Диагностика и лечение туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Клинические рекомендации (2015 год)

1. Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие

в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина по-

иска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

•

консенсус экспертов;

•

оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема при-

лагается).

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровни доказа-

Описание

тельств

1++

Метаанализы высокого качества, систематические обзоры ран-

домизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ

с очень низким риском систематических ошибок

1+

Качественно проведенные метаанализы, систематические обзоры

или РКИ с низким риском систематических ошибок

1-

Метаанализы, систематические обзоры или РКИ с высоким ри-

ском систематических ошибок

2++

Высококачественные систематические обзоры исследований слу-

чай-контроль или когортных исследований. Высококачественные

обзоры исследований случай-контроль или когортных исследова-

ний с очень низким риском эффектов смешивания или системати-

ческих ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2+

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когорт-

ные исследования со средним риском эффектов смешивания или

систематических ошибок и средней вероятностью причинной вза-

имосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с вы-

соким риском эффектов смешивания или систематических оши-

бок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

5

Уровни доказа-

Описание

тельств

3

Неаналитические исследования (например, описания случаев, се-

рий случаев)

4

Мнение экспертов

Методы, использованные для анализа доказательств:

•

обзоры опубликованных метаанализов;

•

систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств,

использованная в каждом исследовании методология изучается для того,

чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень до-

казательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу

вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах,

сфокусированных на тех особенностях дизайна исследования, которые оказы-

вают существенное влияние на валидность результатов и выводов.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фак-

тор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оцени-

валось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабо-

чей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой

в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался

независимый эксперт.

Таблицы доказательств:

таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Сила

Описание

А

По меньшей мере один метаанализ, систематический обзор или РКИ, оце-

ненные как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстри-

рующие устойчивость результатов,

6

Сила

Описание

или

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные

как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие

общую устойчивость результатов

В

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные

как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие

общую устойчивость результатов,

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++

или 1+

С

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные

как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие

общую устойчивость результатов,

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++

D

Доказательства уровня 3 или 4,

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points - GPPs):

рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом

опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

анализ стоимости не проводился, публикации по фармакоэкономике

не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

•

внешняя экспертная оценка;

•

внутренняя экспертная оценка.

Основные рекомендации:

сила рекомендаций (А-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3,

4) и индикаторы доброкачественной практики - good practice points (GPPs)

приводятся при изложении текста рекомендаций.

7

Методы определения лекарственной чувствительности (ЛЧ) возбудителя:

1. Фенотипиче-

Культивирование МБТ в

1. Метод пропорций на жидких

ские методы

присутствии ПТП

питательных средах в автомати-

зированной системе учета роста

микроорганизмов.

2. Метод абсолютных концентра-

ций на плотной питательной среде

Левенштейна - Йенсена.

3. Нитратредуктазный метод абсо-

лютных концентраций на плотной

среде с использованием реактива

Грисса.

2. Генотипические

Выявление специфиче-

1. ПЦР в режиме реального време-

методы

ских мутаций, связанных

ни (определение ЛУ к рифампици-

с резистентностью к опре-

ну, изониазиду, фторхинолонам).

деленным препаратам

2. ДНК-стриповая технология

(определение ЛУ к рифампици-

ну, изониазиду, фторхинолонам,

этамбутолу, аминогликозидам/по-

липептиду).

3. Биочиповая технология (опреде-

ление ЛУ к рифампицину, изониа-

зиду, фторхинолонам).

4. Картриджная технология

GeneXpert MTB/RIF - определение

ЛУ к рифампицину.

Основным достоинством всех МГМ является быстрое и достоверное вы-

явление больных МЛУ-туберкулезом, так как все тест-системы позволяют вы-

явить ЛУ к рифампицину, который является надежным маркером МЛУ.

Использование МГМ не исключает необходимость применения традицион-

ных культуральных методов определения ЛЧ возбудителя.

3.2. Алгоритм диагностики МЛУ-ТБ

Перед началом лечения больному назначается двукратное микробиологиче-

ское исследование, включающее микроскопию мазка и посев диагностического

материала (мокроты, индуцированной мокроты, БАС и др.) на жидкие и плот-

ные питательные среды. Посев и приготовление мазка выполняют параллельно

из осадка одного образца диагностического материала.

11

Для ускорения результатов диагностики, наряду с традиционными мето-

дами исследования, необходимо параллельно использовать МГМ. При про-

ведении микроскопического и культурального исследований осадок одной

из порций материала параллельно направляют на ПЦР (предпочтительно ис-

пользовать метод ПЦР в режиме реального времени) для обнаружения ДНК

МБТ. Если первый результат тестирования осадка диагностического материа-

ла методом ПЦР был отрицательным, рекомендуется повторить исследование

из осадка второго образца материала.

В случае получения положительного результата на ДНК МБТ выделенный

образец ДНК направляется для ускоренного тестирования ЛУ к ПТП первого

и второго рядов одним из МГМ.

В случае недостаточного содержания ДНК МБТ в диагностическом матери-

але и, следовательно, невозможности прямого определения устойчивости МБТ

МГМ рекомендуется повторить определение ЛЧ при выделении культуры.

Для быстрой диагностики МЛУ-туберкулеза рекомендуется использовать

тест, выполняемый непосредственно из нативной мокроты и позволяющий

определить устойчивость МБТ как минимум к рифампицину (картриджная

технология GeneXpert MTB/RIF).

Перед началом лечения рекомендуется провести МГМ

диагностики ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину.

С

Определение устойчивости как минимум к рифампицину

является обязательным

Посев диагностического материала на жидкие среды

С

настоятельно рекомендуется

Перед началом лечения назначить культуральное исследование

(посев) мокроты или другого диагностического материала

С

с последующим определением ЛЧ МБТ на жидких и плотных

питательных средах

На жидких питательных средах проводится определение ЛЧ МБТ к ПТП

первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин, пиразина-

мид), к ПТП второго ряда (амикацин, офлоксацин, этионамид, протионамид,

капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин) и линезолиду.

На плотных питательных средах проводится определение ЛЧ МБТ к ПТП

первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин) и к ПТП

второго ряда (канамицин, офлоксацин, этионамид, протионамид, капреоми-

цин).

12

При этом ЛЧ возбудителя к амикацину, левофлоксацину, моксифлоксацину,

линезолиду достоверно можно определить только на жидких средах.

Определение ЛЧ МБТ к изониазиду, рифампицину, амикацину

С

или канамицину, капреомицину, левофлоксацину настоятельно

рекомендуется

В случаях повторного назначения линезолида больному МЛУ/ШЛУ-ТБ

целесообразно определение ЛЧ МБТ к линезолиду на жидких питательных

средах.

При несовпадении результатов определения ЛЧ возбудителя на жидких

и плотных питательных средах предпочтение отдается результату определе-

ния ЛЧ, полученному на жидких средах с использованием автоматизирован-

ных систем.

В случае выделения культуры МТБ (на жидких или плотных средах) в бак-

лаборатории, не выполняющей постановку тестов на ЛЧ МБТ, осуществляют

передачу культур в лаборатории более высокого уровня для первичной иден-

тификации и определения ЛЧ к ПТП первого и второго рядов.

13

и даже, что более редко, к препаратам других групп. Например, устойчивость

к аминогликозиду и канамицину с высокой степенью вероятности означает на-

личие перекрестной устойчивости к амикацину. С другой стороны, перекрест-

ная устойчивость между аминогликозидами, канамицином и стрептомицином

обычно низкая. Кроме того, выделенные у больных штаммы МБТ, устойчивые

к высоким дозам канамицина, могут обладать устойчивостью к не являющему-

ся аминогликозидом капреомицину.

Препараты

Перекрестная резистентность

Изониазид

При устойчивости к изониазиду с мутацией в гене inhA возможна

устойчивость к тиоамидам.

Рифабутин

Рифампицин и рифабутин имеют высокую перекрестную резистент-

ность.

Тиоамиды

Препараты группы имеют 100%-ную перекрестную резистентность.

Возможна перекрестная резистентность с тиоуреидоиминометилпи-

ридиния перхлоратом.

Аминоглико-

Амикацин и канамицин имеют высокую перекрестную резистент-

зиды и поли-

ность. Аминогликозиды и капреомицин имеют низкую перекрест-

пептид

ную резистентность, ассоциированную с мутацией в rrs гене. Стреп-

томицин имеет низкую перекрестную резистентность с амикацином,

канамицином и капреомицином.

Фторхиноло-

Имеют различную перекрестную резистентность внутри группы. В

ны

исследованиях in vitro доказано, что некоторые штаммы МБТ могут

быть чувствительны к фторхинолонам последних генераций (левоф-

локсацину, моксифлоксацину) при устойчивости к офлоксацину.

Кратность применения и суточные дозы препаратов

Суточные дозы ПТП: пиразинамид, этамбутол, канамицин, амикацин, ка-

преомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин - назначаются

в один прием, что создает высокий пик концентрации препаратов в сыворотке

крови. Суточная доза пиразинамида может делиться на три приема при плохой

переносимости препарата, однако однократный прием является предпочти-

тельным. Суточные дозы препаратов - протионамид, этионамид, циклосерин,

теризидон, аминосалициловая кислота - и препаратов третьего ряда могут де-

литься на два-три приема в зависимости от индивидуальной переносимости

препаратов, на амбулаторном лечении предпочтительным является однократ-

ный прием всей суточной дозы.

18

Суточные дозы препаратов для взрослых

(при ежедневном приеме)

Препарат

более 70 кг (также мак-

33-50 кг

51-70 кг

симальная доза)

Пиразинамид

800-1 200 мг

1 200-1 600 мг

1 600-2 000 мг

Этамбутол

600-1 000 мг

1 000-1 200 мг

1 200 мг

Стрептомицин

500-750 мг

1 000 мг

1 000 мг

Канамицин

500-750 мг

1 000 мг

1 000 мг

Амикацин

500-750 мг

1 000 мг

1 000 мг

Левофлоксацин

500-750 мг

750 мг

1 000 мг

Моксифлоксацин

400 мг

400 мг

400 мг

Спарфлоксацин

200 мг

200 мг

200 мг

Протионамид, этионамид

500 мг

750 мг

750-1 000 мг

Капреомицин

500-750 мг

1 000 мг

1 000 мг

Циклосерин

500 мг

500-750 мг

750-1 000 мг

Теризидон

600 мг

600-900 мг

900 мг

Аминосалициловая

8 г

8 г

8-12 г

кислота

400 мг ежедневно в первые 2 недели, затем 200 мг 3 раза

Бедаквилин

в неделю

Линезолид

600 мг

600 мг

600-1 200 мг

Амоксициллин + клавула-

3 000 мг

3 000 мг

3 000 мг

нат

1 000 мг

1 000 мг

Имипенем + циластатин

1 000 мг каждые 12 ч

каждые 12 ч

каждые 12 ч

1 000 мг

1 000 мг

Меропенем

1 000 мг каждые 8 ч

каждые 8 ч

каждые 8 ч

Тиоуреидоиминометилпи-

400-600 мг

600-800 мг

800-1 200 мг

ридиния перхлорат

60 мг ежедневно в первые 10 дней, далее 60 мг на протя-

Глутамил-цистеинил-гли-

жении всей фазы интенсивной терапии

цин динатрия

(не менее 80 инъекций)

Пациенты, получающие препараты дробно в стационаре, по меньшей мере

за 2 недели до выписки переводятся на однократный прием. Противотуберкулез-

ные и антибактериальные препараты назначаются с учетом массы тела и коррек-

цией дозировок по мере ее увеличения. Клинический и лабораторный монито-

ринг побочных действий препаратов проводится в течение всего курса лечения.

19

Рис. 1. Выбор режима химиотерапии на основании результата определения ЛЧ

возбудителя МГМ к рифампицину

Рис. 2. Выбор режима химиотерапии на основании результата определения ЛЧ

возбудителя МГМ к рифампицину, изониазиду и офлоксацину

21

Рис. 3. Выбор режима химиотерапии на основании оценки риска МЛУ

y МБТ чувствительны к препаратам с высокой перекрестной резистентно-

стью;

y препарат не был частью неэффективного режима у больного;

y препарат не был частью неадекватного режима химиотерапии в период

ожидания результата ТЛЧ (для культуральных методов ТЛЧ);

y МБТ источника инфекции чувствительны к этому препарату (по ТЛЧ ис-

точника инфекции, если он установлен);

y МБТ больных с подобным анамнезом заболевания обычно чувствительны

к этому препарату (по данным популяционных исследований и при сомни-

тельном результате определения ЛЧ).

Если действенность препарата второго ряда сомнительна на основании дан-

ных анамнеза при отсутствии результатов ТЛЧ, то этот препарат нельзя счи-

тать одним из четырех наиболее эффективных.

В лечении пациентов с МЛУ/ШЛУ возбудителя должны использоваться по-

следние генерации фторхинолонов.

Наиболее эффективный режим для пациента с МЛУ-ТБ и чувствительно-

стью к офлоксацину включает не менее 5 препаратов с обязательным примене-

нием аминогликозида/полипептида, левофлоксацина/моксифлоксацина, пира-

зинамида и других препаратов с сохраненной ЛЧ возбудителя.

22

Наиболее эффективный режим для пациента с пред-ШЛУ-ТБ с устойчиво-

стью МБТ к фторхинолонам и ШЛУ-ТБ включает не менее 6 препаратов с обя-

зательным использованием моксифлоксацина/левофлоксацина в дозе 1,0, бе-

даквилина и линезолида.

В режиме с бедаквилином применяется левофлоксацин в дозе 1,0. По завер-

шении курса бедаквилина в составе режима химиотерапии левофлоксацин мо-

жет быть заменен моксифлоксацином.

Пациенты должны принимать все препараты (всю суточную дозу), вклю-

ченные в режим химиотерапии, под непосредственным контролем медицин-

ского персонала в течение всего курса лечения.

Прием препаратов по IV и V режимам осуществляется ежедневно 7 дней

в неделю в интенсивной фазе и 6 дней в неделю в фазе продолжения.

Ре-

Фазы курса химиотерапии

жим

Интенсивная

Фаза продолжения

8Cm Lfx Z Cs/Trd Pto/Eto PAS

12-18Lfx Z Cs/Trd Pto/Eto PAS

IV

[Km/Аm] [E] [Mfx Sfx] [Bq]* [Трр]

[E] [Mfx Sfx]

8Cm Mfx [Lfx]**Z Cs/Trd PAS Bq* Lzd [E]

12-18Mfx [Lfx]** Z Cs/Trd PAS [Lzd] [E]

V

[Pto/Eto] [Tрр] [Amx Imp Mp]

[Pto/Eto] [Amx Imp Mp]

Сокращения: Z - пиразинамид, E - этамбутол, Km - канамицин, Am - амикацин, Pto - протиона-

мид, Еto - этионамид,Cm - капреомицин, Lfx - левофлоксацин,Mfx -моксифлоксацин, Sfx - спарф-

локсацин, Cs - циклосерин, Trd - теризидон, PAS - аминосалициловая кислота, Lzd - линезолид,

Bq - бедаквилин, Amx - амоксициллин с клавулановой кислотой, Imp - имипенем с циластатином,

Mp - меропенем, Tрр - тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.

*Bq назначается на 6 месяцев

** левофлоксацин назначается в дозе 1,0

Стандартный IV режим химиотерапии назначается больным туберкуле-

зом с установленной ЛУ возбудителя только к рифампицину или к изониазиду

и рифампицину при неизвестной ЛЧ к другим противотуберкулезным лекар-

ственным препаратам, а также больным с риском МЛУ возбудителя.

В фазе интенсивной терапии по IV стандартному режиму химиотерапии

назначают шесть препаратов: капреомицин, левофлоксацин или моксифлокса-

цин, или спарфлоксацин, пиразинамид, циклосерин или теризидон, протиона-

мид или этионамид, аминосалициловую кислоту. При ЛУ возбудителя туберку-

леза к канамицину у больных МЛУ-ТБ в субъекте Российской Федерации ниже

10% в фазе интенсивной терапии вместо капреомицина больным назначается

канамицин или амикацин.

23

Индивидуализированный IV режим назначается при известных данных

культурального или МГМ определения ЛЧ/ЛУ МБТ к препаратам первого ряда

(изониазид, рифампицин, этамбутол) и препаратам второго ряда (канамицин/

амикацин, офлоксацин).

IV режим химиотерапии должен состоять как минимум из 5

С

эффективных препаратов

IV режим химиотерапии обязательно должен включать

С

левофлоксацин или моксифлоксацин или спарфлоксацин,

пиразинамид

Фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин и

С

моксифлоксацин) должны назначаться в суточной дозе утром

однократно. Минимальная доза левофлоксацина - 0, 75.

В интенсивной фазе индивидуализированный IV режим подбирается со-

гласно алгоритму:

y

аминогликозид (амикацин, канамицин) или полипептид (капреомицин)

в зависимости от ЛЧ возбудителя;

y

левофлоксацин или спарфлоксацин или моксифлоксацин при подтвержден-

ной или предполагаемой ЛЧ;

y

пиразинамид;

y

бедаквилин применяется в течение 6 месяцев (при невозможности соста-

вить адекватный режим химиотерапии как минимум из 4 препаратов с со-

храненной чувствительностью по решению врачебной комиссии продол-

жительность лечения бедаквилином может быть увеличена при условии

информированного согласия пациента; не допускается добавление бедакви-

лина к неэффективному режиму химиотерапии или при сохранении чув-

ствительности к двум ПТП и менее; бедаквилин рекомендуется применять

с левофлоксацином в связи с доказанной безопасностью их совместного

применения);

y

этамбутол назначается при подтвержденной чувствительности возбудителя;

y

циклосерин или теризидон назначается при подтвержденной или предпола-

гаемой (по данным анамнеза о предшествующей терапии и контакте с боль-

ным туберкулезом) чувствительности возбудителя;

y

протионамид (этионамид) назначается при подтвержденной или предпола-

гаемой чувствительности возбудителя;

y

аминосалициловая кислота назначается при подтвержденной или предпо-

лагаемой ЛЧ, если не сформирован режим из пяти вышеуказанных препа-

ратов;

25

y тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат назначается, если не сформи-

рован режим из 5 вышеуказанных препаратов.

При ЛУ возбудителя к аминогликозидам и полипептиду инъекционный

препарат должен быть заменен двумя другими в соответствии с алгоритмом.

Интенсивную фазу рекомендуется дополнить применением адъюванта хи-

миотерапии глутамила-цистеинил-глицин динатрия.

В фазе продолжения по IV режиму назначается 4 препарата с обязательным

включением левофлоксацина или моксифлоксацина, или спарфлоксацина, пи-

разинамида и 2 других препаратов второго ряда.

Длительность химиотерапии по IV режиму должна составлять

С

не менее 18 месяцев

Длительность интенсивной фазы по IV режиму должна

С

составлять не менее 8 месяцев

Длительность интенсивной фазы должна составлять 8 месяцев и более

до получения двух последовательных отрицательных результатов посева с ин-

тервалом в один месяц. Длительность фазы продолжения лечения - не менее

12 месяцев. Общая длительность химиотерапии МЛУ-ТБ - 18-24 месяца.

Пример назначения IV режима химиотерапии

Впервые выявленный пациент с диагнозом: инфильтративный туберку-

лез S6 правого легкого, фаза распада и обсеменения, МБТ+. Установлен кон-

такт с больным МЛУ-ТБ братом (устойчивость МБТ к HRSE, чувствитель-

ность к препаратам второго ряда, в настоящий момент заканчивает лечение

по IV режиму с положительной клинико-рентгенологической динамикой

и прекращением бактериовыделения).

Методом GeneXpert установлена ЛУ к R.

Больному назначен стандартный IV режим химиотерапии до получе-

ния результатов ТЛЧ методом BACTEC следующими препаратами:

Капреомицин (Cm )1,0 в/м однократно

Левофлоксацин (Lfx) 0,75 однократно

Пиразинамид (Z ) 1,5 однократно

Теризидон (Trd) - по 0,25 × 3 раза в день

ПАСК (PAS) - по 4,0 х 2 раза в день

Протионамид (Pto) по 0, 25 × 3 раза в день

В качестве адъювантной терапии назначен глутамил-цистеинил-глицин

динатрия по 60 мг один раз в день в первые 10 дней, далее 60 мг на протя-

26

жении всей фазы интенсивной терапии (не менее 80 инъекций). Для предот-

вращения побочных реакций назначены пиридоксина гидрохлорид 150 мг

один раз в день и глутаминовая кислота по 1 000 мг три раза в день (на весь

курс лечения).

Через 1 месяц лечения получен результат исследования ЛУ МБТ по мето-

ду BACTEC: МБТ устойчивы к HRZSE, чувствительны к Аm Cm Ofx Pto Cs

PAS.

Больному назначен индивидуализированный IV режим химиотерапии:

Km Lfx Z Trd PAS Pto до получения двух последовательных отрицательных

результатов посева с интервалом в один месяц, но не менее 8 месяцев, затем

фаза продолжения лечения 12 Lfx Z Trd Pto.

При выявлении дополнительной ЛУ МЛУ микобактерий к фторхинолонам

назначается V режим химиотерапии.

Пятый (V) режим химиотерапии (режим химиотерапии туберкулеза

с МЛУ МБТ и дополнительной устойчивостью к фторхинолонам)

Режим назначают:

при установленной МЛУ микобактерий к изониазиду, рифампицину, фтор-

хинолону одновременно.

V режим химиотерапии должен состоять как минимум из 6

D

эффективных препаратов

V режим химиотерапии обязательно должен включать

D

моксифлоксацин или левофлоксацин в дозе 1,0, бедаквилин,

линезолид

В интенсивной фазе V режим состоит минимум из 6 препаратов:

левофлоксацин 1,0 или моксифлоксацин при подтвержденной или предпо-

лагаемой ЛЧ;

циклосерин или теризидон при подтвержденной или предполагаемой ЛЧ;

бедаквилин применяется в течение 6 месяцев (при невозможности составить

адекватный режим химиотерапии как минимум из 5 препаратов с сохраненной

чувствительностью по решению врачебной комиссии продолжительность ле-

чения бедаквилином может быть увеличена при условии информированного

согласия пациента; не допускается добавление бедаквилина к неэффективно-

му режиму химиотерапии или при сохранении чувствительности к двум ПТП

и менее; бедаквилин рекомендуется применять с левофлоксацином в связи

с доказанной безопасностью их совместного применения);

линезолид (при повторном назначении препарата при сохраненной ЛЧ);

27

капреомицин при сохранении ЛЧ возбудителя к нему;

пиразинамид назначается при подтвержденной или предполагаемой чув-

ствительности возбудителя;

этамбутол назначается при подтвержденной чувствительности возбудителя;

протионамид (этионамид) назначается при подтвержденной или предпола-

гаемой чувствительности возбудителя;

аминосалициловая кислота назначается при подтвержденной или предпола-

гаемой ЛЧ, если не сформирован режим из шести вышеуказанных препаратов;

тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат назначается, если не сформи-

рован режим из шести вышеуказанных препаратов;

меропенем/имипенем + циластатин совместно с амоксициллина клавула-

новой кислотой (из расчета 125 мг кислоты каждые 8-12 ч) назначаются, если

не сформирован режим из 6 вышеуказанных препаратов.

В фазу продолжения применяют 4-5 ПТП с обязательным включением мок-

сифлоксацина или левофлоксацина 1,0, линезолида и других препаратов с со-

храненной ЛЧ возбудителя.

Длительность интенсивной фазы при ШЛУ-ТБ - 8 месяцев или более до по-

лучения четырех отрицательных результатов посева на жидких и/или плотных

средах. Общая длительность лечения пациентов ШЛУ-ТБ не менее 24 месяцев.

Пример назначения V режима химиотерапии

Больной МЛУ-ТБ получал лечение по IV режиму химиотерапии Km Ofx Z

Trd PAS Pto в течение 6 месяцев, лечился нерегулярно. Через 6 месяцев лече-

ния - клиническое ухудшение, рентгенологически неблагоприятная динами-

ка, возобновление бактериовыделения, подтвержденное методом бактерио-

скопии мокроты. При повторном ТЛЧ методом BACTEC: МБТ устойчивы к

HRZSE Аm Ofx Pto, чувствительны к Cm, данных ТЛЧ к другим препаратам

второго ряда нет.

Больному назначен V режим химиотерапии следующими препаратами:

Капреомицин (Cm )1,0 в/м однократно

Левофлоксацин (Lfx) 1,0 однократно

Пиразинамид (Z ) 1,5 однократно

Теризидон (Trd)- по 0,25 × 3 раза в день

ПАСК (PAS) - по 4,0 × 2 раза в день

Бедаквилин (Bq) - 0,4 однократно

Линезолид (Lzd) - 0,6 однократно.

В качестве адъювантной терапии назначен глутамил-цистеинил-глицин

динатрия по 60 мг один раз в день в первые 10 дней, далее 60 мг на протяже-

нии всей фазы интенсивной терапии (не менее 80 инъекций). Для предотвра-

28

щения побочных реакций назначены пиридоксина гидрохлорид 150 мг один

раз в день и глутаминовая кислота по 1 000 мг три раза в день (на весь курс

лечения).

В плане: Cm Mfx Z Trd PAS Lzd до получения четырех последовательных

отрицательных результатов посева с интервалом в один месяц, но не менее 8

месяцев, затем фаза продолжения лечения 12-18 Mfx Z Trd PAS Lzd.

4.3. Особенности формирования режима химиотерапии

при использовании молекулярно-генетических методов

определения лекарственной устойчивости возбудителя

При использовании МГМ-диагностики ЛУ МБТ назначение и коррекцию

режима химиотерапии проводят в два этапа:

1.

Первоначально назначают режим химиотерапии на основании данных

определения ЛЧ, полученного с использованием МГМ из диагностического ма-

териала.

2.

В последующем проводят коррекцию режима химиотерапии на основа-

нии результата ЛЧ на жидких или плотных питательных средах к препаратам

первого и второго рядов.

D

Резистентность МБТ к рифампицину является маркером МЛУ-ТБ

Режимы химиотерапии, основанные на результатах определения

чувствительности МБТ к рифампицину МГМ GeneXpert МТВ/RIF

Изменение/коррекция

Результаты

Чувствитель-

Режим химиотерапии

режима химиотерапии по

анализа

ность МБТ

на основании

результатам культураль-

гена rpoB

к R

GeneXpert МТВ/RIF

ного метода

При выявлении ЛУ МБТ

Мутации в

культуральным или дру-

Чувствитель-

I режим

гене rpoB

гим методом назначается

ны к R

не выявлены

режим химиотерапии со-

гласно данным ЛЧ

Индивидуализированный

Мутации

Устойчивы

IV или V режим химиоте-

Стандартный IV режим

в гене rpoB

к R

рапии по результатам дан-

выявлены

ных ТЛЧ к ПТП первого и

второго рядов

29

При расхождении данных определения ЛЧ для принятия клинических ре-

шений учитывается обнаружение ЛУ микобактерий к изониазиду и/или ри-

фампицину любым сертифицированным методом исследования.

При несовпадении данных GeneXpert МТВ/RIF и культурального метода

необходимо повторить исследование GeneXpert МТВ/RIF из новой порции

диагностического материала и повторить культуральное исследование на жид-

ких/плотных средах для принятия окончательного решения.

Режимы химиотерапии, основанные на результатах определения

чувствительности МБТ МГМ

Режим химиотерапии до получения

Результат определения ЛЧ МГМ

результатов ТЛЧ на плотных

или жидких средах

H

R

Ofx

Не определена

У

Не определена

IV стандартный

У

У

Ч

IV

У

У

У

V

4.4. Мониторинг эффективности химиотерапии

Перед началом лечения все пациенты проходят обязательный комплекс об-

следования, в который входят:

y сбор жалоб и анамнеза;

y физикальное обследование;

y исследование мокроты на МБТ методами микроскопическими, культураль-

ными на жидких и плотных питательных средах не менее чем двукратно,

а также МГМ;

y исследование мокроты и иного доступного диагностического материала

на ЛЧ МБТ МГМ и культуральными методами с использованием жидких

и плотных питательных сред;

y рентгенография органов грудной клетки, включая рентгентомографическое

исследование на оптимальных срезах, при необходимости компьютерная

томография;

y клинический анализ крови.

Эффективность химиотерапии оценивают в течение курса лечения по кли-

ническим, лабораторным и рентгенологическим признакам.

30

Основными методами оценки эффективности химиотерапии

С

являются культуральные методы исследования

диагностического материала

Для оценки эффективности химиотерапии, помимо систематической оцен-

ки жалоб и физикального обследования пациента, проводят:

y

клинический анализ крови в интенсивной фазе лечения не реже 1 раза в ме-

сяц, а в фазе продолжения 1 раз в 3 месяца;

y

при химиотерапии по IV режиму исследование диагностического материа-

ла - микроскопическое исследование (из двух образцов) и посев на плотные

среды из двух образцов - проводят по исходу 2-го месяца, далее - ежемесяч-

но до получения отрицательных результатов посевов в течение 2 последова-

тельных месяцев, в фазе продолжения те же исследования проводят каждые

2 месяца, по завершении лечения - не менее чем из 2 образцов, после завер-

шения химиотерапии - каждые полгода в течение 3 лет;

y

при химиотерапии по V режиму исследование диагностического материа-

ла - микроскопическое исследование (из двух образцов) и посев на плотные

среды из двух образцов - проводят по исходу 3-го, месяца, далее ежемесяч-

но до получения отрицательных результатов посевов в течение 4 последова-

тельных месяцев;

y

в фазе продолжения те же исследования проводят каждые 2 месяца, по за-

вершении лечения - не менее чем из 2 образцов, после завершения химиоте-

рапии - каждые 6 месяцев в течение 3 лет;

y

определение ЛЧ МБТ в интенсивной фазе проводят после 2, 4 и 6-го меся-

цев, в фазе продолжения - при обнаружении МБТ любым методом с исполь-

зованием ускоренных методов определения ЛЧ (определение ЛЧ проводят

только к тем ПТП, к которым прежде МБТ были чувствительны);

y

рентгенография органов грудной клетки в интенсивной фазе лечения 1 раз

в 2 месяца, в фазе продолжения каждые 3 месяца. По показаниям рентгено-

графия может быть заменена компьютерной томографией.

4.5. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций

лекарственных препаратов и терапия сопровождения

Одной из сложностей, возникающих в процессе лечения пациентов по IV и V

режимам химиотерапии, являются неблагоприятные побочные реакции приме-

няемых химиотерапевтических средств. Наиболее частыми неблагоприятными

побочными реакциями являются: тошнота, рвота, диарея, артралгия, гипокалие-

мия, гепатит, ототоксические и аллергические реакции. Реже возникают гипоти-

реоз, нейропсихические расстройства и нефротоксические реакции.

31

Мониторинг и предупреждение неблагоприятных побочных реакций в процессе

химиотерапии

Наиболее

Методы предот-

Лекарствен-

частая небла-

Лабораторный и

вращения

Клинический

ный

гоприятная

инструментальный

неблагоприят-

мониторинг

препарат

побочная

мониторинг

ной побочной

реакция

реакции

Канамицин

Ототоксич-

Жалобы на сниже-

Аудиограмма еже-

(K),

ность

ние слуха на фоне

месячно

амикацин

лечения

(Am)

Нефроток-

Олигурия, жажда,

ОАМ ежемесячно,

сичность

отеки, сонливость,

клиренс креатинина

тошнота

ежемесячно,

азот мочевины крови,

сывороточный кре-

атинин и K+ Mg++,

Ca++: 2 раза в месяц у

пациентов с высоким

уровнем риска (пожи-

лые, ЛЖВС, больные

сахарным диабетом,

ХПН)

Вестибуло-

Тошнота, рвота,

токсичность

головокружение

Капреомицин

Нарушения

Жалобы на сла-

Определение уровня

Более частый

(Cm)

состава

бость, усталость,

калия, кальция, маг-

контроль при

электролитов

мышечные спазмы,

ния сыворотки крови

рвоте и диарее.

психологическая и

ежемесячно

Объем общих

поведенческая не-

потерь калия и

уравновешенность.

магния может

Ототоксич-

Жалобы на сниже-

Аудиограмма еже-

быть намно-

ность

ние слуха на фоне

месячно

го выше, чем

лечения

можно судить

Нефроток-

Олигурия, жажда,

ОАМ ежемесячно,

по их уровню в

сичность

отеки, сонливость,

клиренс креатинина

сыворотке крови

тошнота

ежемесячно, азот

мочевины крови,

сывороточный кре-

атинин и K+ Mg++,

Ca++: 2 раза в месяц у

пациентов с высоким

уровнем риска (пожи-

лые, ЛЖВС, больные

сахарным диабетом,

ХПН)

33

Наиболее

Методы предот-

Лекарствен-

частая небла-

Лабораторный и

вращения

Клинический

ный

гоприятная

инструментальный

неблагоприят-

мониторинг

препарат

побочная

мониторинг

ной побочной

реакция

реакции

Левофлок-

Артралгия

Жалобы на боли в

сацин (Lfx),

суставах на фоне

моксифлокса-

лечения

цин (Mfx),

Нарушение

Аритмия

ЭКГ (интервал QT)

спарфлокса-

ритма сердца

ежемесячно

цин (Sfx)

Дисбактериоз

Жалобы на диарею,

Пробиотики

запор

Гепатит

Жалобы на тошно-

Билирубин, АЛТ,

Гепатопротекто-

ту, рвоту, потерю

АСТ в интенсивной

ры в терапевти-

аппетита, слабость,

фазе лечения не реже

ческих дозиров-

темную мочу,

1 раза в месяц,

ках

светлый стул, боли

а в фазе продолже-

в правом подребе-

ния - 1 раз в 3 месяца

рье, зуд

Фото-сенси-

Гиперемия и зуд

Исключить дли-

билизация

открытых участков

тельное пребы-

кожи

вание на солнце,

в солнечные дни

(даже зимой)

применять крем

с фактором за-

щиты SPF 30-50

Пиразинамид

Артралгия

Жалобы на боли в

(Z)

суставах на фоне

лечения

Гепатит

Жалобы на тошно-

Билирубин, АЛТ,

Гепатопротекто-

ту, рвоту, потерю

АСТ в интенсивной

ры в терапевти-

аппетита, слабость,

фазе лечения не реже

ческих дозиров-

темную мочу,

1 раза в месяц, а в

ках

светлый стул, боли

фазе продолжения -

в правом подребе-

1 раз в 3 месяца

рье, зуд

Гиперурике-

Мочевая кислота еже-

мия

месячно

Этамбутол

Неврит

Жалобы на резкое

Консультация окули-

(E )

зрительного

значительное

ста ежемесячно

нерва

снижение зрения,

появление пят-

на перед глазом,

болезненность при

движении глаза,

сужение поля

зрения, нарушение

цветоощущения.

34

Наиболее

Методы предот-

Лекарствен-

частая небла-

Лабораторный и

вращения

Клинический

ный

гоприятная

инструментальный

неблагоприят-

мониторинг

препарат

побочная

мониторинг

ной побочной

реакция

реакции

Циклосерин

Перифериче-

Жалобы на чувство

Интервал между

(Cs),

ская нейро-

жжения и покалы-

безопасной до-

теризидон

патия

вания, онемение,

зой (20-30 мг/мл)

(Trd)

слабость и боль в

и токсической

ногах

(более 30 мг/мл)

очень не боль-

Психоз

Бред, галлюцина-

шой; побочные

ции

реакции зависят

от дозы

Доза рассчиты-

вается на массу

тела: < 50 кг =

500 мг, до 75 кг =

750 мг, > 75 кг =

1 000 мг

Судороги

Повторяющиеся

Пиридоксин

движения части

50 мг на каждые

тела с потерей со-

250 мг циклосе-

знания или без

рина.

Депрессия

В течение более 2

Глицин и глюта-

недель подавленное

миновая кислота

настроение, потеря

в терапевтиче-

интереса, упадок

ских дозировках

сил, снижение

психомоторных

реакций, наруше-

ние сна и аппетита,

неспособность со-

средоточиться

Аминосалици-

Тошнота и

Жалобы на тошно-

Гранулирован-

ловая кислота

рвота

ту и рвоту на фоне

ная форма пре-

(PAS)

приема препаратов.

парата снижает

Диарея

Жалобы на водяни-

развитие желу-

стый стул более

дочно-кишеч-

3-4 раз в день.

ных расстройств

Гастрит

Жалобы на ною-

Сухие соленые

щую или острую

продукты умень-

жгучую боль в

шают желудоч-

эпигастральной

но-кишечные

области, которая

расстройства

обостряется или

Прием ПАСК

исчезает

через 1 ч после

35

Наиболее

Методы предот-

Лекарствен-

частая небла-

Лабораторный и

вращения

Клинический

ный

гоприятная

инструментальный

неблагоприят-

мониторинг

препарат

побочная

мониторинг

ной побочной

реакция

реакции

в процессе при-

приема других

ема пищи, тошно-

препаратов

ту, рвоту, отсут-

ствие аппетита,

отрыжку, метео-

ризм, ощущение

переполненности в

эпигастральной об-

ласти после еды.

Гепатит

Жалобы на тошно-

Билирубин, АЛТ,

Гепатопротекто-

ту, рвоту, потерю

АСТ в интенсивной

ры в терапевти-

аппетита, слабость,

фазе лечения не реже

ческих дозиров-

темную мочу,

1 раза в месяц, а в

ках

светлый стул, боли

фазе продолжения -

в правом подребе-

1 раз в 3 месяца

рье, зуд

Гипотиреоз

Жалобы на уста-

Уровень тиреотроп-

лость, слабость,

ного гормона каждые

депрессию, запоры,

6 месяцев

потерю аппетита,

сухость кожи, лом-

кость и выпадение

волос

Протионамид

Тошнота и

Противорвот-

(Pto),

рвота

ные препараты

этионамид

(метоклопрами-

(Eto)

да гидрохлорид

и др.). В первые

месяцы химио-

терапии прием

тиоамидов

проводить тремя

отдельными до-

зами

Гепатит

Жалобы на тошно-

Билирубин, АЛТ,

Гепатопротекто-

ту, рвоту, потерю

АСТ в интенсивной

ры в терапевти-

аппетита, слабость,

фазе лечения не реже

ческих дозиров-

темную мочу,

1 раза в месяц, а в

ках

светлый стул, боли

фазе продолжения -

в правом подребе-

1 раз в 3 месяца

рье, зуд

36

Наиболее

Методы предот-

Лекарствен-

частая небла-

Лабораторный и

вращения

Клинический

ный

гоприятная

инструментальный

неблагоприят-

мониторинг

препарат

побочная

мониторинг

ной побочной

реакция

реакции

Гипотиреоз

Жалобы на уста-

Уровень тиреотроп-

лость, слабость,

ного гормона каждые

депрессию, запоры,

6 месяцев

потерю аппетита,

сухость кожи, лом-

кость и выпадение

волос

Гастрит

Жалобы на ною-

щую или острую

жгучую боль в

эпигастральной

области, которая

обостряется или

исчезает в процес-

се приема пищи,

тошноту, рвоту, от-

сутствие аппетита,

отрыжку, метео-

ризм, ощущение

переполненности в

эпигастральной об-

ласти после еды

Бедаквилин

Тошнота и

Жалобы на тошно-

Противорвот-

(Bq)

рвота

ту и рвоту на фоне

ные препараты

приема препаратов

(метоклопрами-

да гидрохлорид

и др.)

Артралгия

Жалобы на боли в

суставах на фоне

лечения

Нарушение

Аритмия

ЭКГ (интервал QT)

ритма сердца,

ежемесячно

удлинение

интервала QT

Гепатит

Жалобы на тошно-

Билирубин, АЛТ,

Гепатопротекто-

ту, рвоту, потерю

АСТ в интенсивной

ры в терапевти-

аппетита, слабость,

фазе лечения не реже

ческих дозиров-

темную мочу,

1 раза в месяц, а в

ках при наличии

светлый стул, боли

фазе продолжения -

факторов риска

в правом подребе-

1 раз в 3 месяца

возникновения

рье, зуд

гепатита

37

Наиболее

Методы предот-

Лекарствен-

частая небла-

Лабораторный и

вращения

Клинический

ный

гоприятная

инструментальный

неблагоприят-

мониторинг

препарат

побочная

мониторинг

ной побочной

реакция

реакции

Линезолид

Нарушения

Жалобы на сла-

Определение уровня

Более частый

(Lzd)

состава

бость, усталость,

калия, кальция, маг-

контроль при

электролитов

мышечные спазмы,

ния сыворотки крови

рвоте и диарее.

психологическая и

ежемесячно

Объем общих

поведенческая не-

потерь калия и

уравновешенность

магния может

быть намно-

го выше, чем

можно судить

по их уровню в

сыворотке крови

Миелосу-

Анемия, лейкопе-

Клинический анализ

прессия

ния, панцитопения,

крови в интенсивной

тромбоцитопения

фазе лечения не реже

1 раза в месяц, а в

фазе продолжения -

1 раз в 3 месяца

Перифериче-

Жалобы на чувство

ская нейро-

жжения и покалы-

патия

вания, онемение,

слабость и боль в

ногах

Оптическая

Изменение остроты

Консультация окули-

нейропатия

зрения, изменение

ста ежемесячно

цветового вос-

приятия, затума-

ненность зрения,

дефекты полей

зрения

Тиоуреидои-

Головокруже-

Жалобы на го-

Пиридоксин,

минометил-

ние, сонли-

ловокружение и

глицин и глюта-

пиридиния

вость

сонливость

миновая кислота

перхлорат

(Tpp)

Гипотиреоз

Жалобы на уста-

Уровень тиреотроп-

лость, слабость,

ного гормона перед

депрессию, запоры,

началом лечения и

потерю аппетита,

каждые 2 месяца

сухость кожи, лом-

кость и выпадение

волос

38

Наиболее

Методы предот-

Лекарствен-

частая небла-

Лабораторный и

вращения

Клинический

ный

гоприятная

инструментальный

неблагоприят-

мониторинг

препарат

побочная

мониторинг

ной побочной

реакция

реакции

Транзитор-

Жалобы на сыпь,

ная сыпь,

зуд, гипертермию

крапивница

и лихорадка

выше 38°С

Тошнота,

Жалобы на тошно-

рвота

ту и рвоту на фоне

приема препаратов

Гепатит

Жалобы на тошно-

Билирубин, АЛТ,

Гепатопротекто-

ту, рвоту, потерю

АСТ в интенсивной

ры в терапевти-

аппетита, слабость,

фазе лечения не реже

ческих дозиров-

темную мочу,

1 раза в месяц, а в

ках при наличии

светлый стул, боли

фазе продолжения -

факторов риска

в правом подребе-

1 раз в 3 месяца

возникновения

рье, зуд

гепатита

Амоксициллин

Тошнота и

Жалобы на тошно-

Противорвот-

+ клавулано-

рвота

ту и рвоту на фоне

ные препараты

вая кислота

приема препаратов

(метоклопрами-

(Amx)

да гидрохлорид

и др.)

Диарея

Жалобы на водяни-

Пробиотики

стый стул более 3-4

раз в день

Имипенем +

Тошнота и

Жалобы на тошно-

Противорвот-

циластатин

рвота

ту и рвоту на фоне

ные препараты

(Imp), меропе-

приема препаратов

(метоклопрами-

нем (Mp)

да гидрохлорид

и др.)

Диарея

Жалобы на водяни-

Пробиотики

стый стул более 3-4

раз в день

4.6. Коррекция неблагоприятных побочных реакций

лекарственных препаратов

Необходимо помнить, что:

Некоторые неблагоприятные побочные реакции могут представлять угрозу

для жизни пациента, если их своевременно не диагностировать и не купиро-

вать.

Если неблагоприятные побочные реакции не купируются должным обра-

зом, существует высокий риск отрыва от лечения и неудачи в лечении.

39

Большинство неблагоприятных побочных реакций умеренно выражены

и легко управляемы без нанесения ущерба для противотуберкулезной терапии,

т. к. пациенты получают химиотерапию в комбинации, иногда сложно опреде-

лить, какой препарат вызвал реакцию.

Неблагоприятные побочные реакции могут возникать из-за взаимодей-

ствия препаратов между собой.

Во всех случаях неблагоприятных побочных реакций в первую очередь

должны быть исключены и устранены другие причины (соматические и инфек-

ционные заболевания), которые могли бы вызвать подобные проявления.

Для коррекции неблагоприятных побочных реакций используется следую-

щий алгоритм:

- Непосредственное устранение неблагоприятных реакций по стандартным

схемам.

- Уменьшение дозы препарата(ов), который(е) наиболее вероятно стал(и)

причиной неблагоприятных реакций.

- Отмена препарата (в случаях возникновения неблагоприятных побочных

реакций, угрожающих жизни пациента, отмена препарата проводится незамед-

лительно).

Коррекция неблагоприятных побочных реакций в процессе химиотерапии

Неблагопри-

Наиболее

ятная побочная

вероятный

Рекомендуемая коррекция

реакция

препарат

Судороги

Циклосерин,

1. Отмена препарата, вызвавшего судороги.

изониазид,

2. Консультация психиатра.

левофлоксацин,

3. Противосудорожная терапия (фенитоин, вальпрое-

моксифлоксацин,

вая кислота) по рекомендации психиатра (возможно в

спарфлоксацин

течение всего курса лечения пациента с МЛУ/ШЛУ-ТБ)

4. Назначить пиридоксин в максимальной суточной

дозе (200 мг в день).

5. Возобновить прием препарата или снизить его дозу.

6. Прекратить назначение препарата, если это не по-

вредит лечению.

Периферическая

Циклосерин,

1. Назначить пиридоксин в максимальной суточной дозе

нейропатия

линезолид, изо-

(200 мг в день).

ниазид, стрепто-

2. Заменить аминогликозид капреомицином, если к нему

мицин, канами-

сохранена чувствительность.

цин, амикацин,

3. Начать терапию трициклическими антидепрессантами

капреомицин,

типа амитриптилина (не назначаются при применении

этионамид, про-

линезолида - опасность серотонинового синдрома), не-

тионамид,

стероидными противовоспалительными препаратами.

40

Неблагопри-

Наиболее

ятная побочная

вероятный

Рекомендуемая коррекция

реакция

препарат

левофлоксацин,

4. Снизить дозу соответствующего препарата.

моксифлоксацин,

5. При неустранимых побочных действиях отменить

спарфлоксацин

препарат.

Головная боль,

Циклосерин,

Назначить пиридоксин в максимальной суточной дозе

сонливость

изониазид,

(200 мг в день).

бедаквилин,

НПВП (при применении Трр противопоказан аналь-

тиоуреидоимино-

гин)

метилпиридиния

перхлорат

Гипертермия

Тиоуреидоимино-

НПВП (при применении Трр противопоказан аналь-

метилпиридиния

гин)

перхлорат

Снижение слуха

Стрептомицин,

1. Провести аудиографию.

канамицин, ами-

2. Назначить бетасерк, мексидол.

кацин, капреоми-

3. Назначить капреомицин, если неблагоприятная

цин

побочная реакция вызвана амикацином или канамици-

ном при сохранении чувствительности МБТ к нему.

4. Снизить дозу препарата или назначить интермитти-

рующий режим (3 раза в неделю).

5. При неустранимых побочных действиях отменить

препарат.

6. Слухопротезирование при снижении слуха.

Вестибулоток-

Стрептомицин,

Снизить дозу препарата из группы аминогликозидов

сичность

канамицин, ами-

или полипептида или назначить интермиттирующий

кацин, капреоми-

режим (3 раза в неделю).

цин, циклосерин,

левофлоксацин,

моксифлоксацин,

спарфлоксацин,

изониазид, этио-

намид, линезолид

Психоз

Циклосерин,

1. Отменить препарат до устранения симптомов пси-

изониазид,

хоза.

левофлоксацин,

2. Назначить консультацию психиатра.

моксифлоксацин,

3. Начать лечение психоза по рекомендации психиатра

спарфлоксацин,

(возможно на протяжении всего курса химиотерапии

этионамид, про-

будет необходим прием психотропных препаратов).

тионамид

4. Возобновить прием препарата или снизить его дозу.

5. При неустранимых побочных действиях отменить

препарат.

41

Неблагопри-

Наиболее

ятная побочная

вероятный

Рекомендуемая коррекция

реакция

препарат

Депрессия

Циклосерин,

1. Консультация психиатра.

изониазид,

2. Назначить антидепрессивную терапию по рекомен-

этионамид,

дации психиатра (прозак, амитриптилин).

протионамид,

3. Исследование уровня ТТГ (при повышении см.

левофлоксацин,

гипотиреоз).

моксифлоксацин,

4. Групповая или индивидуальная психотерапия.

спарфлоксацин

5. Снизить дозу соответствующего препарата.

6. При неустранимых побочных действиях отменить

препарат.

Гипотиреоз

Аминосалици-

1. Исследовать уровень гормонов щитовидной железы.

ловая кислота,

2. Назначить консультацию эндокринолога.

этионамид,

3. Назначить курс лечения тироксином по рекоменда-

протионамид,

ции эндокринолога.

тиоуреидоимино-

метилпиридиния

перхлорат

Тошнота и рвота

Рифампицин,

1. Определить степень дегидратации, провести коррек-

аминосалици-

цию нарушений водно-электролитного баланса.

ловая кислота,

2. Назначить препарат другого производителя. Препа-

этионамид,

рат, вызывающий тошноту, принимать на ночь вместе с

протионамид, изо-

бензодиазепином.

ниазид, этамбу-

3. Назначить противорвотную терапию (церукал).

тол, пиразинамид,

4. При неустранимых побочных действиях отменить

бедаквилин, амок-

препарат.

сициллин + клаву-

лановая кислота,

тиоуреидоимино-

метилпиридиния

перхлорат

Острый гастрит

Этионамид,

1. Назначить препараты парентерально (при наличии

протионамид,

в/м и в/в форм).

аминосалици-

2. Назначить Н2-блокаторы, ингибиторы протонной

ловая кислота,

помпы и/или антациды (антациды назначают за 4 ч до

левофлоксацин,

или через 4 ч после приема ПТП).

моксифлоксацин,

3. Снизить дозу соответствующего препарата.

спарфорксацин,

4. При неустранимых побочных действиях отменить

изониазид, этам-

препарат.

бутол, пиразина-

мид

Диарея

Аминосалици-

1. Контроль уровня электролитов и их восполнение.

ловая кислота,

2. Введение солевых растворов.

этионамид, про-

3. Исследование на дисбактериоз, лечение дисбактери-

тионамид

оза.

42

Неблагопри-

Наиболее

ятная побочная

вероятный

Рекомендуемая коррекция

реакция

препарат

Дисбактериоз

Левофлоксацин,

1. Назначить лечение эубиотиками, ферментными пре-

моксифлоксацин,

паратами, поливитаминами и другими препаратами по

спарфлоксацин,

показаниям в зависимости от результатов бактериоло-

амоксициллин

гического исследования толстого кишечника.

+ клавулановая

2. По окончании курса лечения провести повторное

кислота

бактериологическое исследование содержимого толсто-

го кишечника.

Гепатит

Пиразинамид,

1. При повышении уровня трансаминаз в 4 раза и более

изониазид, рифам-

прекратить химиотерапию до разрешения гепатита.

пицин, этионамид,

2. Исключить другие вероятные причины гепатита.

протионамид,

3. Провести дезинтоксикационную и гепатопротектор-

аминосалици-

ную терапию.

ловая кислота

4. Исключить наиболее гепатотоксичные препараты.

тиоуреидоимино-

5. Возобновить прием остальных ПТП под строгим

метилпиридиния

контролем функции печени.

перхлорат

Нефротоксич-

Стрептомицин,

1. Определить клиренс креатинина.

ность

канамицин, ами-

2. Решить вопрос о применении капреомицина, если

кацин, капреоми-

ранее были назначены аминогликозиды (более нефро-

цин

токсичны).

3. Назначить препарат 2 или 3 раза в неделю под кон-

тролем функции почек.

4. Уточнить влияние всех других ПТП на клиренс

креатинина.

5. Скорректировать дозы остальных ПТП в соответ-

ствии с клиренсом креатинина.

Нарушения

Капреомицин,

1. Определить уровень калия в сыворотке крови.

состава электро-

канамицин, ами-

2. При снижении уровня калия исследовать также и

литов (снижение

кацин, стрепто-

уровень магния, а при показаниях - еще и кальция.

уровня калия и

мицин

3. Компенсировать сдвиги электролитного состава пре-

магния)

паратами калия, магния, кальция.

Нарушение

Этамбутол,

1. Отменить этамбутол, линезолид.

функции зрения

линезолид, про-

2. Назначить консультацию офтальмолога.

тинамид, этиона-

3. При подтверждении диагноза оптического неврита

мид, изониазид,

препарат исключить.

стрептомицин

Артралгия

Пиразинамид,

1. Назначить лечение нестероидными противовоспали-

левофлоксацин,

тельными препаратами.

моксифлоксацин,

2. Снизить дозу соответствующего препарата.

спарфлоксацин,

3. При неустранимых побочных действиях отменить

бедаквилин

препарат.

43

Неблагопри-

Наиболее

ятная побочная

вероятный

Рекомендуемая коррекция

реакция

препарат

Удлинение ин-

Бедаквилин,

1. Проверить уровень электролитов (К, Са, Mg).

тервала QT

моксифлоксацин,

2. Исключить непротивотуберкулезные лекарственные

спарфлоксацин

препараты, удлиняющие интервал QT.

3. Моксифлоксацин или спарфлоксацин заменить

левофлоксацином.

4. При удлинении интервала QT более 500 мс повторить

ЭКГ, при подтверждении - отменить бедаквилин.

Миелосупрессия

Линезолид

1. Прекратить прием линезолида.

(лейкопения,

2. При нормализации показателей крови можно воз-

анемия, тромпо-

обновить прием линезолида с 300 мг под контролем

цитопения и др.)

показателей ОАК.

3. Препарат отменить при повторном возникновении

симптомов.

Аллергическая

Любой

1. Неотложная помощь при анафилактическом шоке и

реакция

отеке Квинке с последующей отменой вызвавшего их

препарата.

2. Исключить воздействие других возможных аллергенов.

3. Прием препаратов на фоне антигистаминных

и/или кортикостероидов (преднизолон) до купиро-

вания симптомов аллергических реакций легкой и

средней степени тяжести.

4.7. Лечение пациентов с МЛУ/ШЛУ-ТБ в особых ситуациях

Сахарный диабет. Требуется тесный контакт с эндокринологом и строгий

контроль за компенсацией нарушений углеводного обмена. Нежелателен при-

ем этионамида, протионамида, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората.

При необходимости присутствия протионамида в режиме химиотерапии сле-

дует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови, в т.ч. в 3:00

в связи с усилением гипогликемического эффекта антидиабетических препара-

тов, особенно в ночное время. Необходим более частый контроль уровня кре-

атинина и калия (еженедельно в первый месяц химиотерапии и затем - еже-

месячно).

Беременность не является противопоказанием для лечения активного ту-

беркулеза. Лечение начинают после сопоставления предполагаемой пользы

для матери и потенциального риска для плода не ранее второго триместра бе-

ременности. Незамедлительное начало лечения возможно только при тяжелом

состоянии пациентки. Решение о задержке начала терапии принимается ВК

на основании анализа факторов возможного риска и преимуществ и основы-

вается на оценке тяжести процесса. Если принимается решение о проведении

44

химиотерапии, то назначают три или четыре пероральных препарата. После

родов режим усиливается назначением инъекционных и других препаратов.

При беременности нельзя назначать этионамид, пиразинамид, канамицин,

амикацин, капреомицин, препараты фторхинолонового ряда, тиоуреидоими-

нометилпиридиния перхлорат.

Грудное вскармливание. При лечении активного туберкулеза у кормящей

матери ребенка переводят на искусственное вскармливание.

Почечная недостаточность. В зависимости от уровня клиренса креатинина

у больных снижают дозировки препаратов и/или увеличивают интервал между

их приемом.

Коррекция противотуберкулезной химиотерапии при почечной недостаточности

Рекомендованные дозы и частота для больных

Препарат

с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и при

гемодиализе

Пиразинамид

25-35 мг/кг в день 3 раза в неделю

Этамбутол

15-25 мг/кг в день 3 раза в неделю

Левофлоксацин

750-1 000 мг 3 раза в неделю

Моксифлоксацин

коррекция дозы не требуется

Циклосерин

250 мг 1 раз в день или 500 мг 3 раза в неделю*

Теризидон

данных нет

Протионамид

коррекция дозы не требуется

Этионамид

коррекция дозы не требуется

Аминосалициловая кислота**

4 г 2 раза в день

Капреомицин

12 - 15 мг/кг 2-3 раза в неделю***

Канамицин

12 - 15 мг/кг 2-3 раза в неделю***

Амикацин

12 - 15 мг/кг 2-3 раза в неделю***

Бедаквилин

коррекция дозы не требуется, однако у лиц с вы-

раженной почечной недостаточностью с осторож-

ностью в связи с недостаточностью клинических

данных

Тиоуреидоиминометилпири-

данных нет

диния перхлорат

45

Рекомендованные дозы и частота для больных

Препарат

с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и при

гемодиализе

Линезолид

коррекция дозы не требуется

Амоксициллин + клавулановая

При уровне клиренса креатинина 10-30 мл/мин

кислота

доза амоксициллина 1 000 мг 2 раза в день, менее

10 мл/мин - 1 000 мг 1 раз в день

Имипенем + циластатин

При уровне клиренса креатинина 20-40 мл/мин

доза 500 мг каждые 8 ч, менее 20 мл/мин - 500 мг

каждые 12 ч

Меропенем

При уровне клиренса креатинина 20-40 мл/мин

доза 750 мг каждые 12 ч, менее 20 мл/мин - 500 мг

каждые 12 ч

* - приемлемость дозы 250 мг точно не установлена. Необходим строгий мониторинг признаков нейро-

токсичности (при возможности контроль уровня в сыворотке и соответствующая коррекция);

** - натриевая соль аминосалициловой кислоты может дать избыточную нагрузку натрием и не рекомен-

дована у больных с почечной недостаточностью;

*** - возможна повышенная ото- и нефротоксичность.

Печеночная недостаточность. Больным с хронической патологией печени

не следует назначать пиразинамид. Все остальные гепатотоксичные ПТП (эти-

онамид, протионамид, аминосалициловая кислота, фторхинолоны, тиоуреидо-

иминометилпиридиния перхлорат) назначаются при строгом мониторинге пе-

ченочных ферментов и использовании гепатопротекторов. Развитие гепатита

с повышением уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 4 раза и более служит осно-

ванием для отмены гепатотоксичных препаратов.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. При постанов-

ке первичного диагноза язвенной болезни у больного необходимо проводить

лечение язвенной болезни и туберкулеза одновременно. Предпочтительно па-

рентеральное введение химиопрепаратов при наличии инъекционных форм

выпуска. Фторхинолоны назначаются через 4 ч после приема антацидов, со-

держащих алюминий, железо, магний, цинк, кальций, сукральфат, салицилаты

висмута.

Судорожные состояния. У больных с активными судорожными состояния-

ми, не поддающимися медикаментозному контролю, нельзя применять цикло-

серин, теризидон, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. В остальных

случаях во время химиотерапии назначаются противосудорожные препараты

по рекомендации специалиста.

46

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса,

антациды

Психолептики, психоаналептики, другие препараты для лечения заболева-

ний нервной системы

4.9. Коллапсотерапия

В комплексное лечение пациентов с МЛУ/ШЛУ-ТБ

и деструктивными процессами в легком (легких) рекомендуется

D

включать коллапсотерапию, как минимум пневмоперитонеум

(ПП)

Показания к искусственному пневмотораксу (ИП):

1.

Формирование ИП на стороне поражения показано при наличии сфор-

мированных каверн без выраженной перикавитарной инфильтрации при ин-

фильтративном, кавернозном и ограниченном диссеминированном туберкуле-

зе легких у больных при непереносимости основных химиопрепаратов (ХП),

ЛУ МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекват-

ной химиотерапии, кровохарканьи.

2.

Формирование ИП на стороне наименьшего поражения показано

при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссемини-

рованном и фиброзно-кавернозном туберкулезе с целью уменьшения остроты

и распространенности процесса и подготовки больного к хирургическому ле-

чению на стороне противоположного легкого.

3.

Формирование двустороннего пневмоторакса показано при двусто-

роннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном

туберкулезе у больных при непереносимости основных химиопрепаратов, ЛУ

МБТ, сопутствующих заболеваниях и других состояниях, ограничивающих

возможности проведения адекватной химиотерапии.

Противопоказания к ИП:

1. Клинические формы:

- казеозная пневмония;

- цирротический туберкулез легких;

- экссудативный и адгезивный плеврит на стороне наложения ИП.

2. При кавернах:

- размерами более 6 см;

- расположенных в цирротических участках легкого;

- примыкающих к плевре;

- блокированных кавернах (противопоказание временное).

48

Клапанная бронхоблокация

Технология клапанной бронхоблокации (КББ) применяется для лечения

тонкостенных каверн и полостей распада без выраженной перифокальной ин-

фильтрации при диссеминированном, кавернозном и фиброзно-кавернозном

туберкулезе и противопоказаниях к хирургическому лечению. КББ противопо-

казана при воспалительных заболеваниях бронхов, рубцовом стенозе бронхов.

4.10. Пред- и послеоперационное ведение больных

МЛУ/ШЛУ-ТБ

Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения паци-

ентов с МЛУ/ШЛУ-ТБ.

Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства

решается ВК с участием хирурга, фтизиатра и анестезиолога до начала химио-

терапии и в период химиотерапии.

Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургиче-

ского лечения:

При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведе-

нием плановой операции должна продолжаться не менее 2 месяцев (в случае

туберкулемы не менее 1 месяца).

Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением од-

ного или двух первых дней раннего послеоперационного периода.

В послеоперационном периоде продолжается или возобновляется интен-

сивная фаза терапии, длительность которой определяется ВК, но не менее 6 ме-

сяцев.

Длительность химиотерапии в послеоперационном периоде должна состав-

лять не менее 12 месяцев вне зависимости от длительности дооперационного

периода. Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберку-

лезом, определяется режимом химиотерапии.

Режимы химиотерапии пациентов с МЛУ/ШЛУ-ТБ, подвергшихся хирурги-

ческому вмешательству, составляются в соответствии с ранее описанным алго-

ритмом по результатам ТЛЧ МГМ и/или методом посева на жидких/плотных

средах, полученного из операционного материала.

4.11. Организация лечения пациентов с МЛУ/ШЛУ-ТБ

Проведение лечения пациентов с МЛУ/ШЛУ-ТБ после

C

абациллирования в стационарных условиях не рекомендуется

50

Приложение 2. Форма контрольной карты лечения случая

туберкулеза по IV, V режимам химиотерапии

54

5

5

///////////////////////////////////////