или «предоставить обоснования», это озна-

чает необходимость предоставления научной информации и/или логической аргументации.

10. В целях настоящей заявки используются следующие фармакопеи:

а. _____________________________________________________________________

б. _____________________________________________________________________

в. _____________________________________________________________________

11. Как правило, должны быть представлены ссылки на текущее издание фармакопеи.

Заявителю необходимо обосновать цитирование других изданий, кроме последнего. Если

в действующей редакции соответствующая фармакопейная статья отсутствует, следует ис-

пользовать последнее издание этой статьи.

12. После предоставления полного регистрационного досье препарата, включающего

описание конкретного метода синтеза АФИ на определенной производственной площадке,

комиссия Европейской фармакопеи определит, может ли соответствующая статья Европей-

ской фармакопеи использоваться в полном объеме для контроля материала. Если фармако-

пейная статья является подходящей, комиссия выдаст сертификат соответствия [47, 48]. Не-

которые сертификаты соответствия имеют приложения, которые должны предоставляться

вместе с ними. Сопроводительный «Отчет А» («Report A») доступен для производителя по

запросу.

РУКОВОДСТВА, КОТОРЫЕ ЗАЯВИТЕЛЬ ДОЛЖЕН ПРИНИМАТЬ ВО ВНИМАНИЕ

Заявителю следует принимать во внимание руководства, созданные в рамках Программы

преквалификации ВОЗ (ППК), а также составленные Комитетом экспертов ВОЗ по специ-

фикациям для лекарственных препаратов и опубликованные в сериях технических отчетов

(TRS). Предпочтительно использовать обновления и дополнительные новые руководства,

которые периодически выпускаются. См. ссылки:

http://apps.who.int/prequal/

http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/en/index.html

Ниже представлены только некоторые из них. Чтобы получить полный и современный

набор руководств, заявителям необходимо изучать материалы обоих указанных веб-сайтов.

Примеры руководств, созданных в рамках Программы преквалификации

Дата

Источник

Рекомендуемые препараты сравнения: противотуберкулезные

2009 г.

лекарственные средства (Recommended comparator products: anti-

tuberculosis medicines)

Рекомендуемые препараты сравнения: противовирусные

2009 г.

лекарственные средства, воздействующие на вирус грип-

па (Recommended comparator products: Influenza-specific antiviral

medicines)

Руководство по подаче документов для предварительной ква-

2006 г.

Supplement2_

лификации многоисточниковых (генерических) готовых лекар-

Rev1.doc

ственных препаратов, применяемых в лечении ВИЧ/СПИД,

малярии и туберкулеза (Guideline on Submission of Documentation

for Prequalification of Multi-source (Generic) Finished Pharmaceutical

Products Used in the Treatment of HIV/ AIDS, Malaria and

Tuberculosis)

273

Руководство по подаче документов для предварительной квали-

2005 г.

фикации инновационных готовых лекарственных препаратов,

применяемых в лечении ВИЧ/СПИД, малярии и туберкуле-

за, которые были утверждены органами по регулированию

лекарственных средств в государствах-членах ICH и ассоци-

ированных странах, включая, среди прочих, ЕС, Японию и

США (Guide on Submission of Documentation for Prequalification

of innovator Finished Pharmaceutical Products (FPPs) used in the

treatment of HIV/AIDS, malaria and tuberculosis and approved by

Drug Regulatory Authorities (DRAs) in the International Conference on

Harmonization (ICH) region and associated countries, including among

others the EU, Japan and USA)

Надлежащая лабораторная практика: методы контроля качества

2000 г.

UNDP/World

для регулируемых доклинических исследований и разработок

Bank/WHO-

(Good laboratory practice: Quality practices for regulated non-clinical

TDR

research and development)

Примеры руководств, составленных Комитетом экспертов ВОЗ по спецификациям для ле-

карственных препаратов

Надлежащая практика для фармацевтических лабораторий

2010 г.

Приложение 1

по контролю качества (Good practices for pharmaceutical quality

к TRS ₉₅₇

control laboratories)

Определение стабильности активных фармацевтиче-

2009 г.

Приложение 2 к

ских ингредиентов и готовых лекарственных препаратов

TRS ₉₅₃

(Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished

pharmaceutical products)

Перечень доступных международных стандартных образ-

2009 г.

Приложение 1 к

цов химических веществ и международных стандартных

TRS ₉₅₃

ИК-спектров (List of available International Chemical Reference

Substances and International Infra-Red Reference Spectra)

Руководство по подготовке мастер-файла для активно-

2008 г.

Приложение 4 к

го фармацевтического ингредиента (Guidelines on the active

TRS ₉₄₈

pharmaceutical ingredient master file procedure)

Надлежащая практика оптовой реализации (дистрибуции)

2006 г.

Приложение 5 к

лекарственных препаратов (Good Distribution Practices for

TRS ₉₃₇

pharmaceutical products)

Многоисточниковые (генерические) лекарственные сред-

2006 г.

Приложение 7 к

ства: руководство по регистрационным требованиям для

TRS ₉₃₇

определения взаимозаменяемости (Multisource (generic)

pharmaceutical products: Guidelines on registration requirements to

establish interchangeability)

Руководство по регистрации фиксированных комбинаций

2005 г.

Приложение 5 к

лекарственных препаратов (Guidelines for registration of fixed-

TRS ₉₂₉

dose combination medicinal products)

Надлежащая производственная практика для лекарствен-

2003 г.

Приложение 4 к

ных препаратов: основные принципы (Good Manufacturing

TRS ₉₀₂

Practices for pharmaceutical products: main principles)

274

Надлежащая производственная практика: дополнительные

1999 г.

Приложение 5 к

руководящие указания по производству фармацевтических

TRS ₈₈₅

вспомогательных веществ (Good Manufacturing Practices:

Supplementary guidelines for the manufacture of pharmaceutical

excipients)

Примеры веб-сайтов, на которых представлены соответствующие международные руковод-

ства

EMA

http://www.emea.europa.eu/index/indexh1.htm

FDA

http://www.fda.gov/Drugs/default.htm

PIC/s

http://www.picscheme.org/

Приложение 2.5 Типовой перечень изменений фармацевтических аспектов за-

регистрированных лекарственных препаратов, которые могут быть сделаны без

предварительного утверждения

Обратите внимание, что ВОЗ был разработан отдельный документ, озаглавленный «Руко-

водство по внесению изменений в досье предварительно квалифицированного лекарствен-

ного препарата» (Guidance on variations to a prequalified dossier) [23].

Соответствующие приложения, словарь терминов, сокращения и ссылки содержатся в

основном тексте.

С учетом перечисленных ниже общих и специальных условий заявители могут вносить

определенные изменения в фармацевтические аспекты лекарственных препаратов без пред-

варительного утверждения НРО.

Следующие общие условия распространяются на все изменения, которые могут быть сде-

ланы без предварительного утверждения:

а) Изменение, допустимое без предварительного утверждения с учетом общих и специ-

альных условий, должно быть одним из перечисленных ниже.

б) Необходимо продемонстрировать (посредством валидации), что изменение не снижает

качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата, а также не влияет на

фармацевтические свойства препарата (например, размер частиц АФИ и скорость раство-

рения твердых пероральных лекарственных форм). Держатель регистрационного удостове-

рения несет ответственность за выполнение всех необходимых процедур валидации. Пере-

численные ниже в разделе «Дополнительные условия» требования к валидации являются

минимальными.

в) Если НРО запрашивает копию данных по валидации, они должны быть предоставлены

в течение одного месяца с момента запроса или сразу же по запросу во время инспекции/

аудита GMP.

г) НРО должен быть проинформирован об изменении, если необходимость уведомления

указана в списке ниже. В уведомление необходимо включить дату внедрения изменений.

Уведомление должно быть сделано перед изменением или не позднее одного месяца после

его внедрения.

Ниже перечислены изменения, которые могут быть сделаны без предварительного

утверждения. Специальные условия применяются в некоторых случаях, указанных отдель-

но. Какие-либо другие изменения не могут быть сделаны без предварительного утвержде-

ния.

1. Аналитическая методика для готового лекарственного препарата. При условии, что

а) валидация демонстрирует эквивалентность или превосходство нового метода по срав-

нению с существующим,

б) значительные изменения (например, УФ-детектирование для высокоэффективной

жидкостной хроматографии, ВЭЖХ) подлежат уведомлению.

275

2. Дополнительные анализы и предельные значения для исходных материалов или гото-

вой продукции. При условии, что они не отражают изменений обработки, например в отно-

шении размера частиц - от мелкого к тонкодисперсному.

3. Внесение изменений в производственный процесс и технологическое оборудование.

При условии, что

а) лекарственный препарат не является препаратом с замедленным или иным образом

модифицированным высвобождением,

б) было начато новое исследование стабильности как минимум для двух серий препарата

после изменения,

в) препарат по-прежнему соответствует спецификациям,

г) профиль растворения существенно не изменяется.

4. Изменение содержания вспомогательного вещества до ± 5 %.

5. Изменение вкуса, запаха или цвета. При условии, что:

а) все новые красители включены в составленный Европейской комиссией «Список разрешен-

ных пищевых красителей» (List of permitted food colours) [42] или в документ FDA «Сводный

перечень красящих добавок для использования в продуктах питания, лекарственных препа-

ратах, косметической продукции и изделиях медицинского назначения в США» (Summary of

Color Additives for Use in United States in Foods, Drugs, Cosmetics, and Medical Devices) [43],

б) представлено уведомление об изменении,

в) имеются данные определения стабильности для двух серий лекарственного препарата

после изменения за период не менее трех месяцев в ускоренных условиях (как указано

в соответствующих руководствах) или одного года в условиях номального хранения,

г) после изменения было начато новое исследование стабильности как минимум двух

серий препарата в течение полной продолжительности срока годности.

6. Изменение количественного состава покрытия таблетки или капсулы, масса которого

составляет менее 2 % от общей массы таблетки или капсулы. При условии, что

а) покрытие не обладает способностью модифицировать высвобождение препарата,

б) в покрытии отсутствует АФИ,

в) все новые красители включены в составленный Европейской комиссией «Список раз-

решенных пищевых красителей» (List of permitted food colours) [42] или в документ

FDA «Сводный перечень красящих добавок для использования в продуктах питания,

лекарственных препаратах, косметической продукции и изделиях медицинского на-

значения в США» (Summary of Color Additives for Use in United States in Foods, Drugs,

Cosmetics, and Medical Devices) [43],

г) представлено уведомление об изменении.

7. Изменения объема гранулирующей жидкости до ± 15 % при условии, что

а) лекарственный препарат по-прежнему соответствует спецификациям,

б) профиль растворения существенно не изменяется.

8. Изменения объема серии. При условии, что

а) лекарственный препарат по-прежнему соответствует спецификациям,

б) профиль растворения существенно не изменяется,

в) было начато исследование стабильности как минимум для одной полномасштабной

промышленной серии препарата.

9. Изменение количественного содержания компонентов, единственная функция кото-

рых заключается в обеспечении вязкости лекарственного препарата. При условии, что да-

лее - те же поправки

а) было продемонстрировано, что качество суспендирования какого-либо твердого ве-

щества, содержащегося в препарате, по меньшей мере, не ухудшается,

б) было начато исследование стабильности как минимум для двух серий препарата после

изменения.

276

10. Изменения контейнера и системы укупорки, которые вступают в непосредственный

контакт с лекарственным препаратом, а также дополнительных типов контейнеров либо си-

стем укупорки. При условии, что

а) лекарственный препарат не является стерильным,

б) новая система обеспечивает аналогичную или улучшенную защиту препарата,

в) имеются данные определения стабильности для двух серий лекарственного препара-

та в новом контейнере за период не менее трех месяцев в ускоренных условиях (как

указано в соответствующих руководствах) или одного года в условиях нормального

хранения,

г) после изменения было начато исследование стабильности как минимум двух серий

препарата в течение полной продолжительности срока годности,

д) представлено уведомление об изменении.

Запрещается внесение изменений в маркировку препарата без предварительного

утверждения.

11. Изменения компонентов контейнера (за исключением маркировки), которые не всту-

пают в контакт с препаратом, описаны ниже.

12. Запрещается внесение изменений в маркировку препарата без предварительного

утверждения, за исключением изменений в макете без изменения текста или его смысла.

Изображения или диаграммы запрещается добавлять без предварительного утверждения,

поскольку они могут подразумевать неутвержденные показания.

13. Изменения печатных надписей или обозначений на твердых лекарственных формах.

При условии, что

а) они не подразумевают неутвержденные показания или категории пациентов,

б) они не содержат в составе неутвержденных красителей (как определено выше),

в) любые изменения насечек соответствуют схеме приема в утвержденной информации

о лекарственном препарате,

г) представлено уведомление об изменении.

14. [В некоторых странах, в зависимости от законодательства]. Изменение держателя ре-

гистрационного удостоверения (название, адрес и/или юридическое лицо). При условии,

что отсутствуют изменения в лекарственном препарате, включая производственные пло-

щадкики.

Для новых производственных площадок требуется предварительное утверждение, по-

скольку для НРО необходимо предоставить доказательства соответствия GMP, такие как

сертификат установленного ВОЗ образца для лекарственного препарата [13]. Какие-либо

изменения формы выпуска также требуют предварительного утверждения, поскольку новая

форма выпуска должна соответствовать утвержденным методам применения лекарственно-

го препарата.

Уведомления об изменениях и заявки на внесение изменений должны сопровождаться

следующим заявлением:

«Отсутствуют какие-либо изменения, кроме (1) описанных в настоящем документе и (2)

тех, внесение которых разрешено без уведомления либо предварительного утверждения в

соответствии с руководствами регуляторного органа по обращению лекарственных средств

[название страны]»

277

Приложение 2.6 Типовая форма отчета об оценке

СПЕЦИАЛИСТ ПО ОЦЕНКЕ МОЖЕТ ВКЛЮЧИТЬ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОММЕН-

ТАРИИ В ЛЮБОЙ ПУНКТ ПО СВОЕМУ УСМОТРЕНИЮ ИЛИ В СООТВЕТСТВИИ С

МЕСТНЫМИ СТАНДАРТАМИ

Номер заявки

_________________________________________________

Дата подачи заявки

_____________________________________________

Заявитель

_____________________________________________________

Утвержденное непатентованное наименование (наименования)

________

Фирменное (торговое) наименование

______________________________

Количество в единице дозировки

_________________________________

Лекарственная форма (формы)

___________________________________

Подробное описание лекарственного препарата

Том и страница30:

_______________________________________________

Укажите путь введения:

__________________________________________

Укажите предлагаемые ограничения продажи или распространения:

_____

_____________________________________________________________

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Нормативная ситуация в других странах

Том и страница:

________________________________________________

Перечислите страны, в которых данный лекарственный препарат получил регистрацион-

ное удостоверение, а также какие-либо ограничения продажи или распространения:

_____________________________________________________________

Перечислите все страны, в которых данный лекарственный препарат был изъят из прода-

жи либо заявка на выдачу регистрационного удостоверения была отклонена, отложена или

аннулирована, а также причину:

_____________________________________________________________

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Свойства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)

Том и страница:

________________________________________________

Нарисуйте либо воспроизведите химическую структуру:

_______________

Существуют ли изомеры данного соединения? Если да, укажите, из какого изомера либо

комбинации изомеров состоит лекарственное средство:

__________________

_____________________________________________________________

Укажите растворимость АФИ в воде, включая температуру, при которой она измерялась,

а также растворимость в буферных растворах, если она определялась:

______

_____________________________________________________________

Приведите какие-либо другие важные физико-химические характеристики АФИ (напри-

мер, полиморфизм, размер частиц и др.):

______________________________

_____________________________________________________________

30 Укажите том и номер начальной страницы в рассматриваемой заявке

278

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Участки производства активных фармацевтических ингредиентов

Том и страница:

________________________________________________

Указал ли заявитель название и почтовый адрес каждой производственной площадки, ко-

торая участвует в производстве (включая синтез и изготовление), в том числе каких-либо

альтернативных производителей?

ДА НЕТ

Предоставил ли заявитель для каждой локальной производственной площадки копию

действующей и отвечающей требованиям лицензии, выданной местным регуляторным ор-

ганом по обращению лекарственных средств?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Предоставил ли заявитель для каждой зарубежной производственной площадки действу-

ющий и отвечающий требованиям сертификат, который был выдан соответствующим упол-

номоченным органом?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Методы синтеза активных фармацевтических ингредиентов

Том и страница:

________________________________________________

Предоставил ли заявитель достаточно подробное описание метода синтеза каждого АФИ,

включая реагенты и условия реакций, а также спецификации на исходные материалы, реа-

генты и промежуточные соединения в процессе синтеза?

ДА НЕТ

Указал ли заявитель вероятные побочные продукты синтеза и продукты распада, а также

представил ли он сертификаты анализа образцов для каждой производственной площадки

и для каждого метода производства?

ДА НЕТ

Если предоставлено только краткое описание метода синтеза, предоставил ли заявитель

также европейские сертификаты соответствия, включая необходимые приложения и сопро-

водительный «Отчет А» («Report A»)?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Если имеется нескольких площадок производства АФИ, была ли предоставлена данная

информация для всех площадок?

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Спецификации для активных фармацевтических ингредиентов

Том и страница: ________________________________________________

279

Предоставил ли заявитель набор спецификаций для каждого АФИ?

ДА НЕТ

Описал ли заявитель методы анализа достаточно подробно для их воспроизведения в дру-

гой лаборатории (например, вашего учреждения)?

ДА НЕТ

Предоставил ли заявитель удовлетворительные результаты валидации методов анализа

АФИ и примесей?

ДА НЕТ

Является ли для данного АФИ необходимым определение размера частиц? Обоснуйте,

почему.

ДА НЕТ

Если определение размера частиц необходимо для данного АФИ, являются ли метод ана-

лиза и предельные значения приемлемыми?

ДА НЕТ

Предоставлены ли сертификаты анализа как минимум для двух серий, изготовленных на

каждой производственной площадке с использованием каждого метода синтеза, включая

результаты определения примесей?

ДА НЕТ

Обеспечивают ли предоставленные спецификации соответствие применимым офици-

альным стандартам в вашей стране?

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Определение стабильности активных фармацевтических ингредиентов

Том и страница:

________________________________________________

Были ли предоставлены для активного фармацевтического ингредиента результаты опре-

деления стабильности, а также микробиологического исследования?

ДА НЕТ

Были ли выполнены все необходимые анализы?

ДА НЕТ

Является ли метод анализа достаточно специфичным для указанной цели (т.е. может ли

он использоваться при исследованиях стабильности)?

ДА НЕТ

Если какая-либо методика анализа отличается от используемых в повседневном контро-

ле качества, предоставил ли заявитель подробности этой методики вместе с соответствую-

щими результатами валидации?

ДА НЕТ

280

Укажите предлагаемый срок годности и условия хранения АФИ (или дату повторного

анализа) в предложенной упаковке, а также то, подтверждены ли они результатами опреде-

ления стабильности:

______________________________________________

_____________________________________________________________

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Исследования по разработке лекарственной формы

Том и страница:

________________________________________________

Предоставил ли заявитель результаты исследований по разработке лекарственной формы

либо обзор литературных сведений, относящихся к данному препарату? Если да, укажите,

что именно:

ДА НЕТ

Обобщите результаты исследований по разработке лекарственной формы либо обзора

литературы:

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Состав

Том и страница:

________________________________________________

Укажите, предоставил ли заявитель состав для стандартной серии и для единицы дози-

ровки вместе с:

• описанием назначения каждого входящего в состав вспомогательного вещества; а так-

же

• либо результатами валидации, либо обоснованием для установленных диапазонов со-

держания вспомогательных веществ; а также

• сведениями о наличии избытка АФИ и, в случае наличия, его обоснованием.

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Площадки производства готового лекарственного препарата

Том и страница:

________________________________________________

Указал ли заявитель название и почтовый адрес каждой производственной площадки,

который участвует в каком-либо этапе процесса производства (включая изготовление, сте-

рилизацию, упаковку, контроль качества и т. д.), в том числе всех альтернативных произво-

дителей, а также характер производственного процесса на каждой площадке?

ДА НЕТ

Предоставил ли заявитель для каждой локальной производственной площадки копию

действующей и отвечающей требованиям лицензии, выданной местным регуляторным ор-

ганом по обращению лекарственных средств?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

281

Предоставил ли заявитель для каждой зарубежной производственной площадки: либо

действующий и отвечающий требованиям сертификат, который был выдан соответствую-

щим уполномоченным органом в соответствии с Руководством по внедрению Системы ВОЗ

по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли [13],

либо сертификат GMP, основанный на разработанном ВОЗ образце сертификата GMP [38]?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Подробное описание и валидация технологии производства готового лекарственного препарата

Том и страница:

________________________________________________

Укажите, предоставил ли заявитель все перечисленные ниже сведения:

• подробное описание технологии производства для каждой дозировки, лекарственной

формы, вида упаковки и т. д.;

• подробное описание упаковки готового лекарственного препарата;

• копию технологическогоого регламента;

• копию протокола производства реальной серии препарата.

ДА НЕТ

Предоставил ли заявитель результаты валидации процесса для критических этапов про-

изводства?

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Спецификации для вспомогательных веществ

Том и страница:

________________________________________________

Укажите, предоставил ли заявитель все перечисленные ниже сведения:

• перечень анализов и предельные значения для каждого вспомогательного вещества,

включая растворители, растворы для коррекции pH, покрытие, оболочку капсулы и

печатную надпись (которые будут вводиться пациенту);

• описание методов анализа, достаточно подробное для их воспроизведения в другой ла-

боратории.

ДА НЕТ

Если в состав препарата входят красители, разрешены ли они в вашей стране?

ДА НЕТ

Обеспечивают ли предоставленные спецификации соответствие применимым офици-

альным стандартам в вашей стране?

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Спецификации готового лекарственного препарата

Том и страница:

________________________________________________

Укажите, предоставил ли заявитель все перечисленные ниже сведения:

• перечень анализов готового лекарственного препарата и предельные значения, как на

282

момент выпуска, так и на момент окончания срока годности;

• описание методов анализа, достаточно подробное для их воспроизведения в другой ла-

боратории.

ДА НЕТ

Предоставил ли заявитель удовлетворительные результаты валидации методов анализа

АФИ и примесей?

ДА НЕТ

Обеспечивают ли предоставленные спецификации соответствие применимым офици-

альным стандартам в вашей стране (в качестве которых часто выступают фармакопейные

стандарты)?

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Контейнер и система укупорки, а также другие виды упаковки

Том и страница:

________________________________________________

Укажите, предоставил ли заявитель все перечисленные ниже сведения:

• подробное описание контейнера и системы (систем) укупорки, включая наличие про-

кладок или ваты;

• подробную информацию о составе каждого компонента;

• описание других видов упаковки (например, наружная) и материалов, из которых она

состоит;

• спецификации для всех частей контейнера и системы (систем) укупорки, которые всту-

пают в контакт с лекарственным препаратом или выполняют защитную функцию.

ДА НЕТ

Для жидких лекарственных форм: были ли проведены соответствующие исследования по

экстрагируемости материалов?

ДА НЕТ

Обеспечивают ли спецификации для контейнеров и систем укупорки соответствие при-

менимым официальным требованиям (например, в отношении пластмасс или фармацевти-

ческого стекла)?

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Определение стабильности готового лекарственного препарата

Том и страница:

________________________________________________

Обобщите предоставленную информацию в отношении химической и физико-химической

стабильности готового лекарственного препарата, включая перечисленные ниже пункты:

• количество изученных серий;

• соответствуют ли состав и упаковка изученных серий тем, которые были заявлены для

регистрации;

• были ли произведены изученные серии в экспериментальном, опытно-промышленном

или промышленном масштабе;

283

• условия проведения испытания;

• продолжительность испытания;

• были ли проверены все значимые химические и физико-химические свойства препа-

рата;

• были ли представлены подробности каких-либо новых аналитических методик вместе

с соответствующими результатами валидации;

• подвергались ли полученные результаты соответствующим методам оценки и анализа

(статистические или другие методы);

• было ли необходимо исследование стабильности в процессе использования препарата,

и если да, то было ли оно выполнено.

[Для специалиста по оценке более удобным может быть предоставление большинства из

этой информации в табличном формате.]

Являются ли данные о стабильности значимыми для препарата, который рассматривает-

ся в заявке?

ДА НЕТ

Является ли дизайн исследования стабильности приемлемым?

ДА НЕТ

Демонстрируют ли результаты этого исследования какие-либо тенденции к снижению

устойчивости препарата? Если ДА, подробно опишите условия, в которых наблюдалась та-

кая тенденция, а также характер изменений химических и физико-химических параметров.

ДА НЕТ

Укажите срок годности и условия хранения, предлагаемые заявителем:

являются ли предлагаемые срок годности и условия хранения приемлемыми с учетом ана-

лиза результатов исследования стабильности и различий между спецификациями на момент

выпуска и на момент окончания срока годности? Если НЕТ, предложите альтернативный

срок годности и условия хранения и/или какие-либо дополнительные испытания, которые

необходимо выполнить.

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Резюме по фармакологии, токсикологии и эффективности лекарственного препарата

Том и страница:

________________________________________________

Для заявок, в которых рассматриваются новые активные ингредиенты, новые показания,

новые категории пациентов, другие поправки к информации о лекарственном препарате,

новые пути введения, новые лекарственные формы, все лекарственные формы с модифици-

рованным высвобождением, а также новые комбинации активных ингредиентов:

Предоставил ли заявитель полную информацию по фармакологии, токсикологии, кли-

нической безопасности и эффективности, в соответствии с принятыми в вашей стране ру-

ководствами?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Был ли подготовлен НРО или одним из его экспертных консультативных органов отчет

об оценке?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

284

Был ли предоставлен действующий и отвечающий требованиям сертификат установлен-

ного ВОЗ образца вместо информации о безопасности и эффективности, перечисленной в

первом пункте выше?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Предоставил ли заявитель копии основных публикаций в научной литературе, поддержи-

вающих данные по клинической безопасности и эффективности?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Взаимозаменяемость

Том и страница:

________________________________________________

Предоставил ли заявитель достаточную информацию или аргументы касательно взаимо-

заменяемости лекарственного препарата с представленными на рынке вашей страны тор-

говыми марками в отношении качества, стабильности, терапевтической эквивалентности,

информации о лекарственном препарате и маркировки?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Если заявитель предоставил результаты исследований биоэквивалентности, были ли они

выполнены в заслуживающем доверия учреждении с использованием подходящего препа-

рата сравнения?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Рассмотрел ли заявитель сенсибилизирующий потенциал каждого из новых вспомога-

тельных веществ, используемых в новой лекарственной форме?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Обобщите выводы заявителя и укажите, согласны ли вы с ними.

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Маркировка упаковки

Том и страница:

________________________________________________

Является ли маркировка удовлетворительной с точки зрения критериев, которые приме-

няются в вашей стране?

ДА НЕТ

Достижимы ли указанные на этикетке условия хранения на практике в учреждениях сети

распространения вашей страны?

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Информация о лекарственном препарате

Том и страница: ________________________________________________

285

Предоставил ли заявитель копии утвержденной информации о препарате для других

стран, в которых данный препарат доступен?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Если предоставлены сертификаты установленного ВОЗ образца, сопровождаются ли они

информацией о лекарственном препарате, утвержденной соответствующим регуляторным

органом, а также (если доступно) общими основаниями для утверждения и какими-либо дру-

гими материалами, которые выдавшим сертификат агентством были признаны значимыми?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Предоставил ли заявитель документ, свидетельствующий о том, что утвержденная ин-

формация о лекарственном препарате может применяться к препарату, который является

предметом заявки?³¹

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Предоставил ли заявитель проект информации о лекарственном препарате, основанный

на разработанном ВОЗ Образце информации о лекарственном препарате?

ДА НЕТ

Согласуется ли предоставленный заявителем проект информации о лекарственном пре-

парате со следующими документами:

• какие-либо статьи в Образце информации о лекарственном препарате ВОЗ, в типовом

национальном формуляре вашей страны или в Типовом формуляре ВОЗ;

• руководства CIOMS в отношении нежелательных реакций;

• Этические критерии ВОЗ для продвижения лекарственных средств?

ДА НЕТ

Уверены ли вы в том, что проект информации о лекарственном препарате соответствует

следующим требованиям:

• не ссылается на неутвержденные показания;

• не содержит каких-либо необоснованных предположений в отношении безопасности

либо эффективности;

• не содержит каких-либо недостаточно обоснованных или неполных сравнений с дру-

гими препаратами?

ДА НЕТ

Считаете ли вы, что проект информации о лекарственном препарате является приемле-

мым? Если НЕТ, укажите причины и подробно опишите изменения, которые вы рекомен-

дуете:

ДА НЕТ

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Инструкция и листок-вкладыш для пациента

Том и страница:

________________________________________________

Указал ли заявитель о том, будет ли препарат содержать какую-либо аннотацию-вкладыш

в упаковку или другую информацию, предназначенную для пациента?

ДА НЕТ

31 Это применимо в тех странах, в которых, согласно требованиям законодательства, регуляторный орган

обеспечивает открытый доступ к типовой информации о каждом активном ингредиенте, которая должна

использоваться в качестве справочного материала всеми заявителями.

286

Если ДА, предоставил ли заявитель копии аннотации-вкладыша в упаковку и/или ин-

формации, которая предназначена для передачи пациенту вместе с препаратом, и согласу-

ются ли эти документы с информацией о лекарственном препарате и Этическими критери-

ями ВОЗ для продвижения лекарственных средств [18]?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Если ДА, считаете ли вы их приемлемыми? Если НЕТ, укажите причины и подробно опи-

шите изменения, которые вы рекомендуете:

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Обоснование каких-либо различий с лекарственным препаратом в стране или странах, выдав-

ших предоставленные сертификаты установленного ВОЗ образца

Том и страница:

________________________________________________

Существуют ли различия между препаратом, который является предметом настоящей за-

явки, и тем, который представлен на рынке стран, выдавших сертификаты установленного

ВОЗ образца?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Если ДА: предоставил ли заявитель таблицу с описанием различий, а также аргументы и/

или данные в пользу возможности использования этих сертификатов, несмотря на имею-

щиеся различия?

ДА НЕТ НЕ ПРИМЕНИМО

Является ли информация в этом разделе заявки достаточной?

ДА НЕТ

Рекомендации и решение

Выберите один из вариантов

1. Для данного лекарственного препарата может быть выдано регистрационное удостове-

рение.

2. Для данного лекарственного препарата не может быть выдано регистрационное удо-

стоверение по причинам, указанным ниже.

3. Решение о возможности выдачи регистрационного удостоверения в ответ на данную

заявку отложено до получения ответов на вопросы, перечисленные в прилагаемом письме к

заявителю [специалист по оценке должен приложить копию проекта письма].

Специалист по оценке:

Ф. И. О. (печатными буквами)

____________________________________

Подпись

______________________________________________________

Дата__________________________________________________________

Дополнительные комментарии, причины принятого решения и рекомендации

_____________________________________________________________

287

Приложение 3. Подробные рекомендации для специалистов по

оценке

Содержание

3.1 Введение

3.2 Предварительные решения

3.3 Обработка и оценка заявлений на выдачу регистрационного удостоверения либо его

периодический пересмотр

3.4 Оценка сертификата установленного ВОЗ образца для фармацевтического препарата

3.5 Оценка информации о лекарственном препарате, всех видов информации для паци-

ента и аннотации-вкладыша в упаковку, а также клинических аспектов маркировки

упаковки

3.6 Оценка взаимозаменяемости

3.7 Обработка и оценка заявок на внесение изменений

3.8 Санкции

3.9 Подробные рекомендации по некоторым частным вопросам

3.10 Принципы определения допустимости использования данных научной литературы

3.11 Типовая форма отчета об оценке

3.1 Введение

Данное приложение содержит практические рекомендации по обработке и оценке зая-

вок на выдачу регистрационного удостоверения, периодический пересмотр либо внесение

изменений.

В нем представлен ряд графиков для иллюстрации обработки заявлений и решений, ко-

торые должны быть приняты на каждой стадии. Для облегчения повседневных задач пре-

доставлены контрольные списки, а также типовые формы писем, которые могут использо-

ваться для переписки с заявителями.

При использовании ссылок на руководства, такие как документы ВОЗ или ICH, их, как

правило, следует заменять новыми версиями документов.

Диаграммы, контрольные списки, типовые формы писем и другие материалы в настоя-

щем приложении не носят окончательный характер. Во многих случаях могут возникать ис-

ключения, поэтому каждая заявка должна быть рассмотрена по существу. Настоящие реко-

мендации не заменяют тщательное рассмотрение в каждом конкретном случае. Вследствие

этого многие положения включают уточнение как правило, например:

этот тип заявок, как правило, не передается экспертному совету» означает, что, хотя

большинство заявок этого типа не будут переданы на рассмотрение экспертному совету,

возможны случаи, в которых оценка экспертного совета может потребоваться.

Если позволяет местная политика, полезно включать в письма к заявителям (и к другим

лицам) номер телефона и адрес электронной почты лиц, подписавших документ. Прямая

связь облегчает обработку заявок и дает возможность уменьшения ее сроков. Во многих,

если не в большинстве случаев получение письма должно сопровождаться письменным

подтверждением.

3.2 Предварительные решения

В данном руководстве отмечается, что некоторые предварительные решения должны

быть приняты до обработки заявок. Это основополагающие решения, которые принимают-

ся один раз и затем используются для всех будущих заявок.

К таким решениям относятся перечисленные ниже:

• Следует ли полагаться на отчеты об оценке, подготовленные другими НРО, в тех случа-

ях, когда такие отчеты доступны, и при условии подтверждения того, что в обеих стра-

нах был представлен один и тот же набор данных. Вставить гиперссылку.

288

• Какие страны будут рассматриваться в качестве «приемлемых» для принятия сертифи-

ката установленного ВОЗ образца для фармацевтического препарата [13].

• Что представляет собой текущий вариант сертификата установленного ВОЗ образца для

фармацевтического препарата.

• Следует ли полагаться на рекомендации экспертного совета, и если да, то какие типы

заявок или данных, как правило, должны ему передаваться.

• Какие изменения будут допускаться без предварительного утверждения и при каких ус-

ловиях. Список изменений и условий должен быть опубликован. Вставить гиперссылку.

3.3 Обработка и оценка заявлений на выдачу регистрационного удостоверения

либо его периодический пересмотр

На схеме 3 ниже приведены этапы обработки заявки на выдачу регистрационного удосто-

верения либо его периодический пересмотр.

Отслеживание всех заявок, их оценки и текущей корреспонденции требует дисциплини-

рованного подхода к ведению учета. Важное значение имеет система нумерации заявок или

досье. При первом получении каждой заявке присваивается номер заявки или досье.

Следующий этап состоит в проверке приемлемости заявки. Данный этап позволяет перед

принятием заявки убедиться в том, что была предоставлена вся связанная с заявкой ин-

формация, а также уплачены все необходимые пошлины. Оценку приемлемости иногда на-

зывают проверкой или фильтрацией заявок. Проверка не является частью самого процесса

оценки, который выполняется после принятия заявки и представляет собой рассмотрение с

профессиональной и формальной точки зрения.

Контрольные списки 1 и 2 предназначены для использования в принятии решения о при-

емлемости заявки на выдачу или периодический пересмотр регистрационного удостовере-

ния соответственно. [Обратите внимание на то, что некоторые из контрольных списков в

этом приложении относятся к принятию решения о приемлемости заявки, тогда как другие

связаны с оценкой набора данных]. Если заявка в каком-либо аспекте является неполной,

заявителю могут быть заданы вопросы. Типовая форма письма 1 содержит пример подходя-

щей формулировки.

Если ответ заявителя является приемлемым, ему высылается письмо о принятии заявки,

подходящая формулировка для которого приведена в типовой форме письма 2. Обратите

внимание, что в письме о принятии заявки рекомендуется указывать предполагаемую дату

завершения оценки. Эта дата не является обязательной для агентства, что в явной форме

оговорено в письме. Указание ориентировочной даты является полезным для заявителей и,

кроме того, мотивирует агентство к выполнению своей работы в разумные сроки.

Если заявка расценена как неприемлемая даже после того, как были заданы вопросы, в

типовой форме письма 7 приведена подходящая формулировка отказа.

Контрольный список 3 предназначен для использования при оценке набора данных за-

явки на выдачу или периодический пересмотр регистрационного удостоверения. Отчет об

оценке представляет собой критически важное краткое изложение и интерпретацию данных.

Этот отчет подготавливается регуляторным органом по обращению лекарственных средств

или от его имени, что отличает его от европейского общего резюме по качеству (ранее из-

вестного как экспертный отчет), который подготавливается со стороны заявителя или от

его имени. В зависимости от имеющихся ресурсов и опыта НРО может предоставить оценку

различных элементов набора данных экспертам в различных областях, таких как качество

данных с одной стороны и информация о лекарственном препарате - с другой.

Целесообразно при оценке заявки подготовить письменный отчет, который является по-

лезным в следующих случаях:

• для представления экспертному комитету;

• в случае обжалования решения;

• для справки в будущем - например, при обработке последующих изменений.

289

Данный отчет не должен быть слишком длинным и может включать какой-либо из сле-

дующих документов:

• заполненный контрольный список;

• отчет, подготовленный другим НРО;

• экспертный отчет.

Каждый из них может при необходимости сопровождаться собственным примечанием к

досье с дополнительными комментариями.

Для некоторых заявок специалисту по оценке, возможно, потребуется подготовить пол-

ный отчет по оценке, например в случае использования контрольного списка 3, если не пла-

нируется полагаться на решение, принятое органами страны-экспортера.

Схема 3. Обработка заявки на выдачу регистрационного удостоверения либо его периодиче-

ский пересмотр

Получена заявка

Присвойте номер заявки

Заявитель предоставил дополнительные

Примените контрольный список

сведения, несмотря на отклонение заявки

критериев приемлемости

(контрольный список 1 или 2)

Заявка (либо ответ)

является приемлемой

Заявка является

неприемлемой

Заявка может считаться

Проинформируйте о принятии

приемлемой при предоставлении

заявки и укажите примерную дату

дополнительной информации

завершения оценки (письмо 2)

или внесении минимальных

Начало периода рассмотрения

поправок

заявки

Письмо с отказом в рассмотрении

(письмо 3)

Заявка (либо ответ)

является приемлемой

Ответ является

неприемлемым

Примените контрольный список

Задайте вопросы (письмо 1)

проверки (контрольный список 4)

Заявка может считаться приемлемой

при предоставлении дополнительной

информации или внесении

минимальных поправок

Задайте вопросы (письмо 1)

Перешлите отчеты об оценке

в экспертный совет

Заявка может считаться приемлемой

Заявка является

при предоставлении дополнительной

неприемлемой

приемлемой

информации или внесении

минимальных поправок

Письмо с отказом в рассмотрении

Письмо о принятии заявки

(письмо 3)

(письмо 5 или 6)

Если отчет уже доступен из других источников (например, от другого НРО или из преды-

дущего отчета по этому же препарату, составленного вашим собственным агентством), как

правило, отсутствует необходимость воспроизведения этой же информации в примечаниях

290

к досье или в последующих отчетах. Любой новый отчет, как правило, следует рассматривать

как обновление предыдущих отчетов. Уже существующий отчет должен быть указан в пере-

крестных ссылках и, если необходимо, может быть приложен к новому отчету.

В конце отчета об оценке специалист делает вывод, является ли данная заявка:

1. приемлемой;

2. неприемлемой;

3. может быть приемлемой в том случае, если компания предоставит разъяснения по

определенным вопросам и/или дополнительные сведения.

Заключение № 3 является обычным результатом, после чего заявителю направляется

письмо с вопросами. Типовая форма письма 3 содержит пример возможной формулировки.

В таблице 2 «Причины для поиска информации в типовой форме заявки» ниже перечислены

основные причины для поиска данных, которые запрашиваются в разработанной ВОЗ ти-

повой форме заявки. Этот перечень не является исчерпывающим, поэтому специалисты по

оценке могут на свое усмотрение добавлять дополнительные причины для запроса данных

или информации. Если в ходе оценки задаются вопросы, полезным (и очевидным) является

обоснование запроса информации; для этой цели можно использовать предоставленные в

таблице 2 ресурсы. Не все данные, перечисленные в «указателе полного набора данных», обя-

зательно должны использоваться во всех заявках. См. «примечания для заявителя» в конце

раздела «Типовая форма заявки». Опять-таки, это не отменяет необходимость тщательного

рассмотрения каждого конкретного случая.

Вопросы могут быть направлены заявителю на двух этапах - принятия и оценки. На ка-

ждом этапе, как правило, отправление письма заявителю лучше всего выполнять после рас-

смотрения принятия или завершения оценки, чтобы задать все вопросы в одном письме для

каждого этапа. Это сводит к минимуму обмен письмами и задержки, связанные с ожида-

нием ответа, позволяя сберечь время НРО и заявителя, а также сокращая сроки принятия

окончательного решения по заявке.

В типовой форме писем с перечислением вопросов рекомендуется указывать срок выпол-

нения. Это стимулирует заявителей к быстрому ответу, а также позволяет избежать ситуаций,

в которых обработка заявки агентством приостанавливается в ожидании ответа. Следова-

тельно, указание срока выполнения ведет к снижению общей длительности рассмотрения.

Во многих странах, если заявитель не отвечает в установленные сроки или не обращается

с просьбой о продлении времени, законодательство позволяет агентству вынести решение

на основе данных, которые находятся в его распоряжении на этот момент. В этих обстоя-

тельствах решение, по всей вероятности, будет менее благоприятным для заявителя.

Если вопросы являются незначительными и ответ может быть получен быстро, они могут

быть заданы по телефону или посредством электронной почты. По этой причине в типо-

вую форму заявки включено указание фамилии, номера телефона и (если возможно) адре-

са электронной почты контактного лица в компании-заявителе. Зачастую уместной будет

просьба письменного подтверждения устной информации в указанный период времени,

например, 48 часов. В настоящее время многие страны признают переданные по факсу или

посредством электронной почты письма в качестве юридически окончательных ответов.

После завершения оценки отчет может быть передан на рассмотрение экспертного совета

в зависимости от того, предусмотрено ли это политикой агентства для данного типа заявок.

Экспертный совет может попросить задать заявителю дополнительные вопросы или при-

нять решение на основе имеющейся информации.

Другие типовые формы писем содержат рекомендуемые формулировки в случае отказа

либо утверждения.

291

3.4 Оценка сертификата установленного ВОЗ образца для фармацевтического

препарата

• Контрольный список 5 связан с оценкой сертификата установленного ВОЗ образца для

фармацевтического препарата. Он должен использоваться для каждого сертификата в

каждой заявке. Перед оценкой этих сертификатов специалисту по оценке рекомендует-

ся изучить «Руководство по внедрению Системы ВОЗ по сертификации качества фар-

мацевтической продукции для международной торговли» (Guidelines for implementation

of the WHO certification scheme on the quality of pharmaceutical products moving in international

commerce) [13].

Если имеются различия между лекарственным препаратом, который является предметом

поданной заявки, и тем, для которого был выдан сертификат установленного ВОЗ образца,

значимость этих различий должна быть оценена с точки зрения возможного или вероятного

влияния на качество, безопасность и эффективность готового лекарственного препарата.

Количество и тип требуемых данных по валидации должны быть оценены на основе про-

фессионального суждения и опыта эксперта и в определенной степени зависят от выражен-

ности изменения. В таблице 4 ниже приводятся примеры комментарии для каждого случая.

В некоторых случаях может быть оправданным направление материалов на рассмотрение

экспертного комитета.

В США агентством FDA выпущен ряд ключевых руководств по вопросам масштабиро-

вания и пострегистрационных изменений (Scale Up and Post Approval Changes - SUPAC). В

них содержатся потенциально полезные рекомендации в отношении значимости различий

между лекарственными препаратами в странах-импортерах и экспортерах.

Ниже обсуждается возможное влияние различий в составе препарата.

Возможное влияние различий в составе на качество, безопасность и эффективность

Различия в составе могут влиять на качество, безопасность и эффективность лекарствен-

ного препарата. Вот лишь некоторые из возможных последствий:

• Изменение стабильности, в том числе химической, физико-химической и микробио-

логической.

• Изменение физической и химической совместимости с другими препаратами. Напри-

мер, разбавление инъекционного раствора в большом объеме жидкости для паренте-

рального введения.

• Изменение скорости высвобождения. Например, скорость растворения твердых ле-

карственных форм, скорость и степень проникновения лекарственного средства через

кожу (для кремов, мазей, трансдермальных пластырей и т.д.), высвобождение лекар-

ственного средства после инъекции депонированной формы и т. д.

• Учащение реакций гиперчувствительности, особенно для препаратов наружного при-

менения и инъекционных лекарственных форм.

Ниже приведен ряд общих принципов, которые относятся к этим соображениям:

• В опубликованной литературе может содержаться информация по безопасности кон-

кретных вспомогательных веществ для какого-либо отдельного пути введения (см.

ссылки [40-43, 49, 50]). Полное устранение реакций гиперчувствительности может быть

затруднительным, однако их можно свести к минимуму, избегая использования вспо-

могательных веществ с известной высокой частотой таких реакций. Следует выполнить

поиск данных по безопасности для новых вспомогательных веществ, например, опи-

санных в работе [40]. Возможно, научный отчет по данным для новых вспомогательных

веществ уже был составлен агентством, хорошо обеспеченным ресурсами. Особое вни-

мание необходимо уделить проверке данных по безопасности для новых или редко ис-

пользуемых вспомогательных веществ в инъекционных лекарственных формах, а также

в препаратах, которые наносятся на поврежденную кожу или слизистые оболочки (на-

пример, ирригационные растворы, глазные капли).

292

• Изменение массы вспомогательного вещества в единице дозировки (например, мг в мл

или мг в таблетке) является менее значимым, чем относительное содержание (т.е. из-

менение в процентах). Например, изменение содержания вспомогательного вещества

в таблетке на 2 мг является менее значимым при его содержании в таблетке 100 мг, чем

при содержании 20 мг, т.е. изменение на 2 % по сравнению с 10 %.

• Чем меньше относительное изменение содержания вспомогательного вещества, тем

меньше вероятность значимого влияния на качество, безопасность и эффективность

препарата. Например, если таблетка содержит 20 мг натрия крахмал гликолата, изме-

нение на 10 % (т.е. до 18 или 22 мг) с меньшей вероятностью приведет к каким-либо

выраженным эффектам, чем изменение на 25 % (т.е. до 15 или 25 мг).

• Изменение относительного содержания наполнителей, растворителей и уплотняющих

веществ с меньшей вероятностью приведет к каким-либо выраженным эффектам, чем

изменение относительного содержания связывающих и смазывающих веществ, а так-

же веществ для улучшения скольжения. Распространенными наполнителями являются

лактоза и крахмал. Особо следует рассмотреть такие смазывающие вещества, как стеа-

раты магния и кальция.

• Добавление или удаление из состава вспомогательных веществ может привести к изме-

нению стабильности, совместимости и скорости высвобождения.

• Изменение количественного или качественного содержания антимикробных консер-

вантов может привести к изменению эффективности консерванта.

293

Схема 4. Ситуации, в которых сертификат установленного ВОЗ образца не является

удовлетворительным

ПРОБЛЕМА 1: сертификат

Запросите более

Оцените новый

установленного ВОЗ образца

современный сертификат

сертификат

не является действующим

установленного ВОЗ

предоставлен

(согласно решению вашего НРО)

образца

не предоставлен

Запросите последний отчет о соответствии GMP у «признанного» НРО

(согласно решению вашего НРО)

ИЛИ

Организуйте собственную инспекцию GMP (вашим или другим признанным НРО) ИЛИ

Примите решение о том, что данная производственная площадка не соответствует требованиям

Подготовьте собственный отчет об оценке, включающий все следующие аспекты:

- Качество

- Информация о лекарственном препарате и маркировка

- Биоэквивалентность (если необходимо)

- Отчет об оценке, подготовленный другим регуляторным органом (при его наличии и актуальности)

не предоставлен

ПРОБЛЕМА 2: вместе с сертификатом

Оцените сертификат

Запросите недостающую

предоставлена не вся требуемая

установленного ВОЗ образца

информацию

информация

предоставлена

со всеми документами

ПРОБЛЕМА 3: лекарственный препарат

отличается от того, который был

Различия четко

НЕТ

Запросите более подробное

зарегистрирован НРО, выдавшим

определены?

описание различий

сертификат установленного ВОЗ

образца (см. также Приложение 1)

ДА

не предоставлен

ДА

предоставлен

Оцените остальные аспекты

Приемлемы ли

сертификата

имеющиеся различия?

Подготовьте собственный отчет

Сертификат установленного

ПРОБЛЕМА 4: препарат не

ВОЗ образца означает только то,

об оценке, включающий все

получил регистрационное

следовательно

что данная производственная

следующие аспекты:

удостоверение в том НРО,

площадка соответствует

- Качество

который выдал сертификат

требованиям GMP.

- Информация о лекарственном

установленного ВОЗ образца

Информация о лекарственном

препарате и маркировка

препарате и отчет об оценке

- Биоэквивалентность

отсутствуют

(если необходимо)

- Отчет об оценке, подготовленный

другим НРО (при его наличии

ПРОБЛЕМА 5: сертификат

и актуальности)

установленного ВОЗ образца не был

выдан признанным НРО

Запросите последний отчет о соответствии GMP

у «признанного» НРО (согласно решению вашего НРО) ИЛИ

Организуйте собственную инспекцию GMP

(вашим или другим признанным НРО) ИЛИ

Примите решение о том, что данная производственная

площадка не соответствует требованиям

На схеме 5 представлены возможные варианты действий в тех случаях, когда имеет-

ся несколько зарубежных производственных участков. Если по каким-либо причинам вы

полагаете, что страна-изготовитель не рассматривала и не утверждала производственную

площадку в третьей стране, можно запросить сертификат установленного ВОЗ образца не-

посредственно в стране, в которой расположено производство.

294

Схема 5. Возможные действия в отношении сертификатов установленного ВОЗ образца при

наличии нескольких производственных участков

Участки более ранних стадий производства были

утверждены регуляторным органом

СЛУЧАЙ 1: лекарственный препарат

страны-изготовителя, даже если они находятся в

идентичен тому, который

третьей стране. Отсутствует необходимость поиска

зарегистрирован в стране-изготовителе

сертификата установленного ВОЗ образца для

других стадий производства.

СЛУЧАЙ 2: препарат, который был

Выполните поиск сертификатов установленного

зарегистрирован в стране-изготовителе,

ВОЗ образца в странах, в которых выполняются

отличается от указанного в заявке

ранние стадии производства ^{Примечание 1}

СЛУЧАЙ 3: препарат полностью

Запросите сертификат фармацевтического продукта

производится в обеих странах А и Б

(CPP) ВОЗ для обеих стран А и Б ^{Примечание 2}

СЛУЧАЙ 4: ранние стадии производства

Страна Б является

Запросите сертификат

выполняются в стране А, тогда как

страной-изготовителем

CPP ВОЗ для страны Б

поздние - в стране Б

Примечание 3

Примечание 4

Запросите сертификат установленного ВОЗ образца

СЛУЧАЙ 5: препарат импортируется

для страны А (производственные участки страны

из страны А, но производится в стране Б

Б будут рассмотрены и утверждены в стране А)

Попросите предоставить схему операций на каждой

производственной площадке, включая

расположенные в третьих странах, на которых

СЛУЧАЙ 6: неизвестно, какие операции

выполняется отбор проб и контрольные испытания

выполняются на различных

выпущенных серий препарата. В зависимости от

производственных участках

ответа может потребоваться поиск дополнительных

сертификатов CPP

СЛУЧАЙ 7: лицо, ответственное за

Заявитель должен предоставить информацию для

размещение лекарственного препарата

идентификации сторон, которые в соответствии с

на рынке, не производит лекарственный

договором несут ответственность за каждую стадию

препарат или выполняет только

производства, а также в отношении степени и

операции по упаковке и нанесению

характера методов контроля, который осуществляется

этикеток

заявителем над каждой из этих сторон.

3.5 Оценка информации о лекарственном препарате, всех видов информации

для пациента и аннотации-вкладыша в упаковку, а также клинических аспектов

маркировки

Контрольный список 6 относится к информации о лекарственном препарате, всем ви-

дам информации для пациента и аннотации-вкладышу в упаковку, а также к клиническим

аспектам маркировки. Перед оценкой проектов этих документов специалисту по оценке ре-

комендуется изучить Этические критерии ВОЗ для продвижения лекарственных средств [18].

3.6 Оценка взаимозаменяемости

Контрольный список 7 связан с оценкой взаимозаменяемости.

Схема 6 ниже основана на руководстве «Многоисточниковые (генерические) лекарствен-

ные средства: руководство по регистрационным требованиям для определения взаимоза-

меняемости» (Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements

to establish interchangeability) [2] и содержит рекомендации по выбору препарата сравнения

для оценки взаимозаменяемости. Вместо этого документа необходимо использовать более

позднее издание руководства ВОЗ по взаимозаменяемости, если оно было выпущено.

295

Схема 6. Выбор лекарственного препарата сравнения

Подробно обсуждается в руководстве: «Многоисточниковые (генерические) лекар-

ственные средства: руководство по регистрационным требованиям для определения вза-

имозаменяемости» (Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration

requirements to establish interchangeability, WHO Technical Report Series 937, 2006, Annex 7,

page 347 - http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf#page=359)

Является ли оригинальный (инновационный)

лекарственный препарат, качество,

Используйте зарегистрированный НРО

ДА

безопасность и эффективность которого хорошо

оригинальный препарат в качестве

изучены, зарегистрированным и доступным

препарата сравнения

в вашей стране?

НЕТ

Указан ли препарат сравнения и первичная

ДА

Выполните закупку препарата сравнения

производственная площадка в списке

ВОЗ в указанной в списке стране

препаратов сравнения ВОЗ (*)?

НЕТ

Выполните закупку оригинального препарата

Представлен ли оригинальный препарат на

ДА

в этой стране и используйте его в качестве

рынке страны ICH или ассоциированной страны?

препарата сравнения

НЕТ

Если оригинальный или указанный в списке ВОЗ препарат сравнения отсутствует, выберите препарат

сравнения из лекарственных препаратов, которые соответствуют хотя бы одному из следующих критериев

(в порядке приоритета):

- утверждены и присутствуют на рынке страны ICH или ассоциированной страны;

- прошли предварительную квалификацию ВОЗ;

- широко используются в клинических исследованиях, описанных в рецензируемой научной литературе,

и характеризуются длительным, документально подтвержденным периодом постмаркетингового наблюдения

с отсутствием каких-либо проблем.

(*) - список препаратов сравнения ВОЗ в документе: WHO Expert Committee on

Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-sixth report. Geneva, World Health

Organization, 2002 (WHO Technical Report Series, No. 902): Annex 11, pages 161-180 (update

in progress).

http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_902.pdf#page=171

3.7 Обработка и оценка заявок на внесение изменений

На схеме 7 ниже приведены этапы обработки заявки на внесение изменений. Контроль-

ный список 4 предназначен для использования в оценке заявленных изменений. Существу-

ет ряд важных различий между обработкой заявки на внесение изменений с одной стороны

и на выдачу или периодический пересмотр регистрационного удостоверения - с другой.

Эти различия суммированы ниже в таблице 3.

296

Схема 7. Обработка заявки на внесение изменений

Получена заявка

Присвойте номер заявки

Проинформируйте о получении заявки

и укажите примерную дату завершения оценки

Заявка является

Примените контрольный

Отклоните заявку

неприемлемой

список проверки

Заявка может считаться приемлемой

при предоставлении дополнительной

Заявка является

информации или внесении

неприемлемой

приемлемой

минимальных поправок

Заявка является

Задайте вопросы

Принятие заявки

приемлемой

Заявка может считаться приемлемой при

предоставлении дополнительной информации

или внесении минимальных поправок

3.8 Санкции

В некоторых случаях в процессе оценки заявок агентство может заметить наличие вне-

сенных в лекарственный препарат несанкционированных изменений, которые могут затра-

гивать состав, срок годности, информацию о лекарственном препарате или другие аспекты;

при этом изменения не будут относиться к тем, самостоятельное внесение которых без уве-

домления может быть сделано на законных основаниях. Такое несанкционированное из-

менение делает лекарственный препарат отличным от того, который был зарегистрирован,

что, согласно большинству национальных законодательств по регулированию лекарствен-

ных средств, означает правонарушение со стороны лица, которое осуществляет поставки

незарегистрированного лекарственного препарата.

Согласно законодательству, для любого лица должно считаться правонарушением по исте-

чении установленной даты осуществлять производство, импорт, реализацию или экспорт ле-

карственных препаратов, если на момент их производства, импорта, реализации или экспорта

они не имеют статус временно разрешенных/зарегистрированных (раздел 5(2)) или не получили

регистрационного свидетельства/лицензии (раздел 6).

297

Следовательно, согласно большинству национальных законодательств по регулирова-

нию лекарственных средств, при внесении несанкционированных изменений должны при-

меняться штрафные санкции.

Однако такие санкции должны использоваться с осторожностью; при этом особое внима-

ние следует уделить серьезности правонарушения и тому, было ли оно непреднамеренным,

совершенным по небрежности или преднамеренным. Установление серьезных санкций за

незначительные и непреднамеренные нарушения может значительно ухудшить репутацию

регуляторной системы.

Необходимость в сдерживающих санкциях следует тщательно сопоставлять с риском «пе-

реусердствовать». Слишком жесткие санкции, особенно влекущие за собой принудительное тю-

ремное заключение, могут, в частности, приводить к ослаблению выполнения законодатель-

ства и оказаться контрпродуктивными в отдаленной перспективе.

В случае непреднамеренных несанкционированных изменений следует действовать с

осторожностью, особенно если компания добровольно сообщила об их возникновении.

Агентство должно быть проинформировано в случае происшествий, таких как непредна-

меренное распространение некачественной серии или устаревшей версии информации о

лекарственном препарате. Отдельные компании должны свободно сообщать о таких случа-

ях без каких-либо необоснованных опасений в отношении того, что автоматически будут

применяться жесткие меры наказания. Добровольное сообщение о таких случаях позволяет

обеим сторонам (агентству и компании) совместно и в кратчайшие сроки справиться с про-

блемой, а также принять меры для обеспечения того, чтобы она не возникла повторно. Сле-

дует поощрять внедрение компаниями систем управления изменениями или контроля измене-

ний, чтобы исключить возможность несанкционированных изменений. Инспекторы GMP

должны обращать внимание на данный аспект при изучении стандартных операционных

процедур производителя.

При обнаружении несанкционированных изменений в процессе оценки периодического

пересмотра или внесения изменений реакция агентства может быть различной, от письма

с предупреждением до полноценного судебного преследования. Факторы, которые необхо-

димо принять во внимание, могут включать:

• возможные последствия несанкционированного изменения в отношении качества,

безопасности и эффективности продукта;

• было ли несанкционированное изменение сделано случайно или намеренно;

• имеются ли признаки халатности;

• имелись ли у компании в прошлом случаи несанкционированных изменений, а также

неудачное внедрение системы управления изменениями;

• соответствует ли компания стандартам надлежащей производственной практики в дру-

гих аспектах;

• сотрудничество и оперативность компании в решении возникшей проблемы сразу же

после ее информирования.

Заявка на внесение изменений не является допустимым средством легализации несанк-

ционированных изменений. Изменениями считаются те, которые вносятся в зарегистри-

рованные на законных основаниях препараты. Если компания добровольно сообщает о

несанкционированных изменениях, это следует рассматривать как отчет о несанкциониро-

ванном изменении (или с похожей формулировкой), а не как изменение.

298

3.9 Подробные рекомендации по некоторым частным вопросам

Эта часть приложения содержит подробные рекомендации по ряду различных вопросов,

которые могут возникнуть в процессе оценки. Она не представляет собой полный пере-

чень вопросов, которые необходимо рассмотреть. Рекомендации, которые уже включены

в основной текст руководства, в данном разделе не повторяются. Глоссарий, сокращения,

ссылки и приложения представлены в таком же виде, в котором они содержатся в основном

тексте.

При работе с данным Приложением для НРО может оказаться полезным использование

для регистрационных удостоверений, основанных на сертификатах установленного ВОЗ

образца, дерева принятия решений из раздела «Оценка данных о качестве».

Содержание

3.9.1 Сертификат установленного ВОЗ образца для фармацевтического препарата

3.9.2 Анализы и предельные значения в рамках контроля качества

3.9.3 Подлинность активного ингредиента

3.9.4 Примеси в АФИ

3.9.5 Анализ АФИ

3.9.6 Физико-химические свойства АФИ

3.9.7 Качество вспомогательных веществ

3.9.8 Анализ активных ингредиентов в готовом лекарственном препарате

3.9.9 Определение примесей в готовом лекарственном препарате

3.9.10 Контрольные испытания готового лекарственного препарата

3.9.11 Стабильность

3.9.12 Маркировка упаковки

3.9.13 Торговые названия

3.9.14 Информация о лекарственном препарате

3.9.15 Взаимозаменяемость

3.9.16 Документы, которые должны быть представлены в экспертный совет для принятия

решения относительно воспроизведенного лекарственного препарата

3.9.17 Изменения

3.9.18 Периодические пересмотры регистрационных удостоверений

3.9.1 Сертификат установленного ВОЗ образца для фармацевтического препарата

Следует отметить, что «отсутствует необходимость запрашивать сертификаты, в которых

подтверждаются более ограниченные сведения - например о том, что производитель соот-

ветствует нормам GMP или что препарат разрешен для свободной продажи в стране-экс-

портере» [13].

Значение сертификата

Если страна-экспортер не зарегистрировала лекарственный препарат для вывода на вну-

тренний рынок, сертификат установленного ВОЗ образца означает сертификацию произ-

водственных стандартов на соответствующем предприятии. При этом как утвержденная ин-

формация о лекарственном препарате, так и отчет об оценке будут отсутствовать.

Если страна-экспортер зарегистрировала лекарственный препарат для вывода на вну-

тренний рынок, сертификат установленного ВОЗ образца, помимо сертификации произ-

водственных стандартов на соответствующем предприятии, предполагает, что выдавшей

сертификат страной признано надлежащее качество, безопасность и эффективность лекар-

ственного препарата для его продажи внутри страны. Поэтому, как правило, такой серти-

фикат должен сопровождаться официально утвержденным документом с информацией о

лекарственном препарате в соответствии с «Руководством ВОЗ по составлению аннотаци-

и-вкладыша в упаковку, краткой характеристики и маркировки лекарственного препарата»

(Guidance on Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and Labelling) [19] либо европей-

299

ским «Руководством по составлению краткой характеристики лекарственного препарата»

(Guideline on summary of product characteristics) [51]. Если подобный документ отсутствует, то

препарат, вероятно, является «унаследованным» (см. глоссарий) и еще не прошел полную

оценку. В некоторых странах также подготавливаются общие основания для утверждения,

в которых перечислены технические основания для регистрации данного препарата. При

наличии этих материалов их также следует прикрепить к сертификату (см. Приложение 1,

2A.4 в документе [13]).

Если оцениваемый препарат не идентичен препарату в стране, выдавшей сертификат, ти-

повая форма заявки позволяет заявителям перечислить все имеющиеся различия (согласно

разделу «Сертификат, выданный ответственным лицом в компании-заявителе») и обосно-

вать их (согласно разделу «Обоснование каких-либо различий с лекарственным препара-

том в стране или странах, выдавших предоставленные сертификаты установленного ВОЗ

образца»). После этого НРО должен определить, являются ли различия незначительными и

достаточно обоснованными, и затем - является ли подходящим сертификат установленного

ВОЗ образца.

Наличие нескольких стран-производителей

Производство одного и того же препарата может осуществляться более чем в одной стра-

не, например, в следующих обстоятельствах:

а) Различные этапы производства могут выполняться в разных странах. Например, серия

таблеток может производиться в нефасованном виде в стране А, после чего их упаковка и

контроль качества выполняются в стране Б.

б) Препарат может полностью производиться в обеих странах А и Б, и заявитель желает

получить утверждение для обоих производственных участков.

Сертификат установленного ВОЗ образца, как правило, должен быть подготовлен в стра-

не, которая непосредственно выполняет экспорт препарата в страну-импортер, то есть в

стране Б для примера (а) выше. Если препарат получил регистрационное удостоверение в

этой стране-экспортере, а препарат, который будет импортироваться, идентичен зареги-

стрированному, производственные площадки в третьих странах должны быть утверждены

страной-экспортером. В подобном случае отсутствует необходимость в дальнейшем рассмо-

трении соответствия GMP в третьих странах. Разумеется, некоторые страны-экспортеры

могут добровольно прилагать сертификаты GMP для производственных площадок в третьих

странах (см. Приложение 1, пояснительная записка 16 в документе [13]).

Если страна-экспортер не зарегистрировала лекарственный препарат для размещения на

своем внутреннем рынке, страна-импортер может запросить сертификаты установленного

ВОЗ образца для более чем одной страны, т.е. для стран А и Б в приведенных выше примерах.

В примере (б) могут быть выполнены раздельные запросы сертификатов установленного

ВОЗ образца в обеих странах.

Актуальность и срок действия

Согласно системе сертификации ВОЗ, экспортирующей стране рекомендуется подгото-

вить отдельный сертификат для каждой страны-импортера; эти сертификаты должны от-

ражать любые изменения, внесенные в регистрационные удостоверения (см. раздел 3.5 в

документе [13]). Следовательно, сертификаты должны всегда быть актуальными (современ-

ными); при этом каждый НРО, получающий такой сертификат, может использовать свою

трактовку термина «актуальный». При наличии каких-либо сомнений в отношении состо-

яния или срока действия сертификата, НРО следует запросить идентичную копию, явно

помеченную как дубликат, непосредственно у выдавшего сертификат органа (см. раздел 4.9

в документе [13]).

При наличии сомнений в том, что орган, выдавший сертификат установленного ВОЗ об-

разца, удовлетворяет предварительным условиям данной системы, следующее положение

(раздел 2.5 документа [13]) гласит:

300

«Каждое государство-член ВОЗ несет ответственность за сделанный в ходе самооценки

вывод о соответствии перечисленным предварительным условиям. Система ВОЗ не вклю-

чает положений, предусматривающих возможность проведения внешней инспекции или

оценки вне зависимости от обстоятельств - ни в отношении уполномоченного нацио-

нального органа, ни в отношении производственного предприятия. Однако при желании

государство-член ВОЗ может обратиться в ВОЗ или в авторитетный регуляторный орган

по обращению лекарственных средств с просьбой время от времени выделять специали-

стов-консультантов, выступающих в роли советников в ходе национальных инспекций, а

также при обучении инспекторов».

НРО самостоятельно либо в сотрудничестве с другими регуляторными органами может

подготовить список государств-членов ВОЗ, выданные которыми сертификаты установлен-

ного ВОЗ образца будут считаться приемлемыми. Такой список необходимо своевременно

обновлять.

Источник сертификата

Все запросы сертификатов установленного ВОЗ образца должны поступать через дове-

ренное лицо (заявителя) в стране-импортере (раздел 3.6 документа [13]).

3.9.2 Анализы и предельные значения в рамках контроля качества

Методы анализов и предельные значения для АФИ и готового лекарственного препарата

должны, как минимум, удовлетворять соответствующим требованиям фармакопеи, включая

общие требования, например, приведенные в Международной фармакопее (Ph. Int.) для па-

рентеральных препаратов, капсул и т. д. Дополнительные анализы и предельные значения мо-

гут потребоваться, например, для анализа скорости растворения твердых лекарственных форм,

содержащих нерастворимые в воде активные ингредиенты, методика которого отсутствует в

фармакопее. Примерами могут служить капсулы амоксициллина и таблетки примидона.

В фармакопее могут отсутствовать заданные спецификации для некоторых свойств, по-

скольку они не являются необходимыми для всех препаратов. Примером является размер

частиц нерастворимых в воде АФИ. Устанавливать предельные значения в фармакопее не-

целесообразно, поскольку они могут изменяться в зависимости от предполагаемого исполь-

зования исходного материала. Если АФИ содержится в препарате в форме твердых частиц и

не переходит в раствор в процессе производства, ограничение размера частиц, как правило,

является необходимым. Однако этот же материал может быть использован для приготов-

ления раствора, для которого размер частиц не будет иметь никакого значения. Например,

растворимость галоперидола в воде не превышает 0,001 %. Представляется целесообразным

включить предельные значения размеров частиц АФИ, используемых для производства

таблеток галоперидола, поскольку данное лекарственное средство содержится в твердой

форме и не переходит в раствор в процессе производства. Диапазон размеров частиц мо-

жет оказывать влияние на биодоступность препарата. Однако этот же АФИ содержится в

концентрированном растворе галоперидола ВР (Британская фармакопея) в растворенной

форме, что исключает необходимость ограничения размера частиц АФИ, используемого в

производстве этого препарата.

Если препарат получил регистрационное удостоверение, а его спецификации включают

соответствие фармакопейной статье, в большинстве случаев может быть разрешено авто-

матическое обновление по мере выхода новых изданий этой же статьи, опубликованной в

этой же фармакопее. При этом по-прежнему должны применяться необходимые анализы в

дополнение к перечисленным в фармакопее, такие как размер частиц и определение пре-

дельного содержания примесей, связанных с конкретным методом синтеза.

3.9.3 Подлинность активного ингредиента

В рамках контроля качества АФИ должен выполняться анализ (либо анализы), позволя-

ющий убедиться в использовании подходящего вещества. Некоторые активные ингредиен-

301

ты могут быть доступны в форме одного энантиомера, рацемата (например, дексамфетамин

и амфетамин) либо нескольких изомеров (например, лабеталол); в этом случае необходимо

убедиться, что активный ингредиент остается одинаковым от серии к серии (в случае лабе-

талола необходимо контролировать соотношение двух пар рацематов). Кроме того, может

потребоваться контроль соединения в форме соли и состояния гидратации, например, для

амоксициллина натрия в сравнении с амоксициллина тригидратом. Для некоторых (осо-

бенно старых) активных ингредиентов, таких как кломифен, может быть необходим кон-

троль соотношения (Z)- и (E)-изомеров (цис- и транс-).

Методики анализа подлинности должны быть валидированы [52].

3.9.4 Примеси в АФИ

Для многих (но не всех) воспроизведенных лекарственных препаратов доступны данные

по безопасности АФИ, полученные из токсикологических и клинических исследований. По

меньшей мере, тот факт, что препарат сравнения представлен на рынке в течение опреде-

ленного времени, дает основания предположить отсутствие выраженной токсичности. Это

предположение будет справедливым не во всех случаях - например, если препарат присут-

ствует на рынке только тех стран, в которых нет эффективной системы мониторинга небла-

гоприятных реакций.

С учетом этого ограничения можно предположить, что информация о безопасности и эф-

фективности хорошо изученных лекарственных препаратов применима к новым воспроиз-

веденным препаратам при условии, что характер примесей препарата новой торговой марки

не должен значительно отличаться от препарата сравнения. Пределы количественного со-

держания отдельных примесей в АФИ не должны быть расширены относительно препарата

сравнения, и в идеале препарат новой торговой марки не должен содержать каких-либо но-

вых примесей. Если присутствуют новые примеси, они должны соответствовать токсиколо-

гическим требованиям.

Если эти условия не выполняются, то, строго говоря, следует рассмотреть проведение

новых исследований по безопасности. Чтобы выполнить необходимое сравнение состава

примесей, в идеале должно быть известно предельное содержание примесей в препарате

сравнения, а также информация о том, какие примеси были обнаружены на самом деле.

Фактически обнаруженные примеси могут не определяться или не контролироваться при

помощи методик и предельных значений, указанных в фармакопеях, поэтому в некоторых

случаях требуются дополнительные методы контроля. К сожалению, информация о фак-

тическом содержании примесей в препарате сравнения во многих случаях недоступна для

НРО вследствие того, что препарат сравнения поступил в продажу до внедрения предреги-

страционной оценки. Получение с целью оценки новой торговой марки воспроизведенно-

го лекарственного препарата информации о примесях от компании, которая осуществляет

продажи препарата сравнения, считается объективным не во всех странах, однако в некото-

рых странах такая информация может считаться оправданной с точки зрения общественной

безопасности. Как правило, более приемлемым является требование к заявителю провести

для воспроизведенного препарата исследования in vitro (как правило, хроматографические)

с целью сравнения содержания примесей в новом препарате и в препарате сравнения.

Для всесторонней оценки допустимости предельного содержания примесей требуется

также информация о методе синтеза и мнение опытного химика-органика относительно

того, какие побочные продукты могут образовываться при данном методе синтеза. Это дает

возможность оценить вероятность обнаружения побочных продуктов при помощи предла-

гаемой методологии определения примесей. Кроме того, необходимо выполнить аналогич-

ную оценку предполагаемых путей распада и вероятности обнаружения продуктов распада

при использовании предлагаемых методов определения примесей.

Европейские сертификаты соответствия

Наиболее актуальная информация представлена на сайте http://www.edqm.eu

302

Европейский директорат по качеству лекарственных средств (European Directorate for the

Quality of Medicines - EDQM) после представления досье, описывающего производство АФИ

с использованием конкретного метода синтеза на определенной производственной площад-

ке определяет, является ли соответствующая статья Европейской фармакопеи подходящей

для контроля степени чистоты АФИ. Если секретариат EDQM сочтет данную фармакопей-

ную статью подходящей, выдается сертификат соответствия. Если фармакопейная статья не

позволяет полностью контролировать степень чистоты АФИ, дополнительные примеси бу-

дут перечислены в сертификате и к нему будут приложены описания дополнительных анали-

тических процедур. Если АФИ еще не используется в составе лекарственных средств в стра-

нах Европы, необходимо классифицировать все примеси, количество которых превышает

критическое процентное содержание, т.е. сравнить их с перечисленными в фармакопейной

статье и, в случае новых примесей, выполнить их идентификацию или сравнить с составом

примесей АФИ, уже выведенных на европейский рынок. Если это уместно, заявители долж-

ны включать информацию о потенциальной токсичности примесей, особенно новых.

Следовательно, в таких сертификатах в качестве стандартного может использоваться ми-

нимально соответствующий требованиям лекарственный препарат в Европе. Тем не менее,

компания, которая получает сертификат соответствия, также имеет право запросить копию

выполненной EDQM оценки набора данных. Если НРО получает такой запрос от компа-

нии, перед приемом запроса агентство может выяснить, на каком основании был выдан

сертификат соответствия. Полезной чертой сертификата соответствия EDQM является не-

обходимость получить согласие производителя на проверку уполномоченными органами.

Таким образом, НРО должны обеспечить комплектацию европейских сертификатов со-

ответствия (1) всеми приложениями, которые упомянуты в сертификате, (2) «Отчетом А»

(«Report A»).

В качестве альтернативы НРО может, с предварительного согласия заявителя, запросить

копию отчета об оценке непосредственно в EDQM.

До настоящего времени наиболее благоприятной ситуацией является контроль АФИ при

помощи методов анализа и предельных значений, пригодность которых к использованию

была продемонстрирована для конкретного метода синтеза и производственной площадки.

Это достигается в странах, агентства которых хорошо обеспечены ресурсами. Тем не менее,

следует признать, что такой результат не может быть в настоящее время достигнут всеми

НРО по следующим причинам:

1. НРО может решить, что его ресурсы не позволяют выполнить настолько подробную оценку.

2. В настоящее время партии фармацевтических исходных материалов зачастую проходят

через несколько компаний, поэтому информация об их происхождении и методе синтеза

может быть недостоверной. Хотя закупка у посредников не рекомендуется (см. раздел 14.8

документа [14]), следует признать, что она имеет место в некоторых случаях, например, ког-

да доступность материала определяется его ценой. Следует особо подчеркнуть, что такие

ситуации нежелательны.

В обоих этих случаях небольшой НРО может принять решение полагаться на соответ-

ствие АФИ фармакопейным требованиям к содержанию примесей. При таком решении ре-

комендуется следующее:

• Должно быть указано последнее издание фармакопеи с целью использования наиболее

современной информации о важных характеристиках исходных материалов, особенно

в отношении примесей, а также о методах анализа.

• Каждая партия АФИ должна быть полностью проверена на соответствие спецификаци-

ям производителя готового лекарственного препарата.

Каждая серия материалов должна сопровождаться выданным поставщиком подтвержда-

ющим сертификатом анализа, который должен соответствовать требованиям разработан-

ных ВОЗ руководств по GMP (см. раздел 17.17 документа [14]).

303

Перечисленные ниже руководства содержат требования GMP по отношению к АФИ и

являются важным фактором в процессе контроля качества АФИ:

• Схема сертификации фармацевтических исходных материалов (SMACS): руководство

по внедрению (Pharmaceutical starting materials certification scheme (SMACS): Guidelines on

implementation), ВОЗ [53]

• Надлежащая практика торговли и оптовой реализации (дистрибуции) фармацевтиче-

ских исходных материалов (Good trade and distribution practices for pharmaceutical starting

materials), ВОЗ [54]

• Руководство по надлежащей производственной практике для активных фармацевтиче-

ских ингредиентов (Good Manufacturing Practice guide for active pharmaceutical ingredients),

ICH [55].

3.9.5 Анализ АФИ

Процедуры анализа АФИ должны по возможности быть специфичными для АФИ в при-

сутствии примесей. Однако это может не являться обязательным требованием, если остав-

шаяся часть фармакопейной статьи позволяет полностью контролировать содержание всех

видов примесей, в том числе (по мере необходимости) продуктов распада, побочных соеди-

нений, образовавшихся в процессе синтеза, тяжелых металлов и негорючих примесей.

3.9.6 Физико-химические свойства АФИ

Может потребоваться контроль физических свойств АФИ, таких как (при необходимо-

сти) размер частиц и полиморфные формы, в тех случаях, когда эти параметры имеют кри-

тическое значение для производства готового препарата.

3.9.7 Качество вспомогательных веществ

Для вспомогательных веществ сложнее получить информацию о методе синтеза. Следо-

вательно, по причинам, которые аналогичны описанным для АФИ, рекомендуется соответ-

ствие вспомогательных веществ последнему изданию фармакопеи, а также полная проверка

каждой полученной через посредника партии материалов производителем готового лекар-

ственного препарата перед ее использованием в производстве.

3.9.8 Анализ активных ингредиентов в готовом лекарственном препарате

Все аналитические методики должны быть предварительно валидированы. Разработан

ряд руководств, в которых рассматриваются вопросы валидации аналитических процедур,

например ICH [52].

Необходимо проверять использование описанных в фармакопеях аналитических мето-

дик для каждого состава. Примером неправильного применения методики может служить

состав, из которого при обработке в соответствии с фармакопейным методом образуется

опалесцирующий раствор на этапе, на котором должно быть измерено поглощение УФ-из-

лучения.

3.9.9 Определение примесей в готовом лекарственном препарате

Если НРО уверен в том, что компания в достаточной степени обеспечивает отсутствие

значимых количеств побочных продуктов синтеза в АФИ, компании не требуется опреде-

лять такие побочные продукты в готовом лекарственном препарате. Однако необходимо

осуществлять контроль соединений, которые могут образовываться при распаде активного

ингредиента, а также при взаимодействии активного ингредиента со вспомогательными ве-

ществами или материалами контейнера.

В рамках своей регулирующей роли в процессе контроля качества НРО может по свое-

му усмотрению выполнять проверку побочных продуктов синтеза в готовом лекарственном

препарате.

Процедуры обнаружения и/или количественного определения примесей должны быть

валидированы [52].

304

3.9.10 Контрольные испытания готового лекарственного препарата

В дополнение к определению подлинности и количественного содержания АФИ, а также

отсутствия примесей, во многих случаях могут требоваться испытания физико-химических

свойств готового лекарственного препарата. Примеры включают наличие загрязненности

твердыми частицами в инъекционных растворах, недостаточное разделение фаз в эмульсиях

для инъекций, размер частиц суспензии, а также скорость растворения твердых перораль-

ных лекарственных форм.

3.9.11 Стабильность

Лекарственные препараты должны сохранять исходное качество на всем протяжении

срока годности при хранении в окончательной торговой упаковке и при условиях хранения,

указанных на этикетке. Допустимые условия хранения должны быть достижимы в местных

условиях, например на складах и в системах распределения препарата.

Препарат должен также сохранять стабильность при обработке в соответствии с указан-

ными на этикетке инструкциями, например во время приготовления раствора или разбав-

ления.

3.9.12 Маркировка упаковки

В соответствии с руководящими указаниями GMP (см. раздел 15.11 документа [14]), эти-

кетки на упаковке с лекарственным препаратом должны соответствовать требованиям наци-

онального законодательства и включать как минимум перечисленную ниже информацию:

а) наименование лекарственного препарата,

б) перечень активных ингредиентов (с использованием МНН, если применимо; [33]) с

указанием содержания каждого из них, а также количества в упаковке (например, количе-

ство единиц дозировки, масса, объем);

в) номер серии, присвоенный производителем;

г) дату истечения срока хранения в некодированном виде;

д) какие-либо особые условия хранения или меры предосторожности при обращении, ко-

торые могут потребоваться;

е) инструкция по применению, а также какие-либо предупреждения или меры предосто-

рожности, которые могут потребоваться;

ж) название и адрес производителя, компании или лица, ответственного за размещение

лекарственного препарата на рынке.

Некоторые уступки возможны в отношении небольших контейнеров емкостью не более

10 мл, которые продаются во внешней упаковке, например, картонной. Если внешняя упа-

ковка содержит всю необходимую информацию, непосредственно контейнер должен со-

держать только пункты (б), (в), (г), (ж) или логотип, который однозначно идентифицирует

компанию, а также наименование лекарственной формы или путь введения.

3.9.13 Торговые названия

В зависимости от национального законодательства, НРО может обладать либо нет юри-

дическими полномочиями для утверждения предлагаемых торговых (фирменных) назва-

ний. Однако даже если эта функция не прописана в явном виде в законодательстве, НРО,

тем не менее, имеет право запретить использование торгового названия на основании того,

что оно представляет угрозу безопасности или вводит в заблуждение. Примеры включают

названия, которые подразумевают неутвержденные требования, включая неутвержденные:

• показания, например «Бакта…..», «Гипно…..»;

• категории пациентов, например «Прегна…..», «Инфа…..»;

• режимы приема, например «Уни…..», «Моно…..».

При изменении основных показаний к использованию лекарственного препарата или

изменении АФИ может потребоваться рассмотрение вопроса о том, является ли торговое

название по-прежнему приемлемым. Например, в том случае, если лекарственный препа-

305

рат был предназначен для лечения стенокардии и имел торговое название «Кардиопрепа-

рат», а затем основным показанием для его применения стала перемежающаяся хромота,

это торговое название уже не будет приемлемым.

Также не одобряется использование торговых названий, которые основаны на обще-

принятых наименованиях, особенно МНН. На сорок шестой сессии Всемирной ассамблеи

здравоохранения в мае 1993 г. государствам-членам ВОЗ было предложено «разработать ру-

ководящие принципы политики по использованию и охране международных непатенто-

ванных наименований, а также препятствовать использованию названий, производных от

МНН [56], особенно основанных на хорошо известных МНН, в качестве товарных знаков»

(резолюция WHA46.19). Эта просьба была основана на заявлении Комитета экспертов ВОЗ

по использованию основных лекарственных средств, согласно которому использование то-

варных знаков, основанных на МНН, в частности имеющих в составе основу МНН, «может

препятствовать рациональному выбору МНН для родственных соединений в дальнейшем,

что в конечном итоге поставит под угрозу безопасность пациентов, приводя к путанице в

номенклатуре лекарственных средств».

3.9.14 Информация о лекарственном препарате

Предлагаемый текст информации о лекарственном препарате должен быть включен в за-

явку на выдачу регистрационного удостоверения. Этот текст будет пересмотрен в процессе

оценки, после чего окончательно утвержденный текст станет неотъемлемой частью реги-

страционного удостоверения.

Информация о препарате отражает результаты процесса оценки и является ключевым

соглашением между НРО и владельцем регистрационного удостоверения, касающимся

условий регистрационного удостоверения. Эта информация не может быть изменена без

утверждения НРО.

Утвержденная информация о лекарственном препарате служит основой для разработки

информационных материалов, предназначенных для медицинских работников и обще-

ственности (если применимо) с целью обеспечения безопасного и эффективного исполь-

зования лекарственного препарата. Содержание рекламных материалов и аннотации-вкла-

дыша в упаковку должно соответствовать утвержденной информации о лекарственном

препарате, хотя конкретные формулировки могут отличаться.

Если имеется национальное руководство для конкретной терапевтической области (на-

пример, антигипертензивная терапия), его необходимо учитывать при оценке текста ин-

формации о лекарственном препарате.

Заявители могут подавать отдельные тексты информации о лекарственном препарате для

каждой лекарственной формы и дозировки в различные моменты времени. С целью обе-

спечения согласованности, для НРО может стать целесообразной разработка единого тек-

ста информации о лекарственном препарате для данного действующего вещества или их

фиксированных комбинаций, который будет включать все существующие лекарственные

формы и дозировки, с выделением различий, если таковые имеются, в показаниях, проти-

вопоказаниях и т. д. по мере необходимости. Единый текст информации о лекарственном

препарате будет также более практичным в качестве источника для разработки рекламных

материалов или для предоставления информации практическим врачам, поскольку в таких

материалах часто упоминается несколько лекарственных форм или дозировок.

Структура и содержание

Информация о лекарственном препарате, как правило, основывается на национальных

руководствах. В качестве шаблона могут использоваться текущие редакции руководств ВОЗ

и ЕС [19, 51]. Тем не менее, структура информации о лекарственном препарате должна обе-

спечивать определенную степень гибкости. Некоторые вопросы могут потребовать рассмо-

трения более чем в одном разделе информации о лекарственном препарате (например, про-

тивопоказания и взаимодействия). В таких случаях информация, представленная в данном

306

разделе, может выходить за рамки, определенные его заголовком, или могут потребоваться

перекрестные ссылки на другие разделы.

Информация о лекарственном препарате не должна ссылаться на неутвержденные (неза-

регистрированные, неподтвержденные документально) показания и не должна носить те-

оретический характер. Следует избегать сравнений, демонстрирующих превосходство над

другими препаратами; они могут допускаться только при наличии веских клинических ос-

нований, описанных в литературе, поскольку такие заявления в дальнейшем могут исполь-

зоваться в рекламных целях (см. ниже).

Все рекламные материалы должны основываться на информации о лекарственном препарате

Условием выдачи регистрационного удостоверения должно быть соответствие всех мето-

дов продвижения лекарственного препарата утвержденной информации о лекарственном

препарате, а также «Этическим критериям продвижения лекарственных средств» ВОЗ [18].

Контроль всех методов продвижения препарата со стороны НРО требует очень большой за-

траты ресурсов, что превышает возможности даже хорошо обеспеченных агентств. Поэтому

обычным средством контроля является система выборочных проверок, дополняемая меха-

низмом сообщений в НРО со стороны профессиональных ассоциаций и других НПО о слу-

чаях неэтичной рекламы или мер по продвижению препарата. Для того чтобы сделать этот

механизм более эффективным, целесообразно соблюдение следующих условий:

а) вся утвержденная информация о лекарственных препаратах легко доступна для обще-

ственности;

б) установлены и применяются соответствующие санкции в случаях нарушений.

ВОЗ опубликовала краткое руководство по информации о лекарственных препаратах в

сети Интернет [57].

Маркировка упаковки должна соответствовать лекарственному препарату и утвержденной ин-

формации о нем

Маркировка упаковки (контейнера) должна соответствовать как характеру лекарствен-

ного препарата, так и утвержденной информации о нем. Примеры несоответствия могут

включать:

• На этикетке контейнера указано, что препарат содержит определенный стероид, в то

время как информация о лекарственном препарате утверждает, что в нем содержится

эфир ацетата стероида.

• На этикетке контейнера указано, что препарат необходимо разбавить перед вливанием,

в то время как информация о препарате относится только к внутривенному введению.

• В информации о препарате указано, что он не должен назначаться детям, в то время

как торговое название на упаковке подразумевает возможность использования у детей.

• Информация о препарате относится к дозе 25 мг, тогда как лекарственный препарат

представляет собой капсулы 50 мг.

• В информации о препарате рекомендуется прием по 5 мл дважды в день в течение трех

дней, тогда как флакон препарата содержит только 25 мл жидкости.

Сравнение с существующей информацией о лекарственном препарате

В большинстве случаев наличие несогласованной информации о лекарственном препара-

те между двумя взаимозаменяемыми продуктами, имеющими различные регистрационные

удостоверения, на одном и том же рынке является недопустимым. Как правило, специалист

по оценке должен сравнить информацию о лекарственном препарате для нового продук-

та и препарата сравнения, тщательно рассмотреть любые различия и определить, требуется

ли внесение поправок. В целом, необходимо изменить один или оба текста информации о

лекарственном препарате таким образом, чтобы они не противоречили и максимально со-

ответствовали друг другу, хотя их формулировки могут отличаться. В идеале источники ин-

формации для этой цели должны быть независимыми, достоверными и полными, что может

предусматривать поиск и обзор литературы. На практике в качестве справочной литературы

307

используются, как правило, стандартные учебники по медицине и фармакологии, нацио-

нальные компендиумы с утвержденной информацией о лекарственных препаратах, а также

какие-либо существующие национальные формуляры. Если доступна информация об этом

же лекарственном препарате в другой стране, особенно если в ней имеется обеспеченный

ресурсами НРО, следует запросить копию для сравнения. Если срок действия патента на но-

вый АФИ недавно истек (например, в последние пять лет), информация об оригинальном

препарате является, как правило, подходящей основой для информации о воспроизведен-

ном лекарственном препарате.

В этой связи следует отметить, что согласно федеральному закону США о продуктах пита-

ния, лекарственных и косметических средствах (Food, Drug, and Cosmetic Act), а также нор-

мативам FDA, препарат, для которого подается сокращенная заявка на новое лекарственное

средство (ANDA) (т.е. воспроизведенный препарат), как правило, должен сопровождаться

такими же информационными материалами (имеется в виду, например, информация о ле-

карственном препарате), как и эталонный препарат (то есть препарат, используемый в каче-

стве образца для ANDA) [58].

Следует отметить, что в тех случаях, когда нормативы не дают возможность определить

эталонную информацию о лекарственном препарате для воспроизведенных препаратов,

зачастую обнаруживается, что не все существующие тексты информации о препарате от-

вечают современным стандартам. В частности, информация для старых препаратов может

противоречить современным сведениям, и в некоторых случаях может потребоваться ее су-

щественная переработка [59].

Инструкция и листок-вкладыш

Любая информация для пациента или вкладыш в упаковку должны соответствовать

утвержденной и актуальной информации о лекарственном препарате, а также отвечать тре-

бованиям руководства ВОЗ «Этические критерии продвижения лекарственных средств»

[18].

3.9.15 Взаимозаменяемость

Фармацевтические эквиваленты на одном и том же рынке должны быть взаимозаменяемы-

ми. В руководстве ВОЗ «Многоисточниковые (генерические) лекарственные средства: руко-

водство по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости» (Multisource

(generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability)

[2] содержатся соответствующие рекомендации и упоминается ряд моментов, которые играют

важную роль в подтверждении взаимозаменяемости, включая следующие:

• Соответствие приемлемым стандартам безопасности, эффективности и качества, в том

числе демонстрация стабильности.

• Использование вспомогательных веществ, которые не будут приводить к различиям

между препаратом сравнения и воспроизведенными препаратами в отношении сенси-

билизирующего потенциала, процессов, влияющих на всасывание (например, путем

воздействия на моторику ЖКТ или на процессы транспорта), а также взаимодействий,

которые изменяют фармакокинетику АФИ. Для препаратов, содержащих такие АФИ,

желательно использование хорошо изученных вспомогательных веществ.

• Производство, хранение и распределение в соответствии со стандартами надлежащей

производственной практики (GMP).

• Терапевтическая эквивалентность в плане биоэквивалентности, фармакодинамиче-

ских исследований, клинических исследований и скорости растворения in vitro в зави-

симости от конкретного случая.

Качество

Различные варианты контроля качества описаны в других разделах настоящего руковод-

ства. Разумеется, новый воспроизведенный лекарственный препарат может удовлетворять

более высоким стандартам качества, чем существующий препарат, однако любые различия

308

в спецификациях должны быть тщательно проанализированы с точки зрения того, как они

могут повлиять на взаимозаменяемость. Например, увеличение скорости растворения in

vitro может привести к изменению кривой зависимости концентрации в плазме от времени,

что, в свою очередь, может повлечь за собой терапевтические последствия в зависимости

от действующего вещества и показаний к его применению. С другой стороны, более узкий

диапазон значений для одинаковых примесей или для количественного анализа действую-

щего вещества подразумевает более высокое качество лекарственного препарата, что вряд

ли может иметь неблагоприятные клинические последствия.

Стабильность

В рамках предрегистрационной оценки качества необходимо изучить стабильность ле-

карственного препарата. Должны быть предоставлены данные, указанные в руководствах

ВОЗ [11]. Различие срока годности для фармацевтических эквивалентов под различными

торговыми марками является допустимым при условии, что на маркировке каждого из них

будет четко указана правильная дата истечения срока хранения, соответствующая данной

серии лекарственного препарата.

Различия вспомогательных веществ

Препараты с различными торговыми названиями часто содержат различные вспомога-

тельные вещества. Полное устранение идиосинкразических реакций может быть затрудни-

тельным, однако их можно свести к минимуму, избегая использования вспомогательных ве-

ществ с известной высокой частотой таких реакций. Соответствующая информация может

быть доступна в опубликованной литературе. Следует выполнить поиск данных по безопас-

ности для новых вспомогательных веществ (например, см. перечисленные ниже руковод-

ства). Возможно, научный отчет по данным для новых вспомогательных веществ уже был

составлен агентством, хорошо обеспеченным ресурсами.

Выбор препарата сравнения

Текст в данном окне скопирован из руководства ВОЗ «Многоисточниковые (генерические)

лекарственные средства: руководство по регистрационным требованиям для определения вза-

имозаменяемости» [2]

Выбор препарата сравнения

Инновационный (оригинальный) лекарственный препарат, как правило, является наи-

более логичным препаратом сравнения для воспроизведенных лекарственных препаратов,

потому что его качество, безопасность и эффективность были хорошо изучены и задокумен-

тированы в предрегистрационных исследованиях, а также в ходе мониторинга в постмарке-

тинговом периоде.

Однако для некоторых лекарственных препаратов оригинальный препарат не может быть

идентифицирован, а в ряде случаев он отсутствует на рынке. В случае доступности ориги-

нального препарата, воспроизведенные препараты не должны использоваться в качестве

препарата сравнения, так как это может привести к снижению надежности определения

сходства между воспроизведенными препаратами в дальнейшем и потенциально - к отсут-

ствию взаимозаменяемости с оригинальным препаратом.

Выбор препарата сравнения, как правило, осуществляется на национальном уровне регу-

ляторным органом по обращению лекарственных средств. В принципе, НРО может выби-

рать из следующих вариантов действий, которые перечислены в порядке предпочтения:

I. Выбор оригинального препарата с хорошо изученными показателями качества, безо-

пасности и эффективности, если препарат получил регистрационное удостоверение в дан-

ной стране («оригинальный препарат, зарегистрированный НРО»).

II. Выбор включенного в список ВОЗ препарата сравнения (для которого было выдано

регистрационное удостоверение на основании качества, безопасности и эффективности;

«препарат сравнения ВОЗ»). Препарат сравнения необходимо закупить в стране, в которой

расположен указанный в списке ВОЗ (6) первичная производственная площадка.

309

III. Выбор оригинального препарата, для которого было выдано регистрационное удо-

стоверение в стране с достаточным уровнем контроля (ICH или ассоциированная страна) на

основе качества, безопасности и эффективности («оригинальный препарат для ICH и др.»), и

который должен быть закуплен на рынке этой страны.

IV. В том случае, если оригинальный препарат не может быть установлен (согласно пун-

ктам I-III выше), выбор препарата сравнения заявителем должен производиться с осторож-

ностью и быть всесторонне обоснованным. Ниже перечислены наиболее важные критерии

выбора препарата (в порядке предпочтения):

• зарегистрирован в странах ICH и ассоциированных странах;

• прошел предварительную квалификацию ВОЗ;

• широко используется в клинических исследованиях, описанных в рецензируемой на-

учной литературе;

• длительный период постмаркетингового наблюдения с отсутствием каких-либо про-

блем («хорошо подобранный препарат сравнения»). Кроме того, «хорошо подобранные пре-

параты сравнения» должны соответствовать фармакопейным стандартам качества (при

их наличии).

Примечание: препарат, который был утвержден с использованием производимого за ру-

бежом препарата сравнения, не обязательно будет взаимозаменяем с представленными на

рынке препаратами местного производства.

Чтобы повысить доступность лекарственных средств, в контексте мер по региональной

гармонизации может быть предпочтительным определение регионального препарата срав-

нения с хорошо изученными показателями качества, безопасности и эффективности. Вы-

бор препарата сравнения должен быть обоснован заявителем. Должна быть представлена

информация о стране происхождения препарата сравнения, номере серии и сроке годности.

Если исследования демонстрируют, что биодоступность нового препарата отличается от

существующих фармацевтических эквивалентов, в большинстве случаев целесообразно по-

лучить консультацию экспертного совета в отношении того, может ли препарат считаться

биоэквивалентным.

Определение биоэквивалентности может быть затруднительным для некоторых препара-

тов, таких как лекарственные формы с замедленным высвобождением, и требует высокой

точности для других, таких как антикоагулянты и противосудорожные препараты, которые

характеризуются высоким углом наклона кривой зависимости эффекта от дозы и/или низ-

ким терапевтическим индексом. Некоторые НРО просто объявляют подобные препараты

невзаимозаменяемыми. Однако в странах с ограниченными ресурсами и ограниченной

сетью распределения вряд ли можно ожидать, что для конкретного пациента всегда будут

доступны одни и те же торговые марки препаратов. В этом вопросе важное значение име-

ет консультация с сотрудниками первичного звена медико-санитарной помощи, а также с

фармацевтами, которые отвечают за распределение лекарственных средств (например, с

теми, которые являются членами экспертного совета). Требование, согласно которому вза-

имозаменяемыми должны быть только поставляемые в отдаленные районы лекарственные

препараты, не является приемлемым, поскольку в условиях более ограниченного рынка

возможность проведения соответствующих исследований снижается еще больше. В такой

ситуации может оказаться целесообразным до принятия решения НРО запросить заключе-

ние экспертного совета в отношении рисков и преимуществ, связанных с выходом на рынок

препаратов нескольких торговых марок.

При оценке биоэквивалентности специалисты по оценке должны учитывать вероятность

того, что биодоступность существующего препарата (сравнения) может быть недостаточ-

ной. Если у нового препарата площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от

времени больше, чем у препарата сравнения, это может быть обусловлено использованием

310

в новом препарате других технологий (например, стимуляторов всасывания) или низким

качеством препарата сравнения. Для достижения взаимозаменяемости в последнем случае

НРО может либо аннулировать регистрационное удостоверение препарата сравнения, либо

потребовать, чтобы кривая зависимости концентрации в плазме от времени для воспроиз-

веденного препарата была идентична кривой препарата сравнения. Как правило, решение

принимается в пользу препарата сравнения, если он не является препаратом явно низкого

качества (см. также раздел «Отсутствие взаимозаменяемости» ниже).

Следует отметить, что более быстрое всасывание при сохранении одинаковой площади

под кривой не обязательно означает более высокое качество препарата. Например, было

продемонстрировано, что быстрое всасывание карбамазепина и нифедипина приводит к

нежелательным явлениям по меньшей мере у некоторых пациентов [60, 61]. Эти рекомен-

дации не заменяют тщательного и основанного на имеющейся информации рассмотрения

каждого случая с предварительным полноценным обзором литературы и консультациями

соответствующих специалистов.

В том случае, если НРО решает аннулировать регистрационное удостоверение существу-

ющего препарата, крайне важным является тщательное планирование перехода на исполь-

зование другого препарата. Необходимо заранее поставить в известность медицинских ра-

ботников, чтобы они могли принять соответствующие меры для наблюдения за пациентами

в течение переходного периода. Спонсор нового зарегистрированного препарата должен

разослать соответствующие письма врачам и фармацевтам. Текст всех таких писем должен

быть заранее согласован с НРО.

Если при оценке заявки для нового препарата НРО намерен полагаться на отчет или ре-

шение, принятое другим агентством, следует рассмотреть вопрос о взаимозаменяемости с

подходящим препаратом сравнения на местном рынке. Таким образом, даже если взаимоза-

меняемость может быть подтверждена на основании предоставленного другим агентством

отчета или сертификата установленного ВОЗ образца, местный (для каждого рынка) НРО

должен выполнить повторное рассмотрение, поскольку препарат сравнения может отли-

чаться. Если заявитель может убедительно продемонстрировать НРО, что препарат срав-

нения является идентичным в обеих странах, это может служить достаточной гарантией

биоэквивалентности. Если препараты похожи, но не идентичны, заявитель должен предо-

ставить аргументы и/или данные, подтверждающие взаимозаменяемость с местным препа-

ратом сравнения.

Информация о препарате и маркировка

Как отмечалось выше, информация для новых лекарственных препаратов должна соот-

ветствовать информации для каких-либо существующих торговых марок.

Маркировка как новых, так и уже существующих торговых марок должна ясно указы-

вать на то, что эти препараты являются генерическими версиями одного и того же воспро-

изведенного лекарственного средства. Это достигается за счет использования непатенто-

ванных наименований (МНН) в информации о лекарственном препарате и маркировке на

упаковке.

Отсутствие взаимозаменяемости

Если в исследовании показано, что два воспроизведенных препарата не являются взаимо-

заменяемыми, у НРО имеется три варианта действий:

1. запретить реализацию обоих препаратов одновременно;

2. обсудить возможность регистрации второго препарата в виде другой лекарственной

формы;

3. разрешить одновременную реализацию препаратов, которые не являются взаимозаме-

няемыми.

В первом случае НРО, как правило, отвергает вторую заявку. Однако если представлен-

ные данные демонстрируют низкое качество препарата, уже выведенного на рынок, в неко-

311

торых случаях возможна регистрация нового и аннулирование регистрации существующего

лекарственного препарата. Переход от одного препарата к другому должен производиться с

осторожностью. Необходимо гарантировать, что два препарата не будут доступны одновре-

менно, а также заблаговременно предупредить врачей и фармацевтов о том, что в течение

переходного периода пациенты должны находиться под тщательным наблюдением (обычно

посредством рассылки писем врачам и фармацевтам).

Во втором случае разница между двумя препаратами является настолько значительной,

что их можно рассматривать как разные лекарственные формы. Такая ситуация является

исключением и ее по возможности следует избегать, поскольку всегда сохраняется веро-

ятность путаницы между препаратами. Если, например, новый препарат имеет такую же

степень всасывания (площадь под кривой) в исследовании биоэквивалентности, однако

всасывается гораздо быстрее, может быть целесообразным рассматривать его как препарат с

«быстрым всасыванием» или «немедленного высвобождения». При этом потребуются кли-

нические данные, чтобы показать безопасность и эффективность препарата, - например,

что более высокая максимальная концентрация в плазме крови не вызывает каких-либо

побочных эффектов, и что более низкая (вероятно) минимальная концентрация препарата

в плазме крови не приводит к снижению эффективности. Очень важно обеспечить пони-

мание врачами и фармацевтами того, что это разные препараты; при этом новый препарат

должен получить отличающееся от предыдущего общеупотребительное название, например

таблетки с быстрым высвобождением». Владелец нового регистрационного удостовере-

ния должен нести ответственность за обеспечение предельно ясного понимания различий

при выводе препарата на рынок.

Третий случай является нежелательным, особенно для стран с ограниченными ресурсами

и ограниченным количеством учреждений сети распределения.

3.9.16 Документы, которые должны быть представлены в экспертный совет для приня-

тия решения относительно воспроизведенного лекарственного препарата

При рассмотрении заявки на новый воспроизведенный лекарственный препарат эксперт-

ный совет должен обладать достаточным объемом информации, чтобы иметь возможность

принять решение, не зависящее от заявителя либо НРО. Подготовленные НРО документы

должны быть объективными, а также должны быть указаны основания для всех рекоменда-

ций. В документах, представленных в экспертный совет, должна содержаться как минимум

перечисленная ниже информация.

• Заявка компании.

• Составленное специалистом по оценке резюме для комплекта данных и его рекомен-

дации с указанием оснований. Включите или приложите как минимум следующие ма-

териалы:

- копии спецификаций АФИ и готового лекарственного препарата с примечаниями к

любым аспектам, которые специалист по оценке считает неприемлемыми;

- резюме данных о стабильности, рекомендуемый заявителем срок годности, а также

рекомендуемые специалистом по оценке срок годности и условия хранения;

- резюме и оценка доказательств в отношении взаимозаменяемости; специалист по

оценке должен указать, какие расчеты (если выполнялись) были им продублирова-

ны в процессе оценки и совпадают ли полученные результаты с указанными в отчете

об исследовании;

- копия предлагаемой информации о лекарственном препарате с комментариями и

рекомендациями специалиста по оценке;

• Информация о производственных площадках и сертификации GMP (специалист по

оценке должен указать, считает ли он эту информацию удовлетворительной).

• Результаты лабораторного контроля качества препарата, а также какой-либо инспек-

ции местных этапов производства, таких как упаковка препарата.

312

3.9.17 Изменения

Принципиальное значение имеет то, что заявки на внесение изменений в существую-

щее регистрационное удостоверение не должны отклоняться, потому что они зачастую

предназначены для улучшения качества (например, стабильности, постоянства характе-

ристик от серии к серии и аналитических методик) или информации о лекарственном

препарате (например, обновления для информирования о нежелательных реакциях).

Следует поощрять предварительное уведомление о внесении изменений и выполнять

обработку заявки в таких случаях как можно быстрее. При этом следует поддерживать

определенный баланс, чтобы не поставить компанию в невыгодное положение в связи

с подачей заявления и вместе с тем обеспечить проверку достаточной обоснованности

конкретного изменения.

Изменения, которые подаются на утверждение, не должны автоматически иницииро-

вать запрос полного набора данных или полной оценки. Требования к данным, а также к

проводимой оценке должны быть ограничены теми, которые необходимы для подтвержде-

ния заявленного изменения. Изменения, при которых требуется присвоение нового номера

регистрационного удостоверения, не обязательно должны сопровождаться полным набо-

ром данных. Например, при изменении или введении дополнительного торгового назва-

ния, а также изменении владельца регистрационного удостоверения может потребоваться

присвоение нового номера регистрационного удостоверения, однако не будет требовать-

ся предоставление данных при условии, что новый владелец разрешения удостоверяет: (а)

препарат во всех отношениях идентичен тому, который зарегистрирован в настоящее вре-

мя; (б) владелец предыдущего регистрационного удостоверения соглашается на внесение

изменений.

3.9.18 Периодические пересмотры регистрационных удостоверений

Целью периодического обзора является объединение информации, полученной НРО.

Все фармацевтические (производство, контроль качества, срок годности, маркировка

упаковки и т.д.) изменения, внесенные в лекарственный препарат после выдачи первично-

го регистрационного удостоверения или предыдущего периодического пересмотра, долж-

ны быть утверждены в предыдущем регистрационном удостоверении либо не нуждаться в

предварительном утверждении. Применение каких-либо обновлений безопасности воз-

можно только в том случае, когда соответствующая информация по безопасности является

достаточно хорошо установленной в соответствии с определением CIOMS [45]. Необходимо

поддерживать и при необходимости улучшать соответствие требованиям GMP на всех про-

изводственных площадках.

При каждом периодическом пересмотре должна предоставляться следующая инфор-

мация.

1. Обновленные сертификаты установленного ВОЗ образца для каждого зарубежного

предприятия по выпуску готового лекарственного препарата (см. раздел 3.5 документа [13]).

2. Обновленные сертификаты GMP для отечественных производственных.

3. Хронологический список всех утвержденных фармацевтических изменений любо-

го типа, а также всех поправок, внесенных в информацию о лекарственном препарате по-

сле выдачи регистрационного удостоверения или последнего периодического пересмотра

(должны быть указаны даты утверждения и ссылки на досье по каждому изменению).

4. Набор текущих спецификаций для АФИ и готового лекарственного препарата, вклю-

чая описание методов анализа, достаточно подробное для их воспроизведения в другой ла-

боратории.

Периодический пересмотр не должен использоваться как возможность зарегистрировать

новые варианты лекарственного препарата, которые должны быть предметом отдельной за-

явки. Он также не должен быть средством легализации несанкционированных изменений

фармацевтических характеристик или информации о лекарственном препарате.

313

3.10 Принципы определения допустимости использования данных научной литературы

Основанные на литературных источниках данные могу быть приемлемыми в заявках на

выдачу регистрационного удостоверения при условии соблюдения принципов, перечислен-

ных ниже.

1. Полученные из литературы данные должны относиться к активным ингредиентам, ко-

торые представлены на рынке длительное время (если иное не обосновано заявителем).

2. К заявке должны быть приложены копии всех документов, на которые приведены

ссылки в заявке или в анализе данных. Если документы составлены на языке, который не

является приемлемым в данной стране, также необходимо приложить заверенный перевод

(в дополнение к оригинальным публикациям).

3. Допускается использование в качестве основанных на литературе доказательств обзор-

ных статей при условии их высокого качества.

4. Могут использоваться также «консенсусные» публикации, однако они должны рассма-

триваться на основании своей ценности, а не в зависимости от прилагаемых к ним исходных

данных и документации.

5. Результаты поиска во внутренних базах данных компании (включая постмаркетинго-

вые отчеты) являются приемлемыми при условии, что они обозначены как таковые. Если

это возможно, результаты должны быть сгруппированы в соответствии с категориями паци-

ентов, такими как возраст, этническая принадлежность и т. д.

6. В научной литературе редко содержится такой объем достоверной информации в об-

ласти качества, который позволил бы представить полный набор данных в отношении ка-

чества на основании только литературных данных. В частности, редко указывается полный

состав и метод изготовления препарата. Таким образом, набор данных о качестве практиче-

ски во всех случаях будет включать или полностью оригинальные, или комбинированные

данные.

7. Основанные на литературе заявки должны включать следующие данные:

• подробное описание стратегии поиска, в том числе список баз данных и указание по-

ставщика услуг;

• дата выполнения поиска;

• обоснование стратегии поиска, в том числе объяснение критериев включения и исклю-

чения;

• неотредактированная стратегия поиска и ее результаты;

• анализ полученных данных, который является одним из важнейших компонентов заяв-

ки, которая включает данные из научной литературы.

8. Анализ полученных из литературы данных должен отвечать следующим требованиям:

8.1 Включать оценку:

- качества данных;

- их актуальности для поданной заявки (включая сравнение составов и методов про-

изводства препаратов, которые использовались в описанных в литературе клини-

ческих исследованиях, с теми, которые предлагаются для вывода на рынок);

- соответствия и совместимости литературных данных с любыми оригинальными

данными, представленными в заявке;

- влияния литературных данных на соотношение безопасности и эффективности

для фиксированных комбинаций лекарственных препаратов.

8.2 Включать перекрестные ссылки на прилагаемые копии публикаций и какие-либо

оригинальные данные, представленные в заявке.

8.3 Включать отдельные разделы для клинических и доклинических данных.

8.4 Включать оценку источников информации, в частности - получены ли данные из

независимо рецензируемых или из других источников.

9. Если выполнялся поиск и анализ литературных данных, опубликованных более 6 меся-

314

цев назад, заявка должна включать обоснование такого поиска и анализа, а также объясне-

ние того, почему не были использованы более свежие публикации и данные.

10. Работы, опубликованные в рецензируемых журналах, имеют более высокое значение

для принятия регуляторных решений по сравнению с другими опубликованными работами.

11. Значимость доклинических отчетов для регуляторных решений возрастает, если они:

• включают в себя отдельные отчеты об исследованиях на животных;

• составлены в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (GLP);

• отвечают требованиям международно признанных руководств.

12. Все взятые из литературы результаты клинических исследований должны были по-

лучены в соответствии с применимыми положениями Кодекса надлежащей клинической

практики (GCP) [62].

3.11 Типовая форма отчета об оценке

Типовая форма отчета об оценке представлена в Приложениях. Она предназначена для

использования специалистом по оценке, например при рассмотрении заявки на выдачу или

периодический пересмотр регистрационного удостоверения, в одном из следующих случаев:

• препарат локального производства;

• специалист по оценке не намерен полагаться на отчеты или сертификаты, выданные

регулирующим органом страны-экспортера.

Эта типовая форма отчета об оценке основана на требованиях к информации и данным,

перечисленных в типовой форме заявки (см. Приложения). Она должна использоваться

специалистом по оценке в электронной форме, что позволит по мере необходимости увели-

чивать место для заметок и комментариев.

Если заявитель не включил информацию либо данные, которые обычно требуются,

специалист по оценке должен это подчеркнуть и предоставить комментарий относительно

того, является ли такой пропуск данных допустимым в данном случае.

Специалист по оценке должен выделить какую-либо информацию либо данные, которые

являются неприемлемыми или недостаточными, с объяснением причин.

Специалист по оценке должен указать какие-либо нетипичные особенности заявки и

включить комментарий относительно их допустимости.

В конце каждого раздела отчета специалист по оценке должен указать, является ли ин-

формация в данном разделе удовлетворительной. Такое решение должно учитывать:

• нормы действующего законодательства;

• соответствующие официальные стандарты в стране специалиста по оценке (в качестве

которых часто применяются фармакопейные стандарты);

• применимые нормативные руководства;

• принципы, опубликованные регуляторным органом;

• конкретные обстоятельства заявки - например, является ли пропуск определенных

данных приемлемым в данном случае.

На усмотрение специалиста по оценке, к отчету могут быть приложены копии страниц

заявки вместо перечисленной ниже подробной информации (например, подробные сведе-

ния о странах, в которых препарат уже зарегистрирован, или причины отзыва регистраци-

онного удостоверения).

315

Контрольные списки

Контрольный список 1. Принятие решения о приемлемости заявки на

выдачу регистрационного удостоверения

Номер заявки (присвоенный НРО)

Дата подачи заявки

Заявитель

Утвержденное наименование активного

ингредиента (ингредиентов)

Фирменное (торговое) наименование

Количество в единице дозировки

Лекарственная форма (формы)

Упаковка (включая количество в упаковке)

Вопросы для проверки

Отметь-

те, если

Вопрос

Примечания

соответ-

ствует

Является ли препарат полно-

Заявка не может считаться приемлемой, если

стью идентифицированным в

неясно, какой именно лекарственный препа-

заявке?

рат является предметом данной заявки.

Может ли заявитель нести

Лицо, на чье имя зарегистрирован препарат,

юридическую ответственность

должно быть в состоянии взять на себя юриди-

за поданную в вашей стране

ческую ответственность за поданную в вашей

заявку?

стране заявку. Обычно это означает, что за-

явитель должен проживать в данной стране.

В этом контексте юридическим «лицом» мо-

жет считаться (в зависимости от законодатель-

ства вашей страны) компания, корпорация,

сообщество или другое объединение.

Если заявитель не может нести юридическую

ответственность за поданную в вашей стране

заявку, это делает невозможным судебные раз-

бирательства в случае, например, преступной

или мошеннической деятельности, а также

при отсутствии требуемых платежей.

Указаны ли Ф. И. О. контакт-

Эта информация не является необходимой для

ного лица, а также контактная

заявки. Если она не была предоставлена, мож-

информация?

но в дальнейшем связаться с заявителем по

телефону и выяснить необходимые сведения.

Был ли предоставлен подпи-

При отсутствии заявка не является приемле-

санный Сертификат, выдан-

мой.

ный ответственным лицом в

компании-заявителе?

Были ли уплачены все необхо-

Если пошлины не были уплачены, принятие

димые пошлины?

заявки зависит от местного законодательства.

316

Предоставлены ли техниче-

Если были представлены данные либо инфор-

ские данные либо информация

мация не для всех разделов, а страницы про-

в соответствии со всеми разде-

нумерованы и снабжены содержанием, заявка

лами типовой формы заявки

не является приемлемой. На данном этапе

ВОЗ? пронумерованы ли все

выполняется только предварительная провер-

страницы, имеется ли оглавле-

ка. Выяснение подробностей может осущест-

ние?

вляться на более поздних этапах. Обратите

внимание, что приемлемость данных либо

информации будет проверяться в процессе

оценки.

Предоставлены ли копии

Если эти копии не были представлены, заявка

этикеток контейнеров (для

не является приемлемой.

каждого вида упаковки) и

информации о лекарственном

препарате?

Если препарат будет постав-

ляться с информационным

листком пациента и/или вкла-

дышами в упаковку, они также

должны быть предоставлены.

Если лекарственный препарат

Необходимо наличие сертификата для каждой

импортируется, приложены ли

заявленной производственной площадки.

к заявке сертификаты установ-

Заявка не должна приниматься в случае отсут-

ленного ВОЗ образца?

ствия хотя бы одного сертификата установлен-

ного ВОЗ образца для каждого этапа в произ-

водстве готового лекарственного препарата.

Обратите внимание, что приемлемость всех

сертификатов установленного ВОЗ образца

будет проверяться в процессе оценки.

Решение

Выберите один из вариантов

Данная заявка может быть принята к рассмотрению.

Заявка не может быть принята к рассмотрению по причинам, указанным ниже.

Решение о приемлемости данной заявки отложено до получения ответов на во-

просы, изложенные в письме к заявителю (типовая форма письма 1).

Лицо, выполнившее проверку приемлемости:

Ф. И. О. (печатными буквами)

Подпись

Дата

Дополнительные комментарии либо причины:

[отсутствует необходимость дублирования вопросов, которые изложены в каком-либо пись-

ме к заявителю]

317

Контрольный список 2. Принятие решения о приемлемости заявки на

периодический пересмотр регистрационного удостоверения

Примечание: в тексте ниже термин «зарегистрированный» обозначает также временно за-

регистрированные препараты.

Номер заявки (присвоенный НРО)

Дата подачи заявки

Заявитель

Утвержденное наименование активного

ингредиента (ингредиентов)

Фирменное (торговое) наименование (пре-

парата)

Количество в единице дозировки

Лекарственная форма (формы)

Упаковка (включая количество в упаковке)

Номер (номера) текущего регистрацион-

ного удостоверения

Вопросы для проверки

Отметь-

те, если

Вопрос

Примечания

соответ-

ствует

Является ли препарат полно-

Заявка не может считаться приемлемой, если

стью идентифицированным в

неясно, какой именно лекарственный препа-

заявке?

рат является предметом данной заявки.

Зарегистрирован ли лекар-

В случае отсутствия регистрации на законных

ственный препарат?

основаниях «обновление» регистрации невоз-

можно.

Если препарат не зарегистрирован на закон-

ных основаниях, порекомендуйте заявителю

рассмотреть возможность составления заявки

на выдачу нового регистрационного удосто-

верения. Рассмотрите необходимость допол-

нительных платежей в таком случае. Если

препарат уже выведен на рынок данной стра-

ны, рассмотрите возможность применения

санкций за поставки незарегистрированного

лекарственного препарата.

Может ли заявитель нести

Лицо, на чье имя зарегистрирован препарат,

юридическую ответственность

должно быть в состоянии взять на себя юриди-

за поданную в вашей стране

ческую ответственность за поданную в вашей

заявку?

стране заявку. Обычно это означает, что зая-

витель должен проживать в данной стране. В

этом контексте юридическим «лицом» может

считаться (в зависимости от законодательства

вашей страны) компания, корпорация, сооб-

щество или другое объединение.

318

Если заявитель не может нести юридическую

ответственность за поданную в вашей стране

заявку, это делает невозможным судебные раз-

бирательства в случае, например, преступной

или мошеннической деятельности, а также

при отсутствии требуемых платежей.

Указаны ли Ф. И. О. контакт-

Эта информация не является необходимой для

ного лица, а также контактная

заявки. Если она не была предоставлена, мож-

информация?

но в дальнейшем связаться с заявителем по

телефону и выяснить необходимые сведения.

Был ли предоставлен подпи-

При отсутствии заявка не является приемле-

санный Сертификат, выдан-

мой.

ный ответственным лицом в

компании-заявителе?

Были ли уплачены все необхо-

Если пошлины не были уплачены, принятие

димые пошлины?

заявки зависит от местного законодательства.

Предоставлены ли техниче-

Если были предоставлены данные либо ин-

ские данные либо информация

формация не для всех разделов, заявка не

в соответствии со всеми разде-

является приемлемой. На данном этапе вы-

лами типовой формы заявки

полняется только предварительная проверка.

ВОЗ? (стр. 158-164)

Выяснение подробностей может осущест-

вляться на более поздних этапах. Обратите

внимание, что приемлемость данных либо

информации будет проверяться в процессе

оценки.

Предоставлены ли копии

Если эти копии не были предоставлены, заявка

этикеток контейнеров (для

не является приемлемой.

каждого вида упаковки) и

информации о лекарственном

препарате?

Если препарат будет постав-

ляться с информационным

листком пациента и/или вкла-

дышами в упаковку, они также

должны быть предоставлены.

Если лекарственный препарат

Необходимо наличие сертификата для каждой

импортируется, приложены ли

заявленной производственной площадки.

к заявке сертификаты установ-

Заявка не должна приниматься в случае отсут-

ленного ВОЗ образца?

ствия хотя бы одного сертификата установлен-

ного ВОЗ образца для каждого этапа в произ-

водстве готового лекарственного препарата.

Обратите внимание, что приемлемость любо-

го сертификата установленного ВОЗ образца

будет проверяться в процессе оценки.

319

Предоставил ли заявитель

Заявка не может быть принята при отсут-

информацию обо всех фарма-

ствии этой информации.

цевтических (производство,

контроль качества, срок год-

ности, маркировка упаковки и

т.д.) изменениях, внесенных в

лекарственный препарат после

выдачи первичного регистра-

ционного удостоверения, или

заявление об их отсутствии?

Предоставил ли заявитель спи-

Заявка не может быть принята при отсут-

сок каких-либо обновлений

ствии этой информации.

безопасности в соответствии с

определением CIOMS [45] по-

сле исходной заявки на выдачу

регистрационного удостовере-

ния, либо заявление о том, что

такие обновления безопасно-

сти не применялись?

Решение

Выберите один из вариантов

Данная заявка может быть принята к рассмотрению.

Заявка не может быть принята к рассмотрению по причинам, указанным ниже.

Решение о приемлемости данной заявки отложено до получения ответов на во-

просы, изложенные в письме к заявителю (типовая форма письма 1).

Лицо, выполнившее проверку приемлемости:

Ф. И. О. (печатными буквами)

Подпись

Дата

Дополнительные комментарии либо причины:

[отсутствует необходимость дублирования вопросов, которые изложены в каком-либо пись-

ме к заявителю]

320

Контрольный список 3. Оценка заявки на выдачу регистрационного

удостоверения либо его периодический пересмотр

Номер заявки (присвоенный НРО)

Дата подачи заявки

Заявитель

Утвержденное наименование активного

ингредиента (ингредиентов)

Фирменное (торговое) наименование (пре-

парата)

Количество в единице дозировки

Лекарственная форма (формы)

Упаковка (включая количество в упаковке)

Номер текущего регистрационного удосто-

верения (не требуется для заявки на выдачу

нового регистрационного удостоверения)

Этапы оценки

Этап

Найдите Сертификат, выданный ответственным лицом в компании-заявителе:

1.1 Был ли предоставлен сертификат?

1.2 Заявлены ли все необходимые гарантии? См. стр. 156-157.

1.3 Занимает ли подписавшее лицо достаточно высокое положение, чтобы обла-

дать полномочиями для внесения в сертификат заявлений?

Если на какой-либо из этих вопросов ответ будет отрицательным, это рассматрива-

ется как отсутствие данных; необходимо запросить новый (полный) Сертификат,

выданный ответственным лицом в компании-заявителе при помощи типовой формы

письма 3.

Рассмотрите сведения, которые представлены в каждом разделе типовой формы

заявки, и определите, вся ли необходимая информация либо данные были предо-

ставлены.

В том случае, если препарат локального производства, выполните следующие дей-

ствия (см. схему 1 выше):

3.1 Рассмотрите сведения, которые представлены в каждом разделе типовой

формы заявки, и выполните следующие действия: (1) определите, вся ли необхо-

димая информация либо данные были предоставлены, и (2) подготовьте отчет об

оценке с рассмотрением следующих аспектов:

• качество;

• информация о препарате и маркировка упаковки;

• биоэквивалентность (если необходимо);

• отчет об оценке, составленный другим НРО (при его наличии и актуально-

сти).

Не вся информация, указанная в типовой форме заявки, является необходимой

для всех типов заявок. Таким образом, если определенная информация либо

данные отсутствуют в заявке, однако вы считаете, что это допустимо в данном

конкретном случае, укажите основания для такого решения в отчете.

Если вы считаете, что какие-либо части приложения являются неудовлетвори-

тельными, укажите их в отчете в качестве причины для отказа либо подготовьте

соответствующие вопросы к заявителю. Во всех случаях необходимо обосновы-

вать свое решение.

321

3.2 Проверьте, все ли заявленные производственные площадки обладают дей-

ствующей лицензией на соответствующий этап (этапы) производства.

Если производственная площадка не подвергается регулярным проверкам или не

соответствует требованиям, но при этом является единственной заявленной для

данного этапа производства, заявка не является приемлемой.

Если производственная площадка не подвергается регулярным проверкам или

не соответствует требованиям, однако указана альтернативная производственная

площадка, которая регулярно проверяется и соответствует требованиям, заявка

может быть одобрена при условии, что производство не будет осуществляться на

площадке, которая расценена как неудовлетворительная.

При наличии более чем одного для конкретного этапа производства допускается

утверждение заявки только для одного из них. Необходимо явно указать в пись-

ме, что производственные площадки (а и б) не были утверждены для (этап про-

изводства).

3.3 Перейдите непосредственно к этапу 5 ниже.

В том случае, если препарат предполагается импортировать, выполните следующие

действия (см. схему 2 выше):

4.1 Рассмотрите сведения, которые представлены в каждом разделе типовой

формы заявки, и определите, вся ли необходимая информация либо данные

были предоставлены. Если определенная информация либо данные отсутствуют,

однако вы считаете, что это допустимо в данном конкретном случае, укажите

основания для такого решения.

4.2 Определите, являются ли сертификаты установленного ВОЗ образца соответ-

ствующими требованиями. См. соответствующий контрольный список: «Оценка

сертификата установленного ВОЗ образца для фармацевтического препарата».

4.3 Если вы не намерены полагаться на мнение регулирующего органа стра-

ны-экспортера, подготовьте отчет об оценке с рассмотрением следующих аспек-

тов:

• качество;

• информация о препарате и маркировка упаковки;

• биоэквивалентность (если необходимо);

• отчет об оценке, составленный другим НРО (при его наличии и актуальности).

См. раздел «Типовая форма отчета об оценке». Если определенная информация

либо данные отсутствуют в заявке, однако вы считаете, что это допустимо в данном

конкретном случае, укажите основания для такого решения.

Затем перейдите непосредственно к этапу 5 ниже.

4.4 Если вы намерены полагаться на мнение регулирующего органа страны-экс-

портера, определите, получил ли препарат регистрационное удостоверение в

стране-экспортере и является ли он идентичным тому, который зарегистрирован

в стране-экспортере.

При отрицательном ответе на один или оба вопроса вернитесь к этапу 4.3, выпол-

ните собственную оценку, а затем перейдите к этапу 5 ниже.

При положительном ответе на оба вопроса подготовьте отчет об оценке и перейдите

к этапу 5 ниже.

322

В соответствии со схемой 1 или 2 выше:

5.1 Определите, могут ли предлагаемые аналитические методы использоваться

в национальной лаборатории контроля качества вашей страны. Если их исполь-

зование невозможно, попросите заявителя предоставить методы, которые могут

применяться в национальной лаборатории контроля качества. Проинформи-

руйте заявителя о типах аналитических методик, которые могут выполняться в

вашей лаборатории контроля качества. Для решения этих вопросов может по-

требоваться консультация с вашими коллегами из национальной лаборатории

контроля качества. Использование факса или электронной почты позволяет

минимизировать необходимые для консультации сроки.

5.2 Рассмотрите и, при необходимости, отредактируйте информацию о лекар-

ственном препарате и маркировку упаковки. В некоторых случаях вы можете в

общих чертах проинформировать заявителя об изменениях, которые вы считаете

необходимыми, и попросить заявителя представить точную формулировку.

5.3 Оцените взаимозаменяемость с местными торговыми марками (если требу-

ется) и определите применимость данных в отношении стабильности к местным

условиям. Определите подходящий срок годности и условия хранения.

5.4 Перейдите к этапу 6 ниже.

Примите решение.

Если заявка является приемлемой, используйте типовую форму письма о выдаче

регистрационного удостоверения.

Если заявка не является приемлемой, отклоните ее или подготовьте список вопро-

сов к заявителю. По мере возможности обоснуйте принятое решение. При решении

задать вопросы предоставьте заявителю точные сведения о том, какая именно ин-

формация либо данные необходимы для устранения недостатков. Если определен-

ная информация либо данные были предоставлены, однако расценены как непри-

емлемые, укажите причину такой оценки.

Решение

Выберите один из вариантов

Заявка является приемлемой; может быть выдано регистрационное удостовере-

ние.

Заявка является неприемлемой по причинам, указанным ниже.

Решение о приемлемости данной заявки отложено до получения ответов на во-

просы, изложенные в письме к заявителю (см. типовую форму письма 1).

Специалист по оценке:

Ф. И. О. (печатными буквами)

Подпись

Дата

Дополнительные комментарии либо причины:

[отсутствует необходимость дублирования вопросов, которые изложены в каком-либо пись-

ме к заявителю]

323

Контрольный список 4. Оценка заявки на внесение изменений

Примечания

• Данный контрольный список предназначен для использования в случае подачи за-

явки на внесение изменений в зарегистрированный лекарственный препарат. Он не

применяется в случае изменений, которые могут быть внесены без предварительного

утверждения.

• Подготовка отчета после выполнения оценки необходима не во всех случаях.

Номер заявки (присвоенный НРО)

Дата подачи заявки

Заявитель

Утвержденное наименование активного

ингредиента (ингредиентов)

Фирменное (торговое) наименование (пре-

парата)

Количество в единице дозировки

Лекарственная форма (формы)

Упаковка (включая количество в упаковке)

Номер (номера) текущего регистрацион-

ного удостоверения

Характер заявленных изменений

Этапы оценки

Обратите внимание, что оценка изменений включает в себя (1) проверку того, что требу-

емая информация и гарантии были предоставлены, и (2) оценку технических данных. За-

явителю необходимо направить письмо, содержащее вопросы в отношении информации,

гарантий и технических данных.

Проверьте каждый из следующих вопросов:

Отметь-

те, если

Вопрос

Примечания

соответ-

ствует

Является ли препарат полно-

Должен быть точно указан лекарственный

стью идентифицированным в

препарат, который является предметом данной

заявке?

заявки.

Зарегистрирован ли лекар-

Если препарат не зарегистрирован на закон-

ственный препарат?

ных основаниях, внесение изменений в реги-

страционное удостоверение невозможно.

Если препарат еще не зарегистрирован на за-

конных основаниях, рассмотрите возможность

применения санкций к заявителю в связи с

выводом на рынок незарегистрированного ле-

карственного препарата. Однако учтите, что тя-

жесть санкций может быть снижена, поскольку

заявитель добровольно подал заявку. Использо-

вание серьезных санкций может препятствовать

предоставлению подобных сведений в будущем.

324

Указаны ли Ф. И. О. контакт-

Эта информация не является необходимой для

ного лица, а также контактная

заявки. Если она не была предоставлена, мож-

информация?

но в дальнейшем связаться с заявителем по

телефону и выяснить необходимые сведения.

Были ли уплачены все необхо-

Если пошлины не были уплачены, принятие

димые пошлины?

заявки зависит от местного законодательства.

Был ли предоставлен подпи-

Запросите сертификат, если он не был предо-

санный Сертификат, выдан-

ставлен. Проинформируйте заявителя о том,

ный ответственным лицом в

что в противном случае заявка не может быть

компании-заявителе?

утверждена.

Предоставил ли заявитель под-

Запросите данную информацию, если она не

робное описание предлагаемо-

была предоставлена. Проинформируйте зая-

го изменения, включая сравне-

вителя о том, что в противном случае заявка не

ние лекарственного препарата

может быть утверждена.

до и после изменения?

Предоставил ли заявитель сле-

Запросите данные гарантии, если они не были

дующие гарантии:

предоставлены. Проинформируйте заявителя

«Я предоставляю гарантии того,

о том, что в противном случае заявка не может

что в данный лекарственный

быть утверждена.

препарат не были внесены ка-

кие-либо изменения, кроме (1)

описанных в настоящем доку-

менте и (2) тех, внесение кото-

рых разрешено без уведомления

в соответствии с руководствами

регуляторного органа по обра-

щению лекарственных средств

[название страны], как не нуж-

дающихся в предварительном

утверждении».

Затем выполните следующие этапы:

Этап

Изучите описание предлагаемого изменения. Обратите особое внимание на срав-

нение лекарственного препарата до и после изменения. Ясно ли указан характер

изменения?

2.1 Является ли лекарственный препарат «до внесения изменений» идентичным

зарегистрированному? Выполните, например, перекрестную проверку активных

ингредиентов, дозировок, состава и лекарственной формы на основе информа-

ции, внесенной в реестр.

2.2 Если препарат, который является предметом заявки, отличается от заре-

гистрированного, заявка на внесение изменений является недействительной;

необходима заявка на выдачу нового регистрационного удостоверения, которая

должна включать всестороннее описание несанкционированных изменений. См.

стр. 181.

2.3 Рассмотрите возможность применения санкций к заявителю в связи с выво-

дом на рынок незарегистрированного лекарственного препарата.

Учтите, что тяжесть санкций может быть снижена, поскольку заявитель доброволь-

но подал заявку. Использование серьезных санкций может препятствовать предо-

ставлению подобных сведений в будущем.

325

Является ли изменение достаточно незначительным, чтобы рассматриваться в та-

ком качестве?

[Некоторые изменения являются настолько значительными, что приводят к появ-

лению нового препарата; в таком случае заявка должна рассматриваться как заявка

на выдачу нового регистрационного удостоверения.]

Если изменение приводит к появлению нового препарата, заявку на внесение изме-

нения необходимо отклонить.

Убедитесь в том, что в поддержку изменения предоставлены результаты валидации.

4.1 Если результаты валидации отсутствуют, является ли это приемлемым в дан-

ном конкретном случае? Если да, перейдите к этапу 5.

4.2 Если вы считаете, что результаты валидации необходимы, однако они не

были предоставлены, письменно сообщите заявителю о том, что решение не

может быть принято до предоставления этих данных (типовая форма письма 3).

В письме необходимо точно указать, какие дополнительные данные требуются.

4.3 Если результаты валидации были предоставлены, изучите их и примите ре-

шение относительно утверждения заявки. Если заявка может быть утверждена,

перейдите к этапу 4.

4.4 Если результаты валидации были предоставлены, но не являются удовлетво-

рительными, письменно разъясните заявителю, почему эти данные не являются

удовлетворительными, и укажите, какие дополнительные данные либо информа-

ция должны быть предоставлены.

Включает ли в себя изменение новая производственная площадка?

5.1 Если да были ли предоставлены сертификаты установленного ВОЗ образца

для новых зарубежных производственных ? Если нет, перед утверждением необ-

ходимо запросить такие сертификаты. Для локальных производственных участ-

ков проверьте, имеет ли новая площадка действующую лицензию для данного

этапа производства.

5.2 Если предоставлены сертификаты установленного ВОЗ образца, определите,

являются ли они приемлемыми. См. контрольный список: «Оценка сертификата

установленного ВОЗ образца для фармацевтического препарата».

Примите решение.

Если принято утвердительное решение, рассмотрите необходимость изменения

электронной базы данных реестра.

[Изменение электронной базы данных реестра требуется не при каждом изменении

лекарственного препарата, поскольку в базе данных содержится не вся информация].

Решение

Выберите один из вариантов

Заявка является приемлемой; может быть выдано регистрационное удостовере-

ние.

Заявка является неприемлемой по причинам, указанным ниже.

Решение о приемлемости данной заявки отложено до получения ответов на во-

просы, изложенные в письме к заявителю (см. типовую форму письма 1).

Специалист по оценке:

Ф. И. О. (печатными буквами)

Подпись

Дата

Дополнительные комментарии либо причины:

[отсутствует необходимость дублирования вопросов, которые изложены в каком-либо пись-

ме к заявителю]

326

Контрольный список 5. Оценка сертификата установленного ВОЗ

образца для фармацевтического препарата

Примечания. Оценка сертификата установленного ВОЗ образца для фармацевтического

препарата может потребоваться в ряде ситуаций, во всех из которых возможно использо-

вание данного контрольного списка. Обстоятельства проведения оценки могут включать,

например, заявку на выдачу регистрационного удостоверения, внесение изменений, перио-

дический обзор или обновление безопасности, а также наличие вопросов, связанных с про-

изводственной площадкой.

Номер заявки (присвоенный НРО)

Дата подачи заявки

Заявитель

Утвержденное наименование активного

ингредиента (ингредиентов)

Фирменное (торговое) наименование (пре-

парата)

Количество в единице дозировки

Лекарственная форма (формы)

Упаковка (включая количество в упаковке)

Этапы оценки

Необходимо учитывать, в частности, следующие рекомендации «Руководства по внедре-

нию Системы ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для междуна-

родной торговли» (Guidelines for implementation of the WHO Certification Scheme on the Quality of

Pharmaceutical Products moving in international commerce) [13]:

«Отсутствует необходимость запрашивать сертификаты, в которых подтверждаются более

ограниченные сведения - например о том, что производитель соответствует нормам GMP

или что препарат разрешен для свободной продажи в стране-экспортере».

Этап

Включает ли сертификат всю информацию, требуемую в соответствующем руко-

водстве ВОЗ?

Если какая-либо информация отсутствует, то сертификат, как правило, не является

приемлемым. Однако специалист по оценке должен принимать решение в каждом

конкретном случае. Например, если точно такой же препарат зарегистрирован, но

на самом деле отсутствует на рынке страны-экспортера, предоставил ли заявитель

удовлетворительное обоснование этого? (например, в связи с тем, что торговля пре-

паратом в этой стране не является рентабельной)

Удовлетворительно

[ ]

Неудовлетворительно

[ ]

Примечания:

Составляет ли давность выдачи сертификата не более X месяцев на момент подачи

заявки в ваше агентство? Если давность выдачи превышает X месяцев, попросите

заявителя предоставить более поздний сертификат.

[«X» - это количество месяцев, в течение которых ваш НРО считает сертификат

установленного ВОЗ образца «актуальным». Желательно, чтобы значение X не пре-

вышало 12 месяцев.]

Удовлетворительно

[ ]

Неудовлетворительно

[ ]

Примечания:

327

Был ли выдан сертификат установленного ВОЗ образца приемлемым НРО?

[НРО является «приемлемым», если (а) он удовлетворяет предварительным требо-

ваниям для системы сертификации ВОЗ и (б) является НРО, из которого ваш НРО

будет принимать сертификаты установленного ВОЗ образца]

Удовлетворительно

[ ]

Неудовлетворительно

[ ]

Примечания:

Является ли сертификат относящимся к рассматриваемой заявке? Например:

4.1 Имеет ли он отношение к рассматриваемому препарату?Например:

Для периодического пересмотра, а также перекрестной проверки активных ин-

гредиентов, дозировок, состава и лекарственной формы с использованием ин-

формации в реестре.

Является ли предлагаемый в заявке состав идентичным тому, который указан в

приложении к сертификату установленного ВОЗ образца?

4.2 Относится ли сертификат к производственной площадке, предложенноой в

заявке? [Выполните перекрестную проверку почтового адреса]

Удовлетворительно

[ ]

Неудовлетворительно

[ ]

Примечания:

Если препарат не является идентичным тому, который описан в сертификате установ-

ленного ВОЗ образца, являются ли различия приемлемыми? См. таблицу 4 «Примечания

в отношении возможных последствий, связанных с различием между препаратом, указан-

ным в заявке, и препаратом, который описан в сертификате установленного ВОЗ образца».

Удовлетворительно

[ ]

Неудовлетворительно

[ ]

Примечания:

Если в стране-экспортере препарат был зарегистрирован для вывода на внутренний

рынок страны, приложен ли к сертификату официально утвержденный документ

с информацией о лекарственном препарате (либо принятая ВОЗ или ЕС краткая

характеристика лекарственного препарата)?

Удовлетворительно

[ ]

Неудовлетворительно

[ ]

Примечания:

Был ли сертификат подготовлен в стране, из которой непосредственно осуществля-

ется экспорт препарата в вашу страну?

См. раздел «Несколько стран-производителей» на стр. 170

Удовлетворительно

[ ]

Неудовлетворительно

[ ]

Примечания:

После выполнения перечисленных выше этапов с 1 по 8, а также принимая во

внимание любые другие значимые вопросы, примите решение о том, является ли

сертификат приемлемым. При наличии неудовлетворительных характеристик вы-

берите подходящие действия, используя

схему 4 выше «Ситуации, в которых сертификат установленного ВОЗ образца не

является удовлетворительным».

Сертификат является:

Удовлетворительным

[ ]

Неудовлетворительным

[ ]

Примечания:

328

Контрольный список 6. Оценка информации о лекарственном

препарате (а также инструкции и листка-вкладыша в упаковку для

пациента при их наличии)

Примечания

• ИЛП = информация о лекарственном препарате (а также инструкция и листок-вкла-

дыш для пациента при их наличии).

• Оценка ИЛП может потребоваться в ряде ситуаций, во всех из которых возможно ис-

пользование данного контрольного списка. Обстоятельства проведения оценки могут

включать, например, заявку на выдачу регистрационного удостоверения, внесение из-

менений, периодический обзор или обновление безопасности, а также наличие у меди-

цинских работников вопросов в отношении ИЛП.

• Оценка ИЛП должна выполняться медицинским работником или в режиме консульта-

ций с медицинским работником. В сложных или спорных случаях может потребоваться

заключение экспертного комитета.

Номер заявки (присвоенный НРО)

Дата подачи заявки

Заявитель

Утвержденное наименование активного

ингредиента (ингредиентов)

Фирменное (торговое) наименование (пре-

парата)

Количество в единице дозировки

Лекарственная форма (формы)

Упаковка (включая количество в упаковке)

Номер (номера) текущего регистрацион-

ного удостоверения

Этапы оценки

Этап

Относится ли ИЛП к препарату, который рассматривается в заявке?

Выполните перекрестную проверку активных ингредиентов, лекарственных форм,

дозировок, фирмевнного наименования, а также описания препарата (включая

цвет, форму и расположение насечек на таблетке) и упаковки.

2.1 Проверьте наличие соответствующих публичных отчетов об оценке ЕС

(EPAR) [63] или ВОЗ (WHOPAR) [27].

2.2 Проверьте необходимость наличия обновлений по безопасности согласно

определению CIOMS [45].

Если заявка предназначена для внесения изменений либо периодического обзора,

сравните ИЛП с той, которая утверждена в настоящее время. Допустимы только

различия, являющиеся либо предметом настоящей заявки, либо обновлениями по

безопасности согласно определению CIOMS [45]. Любые другие различия пред-

ставляют собой несанкционированные изменения.

Даже в случае наличия несанкционированных изменений тяжесть санкций может

быть снижена, поскольку заявитель добровольно подал заявку. Использование серьез-

ных санкций может препятствовать предоставлению подобных сведений в будущем.

330

Оцените предлагаемую новую ИЛП согласно соответствующим руководствам, осо-

бенно перечисленным ниже:

4.1 Этические критерии продвижения лекарственных средств ВОЗ [18];

4.2 Соответствующие публичные отчеты EPAR или WHOPAR;

4.3 Какие-либо соответствующие руководства или принципы, разработанные

вашим НРО, а также ваше собственное профессиональное суждение.

Убедитесь, что маркировка упаковки соответствует ИЛП, включая показания, про-

тивопоказания, режим приема и т. д.

Убедитесь, что маркировка упаковки, а также любая информация для пациента и

листок-вкладыш в упаковку содержат формулировки, которые будут понятыми для

пациента или его опекуна.

Убедитесь, что срок годности и условия хранения, рекомендованные в ИЛП, соот-

ветствуют утвержденным или рекомендованным вашим НРО. Как правило, заклю-

чение вашего НРО относительно срока годности и условий хранения будет основы-

ваться на результатах определения стабильности данного препарата.

Если вы считаете, что ИЛП является неполной, направьте заявителю предложения

по внесению изменений в письменной форме. В некоторых случаях вы можете в

общих чертах проинформировать заявителя об изменениях, которые вы считаете

необходимыми, и попросить заявителя представить точную формулировку. Обо-

снуйте предлагаемые вами изменения.

Решение

Выберите один из вариантов

Информация о лекарственном препарате является приемлемой.

Информация о лекарственном препарате является неприемлемой по причинам,

указанным ниже.

Решение о приемлемости данной информации о лекарственном препарате отло-

жено до получения ответов на вопросы, изложенные в письме к заявителю (см.

типовые формы писем).

[Примечание: если ИЛП рассматривается в рамках более обширной заявки, например

на внесение изменений, в большинстве случаев желательно указать все вопросы в одном

письме, которое относится к внесению изменений в целом.]

Специалист по оценке:

Ф. И. О. (печатными буквами)

Подпись

Дата

Дополнительные комментарии либо причины:

[отсутствует необходимость дублирования вопросов, которые изложены в каком-либо пись-

ме к заявителю]

331

Контрольный список 7. Оценка взаимозаменяемости

Примечания

• Оценка взаимозаменяемости может потребоваться в ряде ситуаций, во всех из кото-

рых может использоваться данный контрольный список. Обстоятельства проведения

оценки могут включать, например, заявку на выдачу регистрационного удостоверения,

внесение изменений либо периодический обзор.

• ИЛП = информация о лекарственном препарате (а также инструкция и листок-вкладыш

для пациента при их наличии)

Номер заявки (присвоенный НРО)

Дата подачи заявки

Заявитель

Утвержденное наименование активного

ингредиента (ингредиентов)

Фирменное (торговое) наименование (пре-

парата)

Количество в единице дозировки

Лекарственная форма (формы)

Упаковка (включая количество в упаковке)

Этапы оценки

Этап

Определите наличие на рынке других препаратов, взаимозаменяемость рассматри-

ваемого препарата с которыми необходимо определить.

Определите подходящий препарат сравнения (см. схему 6 выше «Выбор лекарствен-

ного препарата сравнения»). Если заявитель выбрал другой препарат сравнения,

решите, является ли этот препарат сравнения приемлемым. [Обратите внимание,

что указанным в руководствах ВОЗ требованиям может соответствовать несколько

препаратов сравнения, поэтому не исключено, что выбранный заявителем препарат

является допустимой альтернативой.]

Рассмотрите перечисленные ниже компоненты взаимозаменяемости согласно

определению ВОЗ. [Качество и стабильность будут рассмотрены в другой части

процесса оценки.]

• Различия вспомогательных веществ

• Терапевтическая эквивалентность

• Информация о препарате и маркировка упаковки

Если вы считаете, что новый препарат не является взаимозаменяемым с соответ-

ствующим препаратом сравнения, рассмотрите возможность рекомендации, со-

гласно которой новый препарат не будет зарегистрирован. В отдельных случаях

может оказаться целесообразным регистрация нового препарата и отзыв существу-

ющего лекарственного препарата с рынка. См. обсуждение на странице 114.

Завершите отчет об оценке взаимозаменяемости.

Решение

Выберите один из вариантов

Препарат может считаться взаимозаменяемым с [название лекарственного препа-

рата]

___________________________________________________________________,

который является подходящим препаратом сравнения.

332

Для препарата не была показана взаимозаменяемость с подходящим препаратом

сравнения.

Решение о взаимозаменяемости с подходящим препаратом сравнения отложено

до получения ответов на вопросы, изложенные в письме к заявителю (см. типовую

форму письма 3).

[Примечание: если взаимозаменяемость рассматривается в рамках более обширной за-

явки, например на внесение изменений, в большинстве случаев желательно указать все

вопросы в одном письме, которое относится к внесению изменений в целом.]

Специалист по оценке:

Ф. И. О. (печатными буквами)

Подпись

Дата

Дополнительные комментарии, причины принятого решения и рекомендации:

[Отсутствует необходимость дублирования вопросов, которые изложены в каком-либо пись-

ме к заявителю или в отчете об оценке. Укажите: «см. (письмо к заявителю) или (отчет об

оценке)» в зависимости от конкретного случая.]

333

Таблицы

Таблица 1. Руководства, которые следует учитывать в процессе

оценки

Соответствующие нормативные руководства доступны по приведенным ниже ссылкам.

Организация

Основной адрес

Адреса соответствующих разделов

веб-сайта

Европейский директорат

http://www.edqm.eu/

по качеству лекарствен-

site/

ных средств (European

Homepage-628.html

Directorate for the Quality of

Medicines - EDQM)

Европейское агентство

http://www.ema.

http://www.ema.europa.eu/htms/human/

лекарственных средств

europa.eu

humanguidelines/backg3round.htm

(European Medicines

Agency - EMA)

Администрация по пи-

http://www.fda.gov/

http://www.fda.gov/Drugs/

щевым продуктам и ле-

Drugs/ default.htm

DevelopmentApprovalProcess/ucm090361.

карственным средствам

htm

США (Food and Drug

http://www.fda.gov/Drugs/

Administration - FDA)

GuidanceComplianceRegulatorylnformati

on/Guidances/ default.htm

Международная конфе-

http://www.ich.org

http://www.ich.org/cache/

ренция по гармонизации

compo/276-254-1.html

(International conference on

harmonization - ICH)

Система международного

http://www.

сотрудничества фарма-

picscheme.org

цевтических инспекций

(Pharmaceutical Inspection

Co-operation Scheme -

PIC/S)

Всемирная организация

http://www.who.int/

http://www.who.int/medicines/en/ http://

здравоохранения (ВОЗ)*

www.who.int/medicines/publications/

pharmacopoeia/en/index.html http://apps.

who.int/prequal/

* Многие руководства ВОЗ перечислены в списке литературы (см. содержание настояще-

го руководства)

334

Таблица 2. Причины для поиска информации в типовой форме

заявки

Текст

Причины для поиска информации и другие примечания

Тип заявки

Если целью заявки является периодический пересмотр или вне-

• Новое регистра-

сение изменений, убедитесь, что препарат действительно зареги-

ционное удо-

стрирован на законных основаниях (или временно зарегистри-

стоверение для

рован). В противном случае рассмотрите вопрос о возможности

лекарственного

наложения штрафных санкций. Тяжесть санкций может быть

препарата

снижена, если заявитель добровольно подал заявку (чтобы не пре-

• Периодический пе-

пятствовать получению такой информации в будущем).

ресмотр действую-

щего регистрацион-

ного удостоверения

• Изменение дей-

ствующего ре-

гистрационного

удостоверения

Идентификация

Убедитесь в том, что препарат является полностью идентифициро-

лекарственного пре-

ванным.

парата

Заявитель

Как правило, требуется, чтобы лицо, на чье имя будет зарегистри-

рован препарат, постоянно проживало в стране выдачи регистра-

ционного удостоверения.

Значение термина лицо в данном контексте зависит от местного

законодательства. В некоторых странах юридическим лицом может

считаться компания, корпорация, сообщество или другое объе-

динение. Вне зависимости от законодательства лицо, на чье имя

будет, в конечном счете, зарегистрирован лекарственный препа-

рат, должно:

• гарантировать, что поставляемый в страну препарат соответ-

ствует требованиям выданного регистрационного удостовере-

ния;

• подчиняться местному законодательству, что позволяет приме-

нять какие-либо санкции в случае нарушения требований;

• на этапе заявки на выдачу нового регистрационного удостове-

рения некоторые НРО позволяют подавать заявку иностран-

ным лицам при условии, что, в конечном счете, регистрацион-

ное удостоверение будет выдано на имя местного лица. Однако,

в зависимости от законодательства, такая практика может

уменьшать значение Сертификата, выданного ответственным

лицом в компании-заявителе (см. ниже).

Контактное лицо в

Эта информация облегчает связь между НРО и компанией, однако

компании-заявителе

не является необходимой для заявки. Если она не была предостав-

лена, можно в дальнейшем связаться с заявителем по телефону и

выяснить необходимые сведения.

335

Текст

Причины для поиска информации и другие примечания

Сертификат, выдан-

• После регистрации препарата заявитель должен нести ответ-

ный ответственным

ственность за несоответствие информации, которая была пред-

лицом в компани-

ставлена в заявке на регистрацию. Требование наличия подписи

и-заявителе

«ответственного лица в компании-заявителе» гарантирует, что

содержащиеся в заявке данные были проверены и подтвержде-

ны. Компания не может впоследствии утверждать, например,

что ей не было понятно требование о том, что предоставленные

сведения должны быть применимы ко всем сериям препарата

независимо от времени производства. Согласно законодатель-

ству, во многих странах подписавшее лицо несет персональную

ответственность за достоверность заявлений, которые были им

подписаны.

• Проводящее оценку НРО должно гарантировать, что подпи-

савшее данный сертификат лицо занимает достаточно высокое

положение, чтобы обладать полномочиями на внесение в сер-

тификат утверждений.

Если заявитель:

• отвечает «нет» на какой-либо из пунктов с номерами от 1 до 15,

либо

• пропускает одну или несколько гарантий из указанных в спи-

ске, либо

• не предоставляет информацию, запрашиваемую в вопросе 11,

• в таких случаях сертификат, как правило, не является при-

емлемым. Однако если заявитель разъясняет причины таких

действий, эти причины должны быть тщательно проанализи-

рованы с точки зрения влияния на качество, безопасность и

эффективность препарата. После этого НРО решает, являются

ли указанные причины удовлетворительными.