Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у детей - 2014 год

Шифр по МКБ-10

А 15. ТУБЕРКУЛЕЗ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ, ПОДТВЕРЖДЕННЫЙ БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИ И ГИСТОЛОГИЧЕСКИ

А 16. ТУБЕРКУЛЕЗ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ, НЕ ПОДТВЕРЖДЕННЫЙ БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИ ИЛИ ГИСТОЛОГИЧЕСКИ

А 19. МИЛИАРНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Методология

   Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

   поиск в электронных базах данных

   Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

   доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет.

   Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

   • Консенсус экспертов

   • Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается)

   
    

   Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

   
    

   
    

   Уровни доказательств	Описание
   1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
   1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
   1-	Мета-анализы, систематические или РКИ с высоким риском систематических ошибок
   2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
   2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском
   2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок
   3	Не аналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев)

    

   4 Мнение экспертов

   
    

   Методы, использованные для анализа доказательств:

   
    

   • обзоры опубликованных мета-анализов;

   • систематические обзоры с таблицами доказательств.

     
      

     Описание методов, использованных для анализа доказательств:

     
      

     Построение рекомендаций основано на систематическом обзоре потенциальных источников доказательств, а также на несистематическом обзоре последних доступных научных публикаций.

     При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

     На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере тремя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

     Таблицы доказательств:

     таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы. Методы, использованные для формулирования рекомендаций: Консенсус экспертов.

     Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:

     
      

     
      

     Сила	Описание
     A	По крайней мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ, оцененные как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или

     
      

     	группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 1+ напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств
     B	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++ напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
     C	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+ напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
     D	Доказательства уровня 3 или 4, экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

     
      

     Индикаторы доброкачественной практики [Good Practice Points- GPPs]:

     Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций. Экономический анализ:

     Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

     Метод валидизации рекомендаций:

   • внешняя экспертная оценка;

   • внутренняя экспертная оценка.

   Основные рекомендации:

   Сила рекомендаций [A-D], уровни доказательств [1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4] и индикаторы доброкачественной практики - good Practice Points [GPPs] приводится при изложении теста рекомендаций.

2. Определения.

   Туберкулез у детей наиболее часто протекает с преимущественным поражением внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ).

   Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов с неосложненным течением характеризуется поражением в пределах внутригрудных лимфатических узлов.

   Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов с осложненным течением характеризуется поражением внутригрудных лимфатических узлов и окружающих тканей и органов (легкие, бронхи, плевра).

   Первичный туберкулезный комплекс характеризуется развитием воспалительных изменений в легочной ткани, внутригрудных лимфатических узлах и лимфангитом (триада). При осложненном течении первичного туберкулезного комплекса развивается обширный инфильтрат в легочной ткани с поражением сегмента или доли легкого.

   Милиарный туберкулез характеризуется острым течением, наличием мелкоочаговой диссеминации от верхушек до базальных отделов (тотальное поражение легочной ткани) с возможным поражением печени, селезенки, почек, кишечника, мозговых оболочек, других органов и систем.

3. Патогенез туберкулеза у детей.

   Туберкулез у детей наиболее часто развивается при первичном заражении микобактериями туберкулеза (МБТ). Специфическое поражение возникает в результате оседания в тканях МБТ на стадии латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ), наиболее часто – в области ВГЛУ. У детей в структуре клинических форм заболевания ТВГЛУ занимает 75-80%. Патоморфологически в пораженных органах развивается характерное специфическое туберкулезное воспаление, включающее пролиферативный, экссудативный и альтеративный компоненты.

4. Алгоритм диагностики туберкулеза у детей

Включает несколько этапов диагностического поиска.

1. Отбор лиц с риском развития локального туберкулеза в учреждения первичной медико-санитарной помощи (ПМСП)

   1. Лица с положительными реакциями на иммунологические тесты – отбираются при массовом обследовании детского и подросткового населения (скрининг - просеивание). Проводится в условиях общей лечебной педиатрической сети.

      С этой целью в России проводится ежегодный скрининг детского населения при помощи внутрикожной пробы с аллергеном туберкулезным очищенным в стандартном разведении (проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами) – массовая туберкулинодиагностика.

      По результатам туберкулинодиагностики педиатром направляются на

      ко нсультацию к фтизиатру в ПТД. следующие лица:

      
       

      • в раннем периоде первичного инфицирования МБТ («вираж»), независимо от выраженности реакции на пробу Манту с 2 ТЕ;

      • с гиперергической реакцией на пробу Манту с 2 ТЕ;

      • с нарастанием размеров папулы (инфильтрата) на 6 мм и более,

      • с постепенным нарастанием чувствительности к туберкулину в течение нескольких лет, независимо от наличия факторов риска по заболеванию туберкулезом;

      • с монотонной чувствительностью к туберкулину в сочетании с двумя и более неспецифическими факторами риска по заболеванию туберкулезом; Кроме того, к фтизиатру должны быть направлены все дети с сомнительной и положительной реакцией на препарат ДИАСКИНТЕСТ®,

        если тест был сделан в условиях общей лечебной сети.

        ДИАСКИНТЕСТ®) -. аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении представляет собой рекомбинантный белок, продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21(DE3)/pCFP-ESAT, разведенный в стерильном изотоническом фосфатном буферном растворе, с консервантом (фенол). Содержит два антигена, присутствующие в вирулентных штаммах микобактерий туберкулеза и отсутствующие в вакцинном штамме БЦЖ. Действие препарата ДИАСКИНТЕСТ® основано на выявлении клеточного иммунного ответа на специфические для Mycobacterium tuberculosis антигены. При внутрикожном введении ДИАСКИНТЕСТ® вызывает у лиц с туберкулезной инфекцией специфическую кожную реакцию, являющуюся проявлением гиперчувствительности замедленного типа.

        Реакция на пробу с ДИАСКИНТЕСТ® может быть:

        • отрицательной – при полном отсутствии инфильтрата и гиперемии или при наличии «уколочной реакции» до 2-3 мм (возможно в виде «синячка»);

        • сомнительной – гиперемия любого размера;

        • положительной – при наличии инфильтрата (папулы) любого размера.

          ДИАСКИНТЕСТ® предназначен для диагностики туберкулеза, оценки активности процесса, скрининговой диагностики активной туберкулезной инфекции с целью выявления лиц с высоким риском развития туберкулеза.

   2. Независимо от результатов кожных диагностических тестов к фтизиатру направляются лица:

      • имеющие контакт с больным туберкулезом человеком или животным (как тесный семейный или квартирный контакт, так и случайный) независимо от сроков предыдущего обследования на туберкулез;

      • инфицированные МБТ с хроническими заболеваниями различных органов и систем при плановой ежегодной диспансеризации по поводу основного процесса или при неэффективности проводимых традиционных методов лечения;

      • инфицированные МБТ при длительном приеме (более месяца) цитостатических, глюкокортикоидных препаратов, иммунодепрессантов;

      • инфицированные МБТ больные ВИЧ-инфекцией или на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом (при отрицательной Манту с 2ТЕ)

      • с симптомами, похожими на туберкулез (кашель более 3 недель, кровохарканье, субфебрильная температура более 2 недель).

      • инфицированные МБТ из социальных групп риска.

        
         

2. Дообследование в условиях специализированной противотуберкулезной службы.

   Пациенты, отобранные на первом этапе, подлежат тщательному обследованию под наблюдением врача-фтизиатра с целью исключения или подтверждения локального туберкулеза. С этой целью проводятся следующие методы исследования:

   1. Активное выяснение жалоб у ребенка (родителей):

      • ухудшение общего состояния,

      • иногда повышение температуры тела,

      • ухудшение аппетита, появление повышенной возбудимости или наоборот, сниженной активности ребенка,

      • головная боль,• тахикардия,

      • жалобы, указывающие на локальное поражение органов и систем – кашель (сухой или с мокротой), боли в грудной клетке, одышку.

   2. Тщательный сбор анамнеза:

      • динамика туберкулиновых проб и других тестов,

      • сведения о вакцинации против туберкулеза,

      • контакт с больными туберкулезом (длительность, периодичность),

      • предыдущее лечение у фтизиатра,

      • сопутствующая патология с заключением соответствующих специалистов,

      • длительное лечение какими-либо препаратами.

   3. Обследование окружения ребенка на туберкулез является обязательным – всем членам семьи проводится флюорография. Нередкими являются ситуации, когда у взрослых выявляется туберкулез после того, как ребенок взят на диспансерный учет у фтизиатра по поводу измененной чувствительности к туберкулину.

   4. Объективный осмотр.

      Выявление симптомов интоксикации и симптомов локального поражения различных органов и систем.

   5. Далее проводится обязательный диагностический минимум (ОДМ):

      1. Иммунодиагностика. При отсутствии результатов внутрикожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным – обязательно проводится Диаскинтест. Положительная реакция на пробу свидетельствует об активно метаболизирующей популяции МБТ в организме ребенка, что предполагает более углубленное обследование на туберкулез.

      2. Общий анализ крови.

      3. Общий анализ мочи.

      4. Обзорная рентгенография органов грудной клетки.

      5. Линейная томография грудной клетки (при отсутствии возможности проведения КТ (МСКТ).

         
          

         

         С При положительной реакции на препарат ДИАСКИНТЕСТ® настоятельно рекомендуется КТ органов грудной клетки

         
          

      6. Лабораторная диагностика

         При наличии клинических симптомов, характерных для туберкулеза и выявлении патологических рентгенологических синдромов необходима этиологическая диагностика заболевания - обнаружение МБТ в мокроте любым методом.

         У детей младшего возраста вследствие невозможности собрать мокроту, исследуют промывные воды желудка. Поскольку эта методика связана со значительными неудобствами для пациента, а частота положительных результатов при микроскопии низкая, то эту процедуру следует применять только при наличии осложненного течения туберкулеза и подозрении на ЛУ МБТ.

         Общие принципы проведения процедуры:

         у каждого пациента необходимо проводить желудочные смывы рано утром в течение трех (хотя бы двух) дней подряд, что увеличивает вероятность получения положительных результатов

         От проведения процедуры следует отказаться:

         •если ребенок принимал пищу в течение последних 3 часов; в данном случае необходимо проведение процедуры отложить;

         •при остром респираторном нарушении (учащенное дыхание, затрудненное дыхание, гипоксия);

         кровотечения: тромбоцитопения, кровоточивость, сильные носовые кровотечения ;

         •эпилепсия, судорожные состояния в анамнезе;

         •острые приступы астмы в анамнезе; заболевания пищевода и желудка.

         
          

         1. Методы микроскопии биологического материала (с окраской по Циль-Нильсену, люминесцентная микроскопия) – проводится трехкратно до назначения лечения с целью обнаружения кислотоустойчивых микобактерий.

         2. Культивирование МБТ с последующей идентификацией Рекомендуется посев на жидкие и плотные питательные среды. Проводится трехкратно при диагностике заболевания с целью обнаружения микобактериального комплекса.

            
             

            С Посев мокроты на жидкие среды настоятельно рекомендуется

         3. Молекулярно-генетические методы (биочиповая, стриповая, картриджная технологии, ПЦР в режиме реального времени) проводится при диагностике заболевания с целью обнаружения фрагментов МБТ.

1. При обнаружении микобактерий проводится дифференцирование МБТ от НТМБ.

   1. По особенностям роста культуры (скорость роста, пигментообразование) и биохимическим тестам (обязательно).

   2. При культивировании на жидких питательных средах проводится тестирование на контаминацию (микроскопия культуры с окраской по Цилю- Нильсену и посев на кровяной агар) и затем молекулярными методами подтверждается принадлежность к микобактериям туберкулезного комплекса.

   3. Молекулярные (иммунохроматографический тест, генетические методы ПЦР IS6110, стриповая технология; протеомный масс- спектрометрический анализ)

1. Определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) возбудителя проводится обязательно при каждом первичном случае обнаружения МБТ (на плотных и жидких питательных средах, молекулярно-генетическими

   методами с выявлением специфических мутаций, связанных с резистентностью к определенным препаратам).

   
    

   

   С Перед началом лечения назначить молекулярно-генетические методы диагностики лекарственной чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину или только к рифампицину

   
    

2. Во время лечения туберкулеза больным с выделением МБТ (КУМ) проводится исследование мокроты (промывных вод желудка) 1 раз в месяц до получения трех отрицательных посевов с интервалом в один месяц. В фазе продолжения лечения исследование на МБТ проводится 1 раз в три месяца. По окончании лечения исследуется не менее двух образцов. Определение ЛЧ на фоне лечения рекомендуется проводить ускоренными методами.

3. При возможности забора патологического материала проводится гистологическое исследование для морфологической верификации диагноза.

1. Если диагноз не ясен, проводятся дополнительные методы исследования (ДМИ):

   1. УЗИ органов грудной полости

   2. УЗИ органов брюшной полости и почек.

   3. УЗИ периферических лимфатических узлов (по показаниям).

   4. При выявлении каких-либо изменений при данном обследовании, при высокой и гиперергической чувствительности к туберкулину и диаскинтесту ребенка необходимо проконсультировать у специалистов по внелегочному туберкулезу

   5. Фибробронхоскопия с комплексом биопсий: браш-биопсией, транстрахеальной и трансбронхиальной пункцией, исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).

2.6.6.Трансторакальная аспирационная биопсия легкого.

1. Пункционная биопсия плевры.

2. Диагностические операции: медиастиноскопия с биопсией лимфоузлов, открытая биопсия легкого и лимфоузлов,

1. Клинические проявления туберкулеза у детей.

   Симптомов, патогномоничных для туберкулеза, нет. Клиническая картина складывается из синдрома интоксикации различной степени выраженности, параспецифических реакций и признаков локального поражения органов и систем.

   Степень выраженности клинических проявлений зависит от объема поражения тканей, развития осложнений. Наличие в зоне поражения значительного количества казеозно - расплавленных масс обеспечивает более тяжелые проявления заболевания по сравнению с преобладанием продуктивного воспаления. Кроме того явления альтерации, выраженное казеозное расплавление способствуют формированию больших остаточных посттуберкулезных изменений.

   • К параспецифическим реакциям относятся: незначительное увеличение нескольких групп периферических лимфатических узлов (микрополиадения), незначительное увеличение печени, реже селезенки, функциональный систолический шум в области сердца, рецидивирующие коньюнктивиты и т.д.

   • Важным для диагностики является длительное течение синдрома интоксикации, отсутствие положительной клинико-рентгенологической динамики на фоне проводимой неспецифической антибактериальной терапии.

   1. Клинические варианты туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов. В зависимости от преобладающего патоморфологического компонента воспаления различают варианты ТВГЛУ, которые могут переходить один в другой.

Варианты туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов:

Течение ТВГЛУ может быть неосложненным и осложненным.

Осложненное течение туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов:

1. Лечение туберкулеза у детей

   Лечение должно быть комплексным, химиотерапия – основной метод лечения туберкулеза. Противотуберкулезные препараты (ПТП) назначаются в максимальных терапевтических дозах, соответствующих возрасту.

   1. Общие принципы химиотерапии туберкулеза

      1. Химиотерапия проводится в 2 фазы: фаза интенсивной терапии и фаза продолжения лечения.

         • Фаза интенсивной терапии направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное сокращение популяции микобактерий туберкулеза и профилактику развития лекарственной устойчивости возбудителя.

         • Фаза продолжения терапии направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции. Она обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей пациента.

      2. Препараты, применяемые в лечении туберкулеза, подразделяются на противотуберкулезные препараты первого ряда, основные - изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин; противотуберкулезные препараты второго ряда, резервные (препараты выбора для лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий) - канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, и препараты третьего ряда (с предполагаемой антимикобактериальной активностью) - линезолид, амоксициллина клавуланат, кларитромицин, имипенем/циластатин, меропенем.

      3. Режим химиотерапии – это комбинация противотуберкулезных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.

      4. В процессе химиотерапии обязателен непосредственный контроль медицинского персонала за приемом противотуберкулезных препаратов.

      5. Назначается сопутствующая терапия для предотвращения и коррекции побочных действий препаратов, симптоматическая и патогенетическая терапия.

   2. Режимы химиотерапии

      Режимы ХТ общие для взрослых и детей. Выбор режима осуществляется на данных анамнеза (характер спектра ЛУ МБТ у источника, форма туберкулеза у источника и т.д.), характера течения туберкулезного процесса на момент выявления, спектра лекарственной устойчивости МБТ при получении и исследовании мокроты, возраста ребенка. До назначения лечения и получения результатов лекарственной чувствительности важно правильно определить, относится ли пациент к группам высокого риска МЛУ ТБ

      1. Группы высокого риска МЛУ ТБ:

         • заболевшие из достоверного контакта с больным МЛУ МБТ или хроническим больным с бактериовыделением, или из «очага смерти от туберкулеза»;

         • больные туберкулѐзом, ранее получавшие 2 и более неэффективных курсов химиотерапии туберкулеза;

         • больные с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения;

         • больные с прогрессированием процесса: отрицательной клинико- рентгенологической динамикой и/или сохранением или появлением бактериовыделения на фоне лечения и при невозможности определения ЛЧ МБТ (нет мокроты, нет ускоренных молекулярно-генетическим методов)

         • в отдельных случаях остропрогрессирующие процессы.

Режимы химиотерапии

Примечания.

* При туберкулезе органов дыхания для впервые выявленных больных

** При туберкулезе органов дыхания для случаев после прерванного лечения, рецидива или категории прочие случаи повторного лечения (за исключением после неудачи)

Сокращения: H – изониазид, R – рифампицин, Rb – рифабутин, Z – пиразинамид, E – этамбутол, , Km – канамицин, Am – амикацин, Pto – протионамид, Еto – этионамид, Cm – капреомицин, Fq –фторхинолон Lfx – левофлоксацин, Mfx – моксифлоксацин, Cs – циклосерин, Trd – теризидон, PAS – аминосалициловая кислота, Lzd- линезолид, Amx – амоксициллин с клавулановой кислотой, Imp - имипенем с циластатином, Clr – кларитромицин, Mp - меропенем

Первый (I) режим химиотерапии

• назначают детям и подросткам больным туберкулезом органов дыхания и любой другой (внелегочной) локализации без подозрения на лекарственную устойчивость МБТ, в том числе впервые выявленным пациентам с бактериовыделением по методу микроскопии или посева до получения данных ТЛЧ возбудителя, кроме заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим МЛУ ТБ;

• пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения данных ТЛЧ, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду и/или рифампицину была сохранена или не определялась.

С Пациенты с ограниченными процессами и/или лекарственной чувствительностью возбудителя должны получать не менее, чем 6- месячный режим химиотерапии :

В фазе интенсивной терапии назначают 4 основных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. По решению ВК в схему лечения включают (вместо этамбутола) канамицин/ амикацин (60 доз). Может быть включен и стрептомицин(S), но стрептомицин не рекомендуется использовать при высоком уровне (50% и более) первичной лекарственной устойчивости к этому препарату в субъекте РФ.

При противопоказаниях к назначению пиразинамида в интенсивной фазе он исключается из режима химиотерапии, а длительность фазы продолжения увеличивается не менее чем на 3 месяца.

Интенсивную фазу химиотерапии продолжают не менее 2 месяцев. За этот срок больной должен принять 60 суточных доз комбинации из 4 основных препаратов.

Решением ВК фаза интенсивной терапии может быть продлена свыше 60 доз:

1. На 1 месяц (до 90 доз), в том числе до получения результатов ЛЧ – при отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики (даже если получены отрицательные результаты микроскопии мокроты после 2 месяцев лечения);

2. До 4-6 месяцев (до 120-180 доз) – при распространенном тяжелом и осложненном течении туберкулеза любой локализации.

При получении данных о лекарственной устойчивости возбудителя до окончания интенсивной фазы химиотерапии по решению ВК проводят коррекцию химиотерапии. При отсутствии данных ТЛЧ возможна коррекция

по клиническим признакам предполагаемой устойчивости МБТ к ПТП (отсутствие положительной динамики, прогрессирование процесса)

В фазе продолжения терапии назначают 2 или 3 основных препарата, желательно с включением рифампицина.

При противопоказаниях к назначению рифампицина он заменяется на пиразинамид.

При распространенных и осложненных формах туберкулеза любой локализации в фазе продолжения терапии назначают 3 основных препарата – изониазид, рифампцин и пиразинамид/этамбутол – с той же продолжительностью фазы.

Фаза продолжения лечения при туберкулезе органов дыхания и внелегочном туберкулезе должна проводиться не менее 4 месяцев (120 доз), при туберкулезном менингите и костно-суставном туберкулезе – не менее 6- 12 месяцев (180-360 доз).

Второй (II) режим химиотерапии

назначают больным при известной монорезистентности МБТ к изониазиду или резистентности к изониазиду в сочетании с другими препаратами, но не к сочетанию изониазида и рифампицина по данным ТЛЧ на начало настоящего курса химиотерапии.

D Второй (II) режим химиотерапии назначаются только при известной лекарственной чувствительности к рифампицину, подтвержденной результатами культурального или 2-кратными результатами молекулярно-генетического методов (МГМ).

При устойчивости к изониазиду по данным молекулярно-генетических методов (МГМ) назначают стандартный режим из 5-ти препаратов: рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон или протионамид, аминогликозид (канамицин или амикацин) или полипептид (капреомицин). После получения результатов ТЛЧ культуральным методом режим корректируется. При непереносимости препаратов, включенных в режим химиотерапии, они могут быть заменены на другие препараты 2-го, резервного ряда по решению ВК медицинской организации. При устойчивости к изониазиду (изониазиду и стрептомицину) и чувствительности МБТ к остальным препаратам 1-го и 2-го ряда назначают

следующий режим: рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон/протионамид и аминогликозид (канамицин или амикацин) или полипептид (капреомицин).

При устойчивости к изониазиду и этамбутолу (или изониазиду, этамбутолу и стрептомицину) и чувствительности МБТ к остальным препаратам 1-го и 2-го ряда назначают следующий режим: рифампицин, пиразинамид, фторхинолон/протионамид, аминогликозид (канамицин или амикацин) или полипептид (капреомицин), протионамид.

Длительность лечения при моно - и полирезистентности составляет не менее 9 -12 месяцев, при сочетании туберкулеза и ВИЧ-инфекции – не менее

12 месяцев. Аминогликозид или полипептид назначается на 3 месяца интенсивной фазы лечения, при ограниченных процессах - на 2 месяца. При ограниченных формах туберкулеза возможно назначение 4-х препаратов в соответствии с данными ТЛЧ.

Пиразинамид включается во второй режим химиотерапии на протяжении всего курса лечения.

В отдельных случаях по решению ВК в схеме химиотерапии оставляют изониазид (вместо этамбутола) в дозе 15-20 мг/кг массы, но не превышая максимально терапевтической дозы суточной.

Третий (III) режим химиотерапии

назначают впервые выявленным детям и подросткам с малыми, ограниченными и неосложненными формами туберкулеза любой локализации без бактериовыделения и высокого риска МЛУ ТБ

В фазе интенсивной терапии назначают 4 основных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол. Интенсивную фазу химиотерапии продолжают не менее 2 месяцев (60 доз). При отрицательных результатах микроскопии мокроты после 2 месяцев химиотерапии и положительной клинико-рентгенологической динамике переходят к фазе продолжения химиотерапии. По решению ВК фаза интенсивной терапии может быть продлена до 3 месяцев (90 доз). При невозможности назначения этамбутола в режим химиотерапию можно включать только 3 ПТП изониазид, рифампицин, пиразинамид, фазу интенсивной терапии можно продлить до 3 месяцев.

В фазе продолжения терапии назначают 2 основных препарата с обязательным включением изониазида и рифампицина или пиразинамида в течение 4 месяцев (120 доз).

Для группы пациентов после прерванного лечения, рецидива или категории прочие случаи повторного лечения (за исключением после неудачи) длительность интенсивной фазы составляет 3 месяца, фазы продолжения – 5 месяцев.

Четвертый (IV) режим химиотерапии (режим химиотерапии МЛУ туберкулеза)

1. .Назначают (по решению ВК) больным с установленной ЛУ к изониазиду и рифампицину одновременно или только к рифампицину

2. .Кроме того, по решению ВК IV режим может быть назначен больным туберкулѐзом, в том числе без бактериовыделения, с высоким риском развития МЛУ МБТ (см. выше):

При установленной ЛУ к изониазиду и рифампицину или только к рифампицину, но отсутствии данных ЛЧ к другим препаратам основного и резервного ряда назначают следующую комбинацию препаратов: Z Pto /Cm Fq Сs/Trd Pas (пиразинамид, протионамид или этионамид, капреомицин, фторхинолон, циклосерин или тирезидон, аминосалициловая кислота), которая при получении результатов ЛЧ к остальным препаратам основного и резервного ряда корректируется.

В интенсивной фазе IV режим должен включать как минимум пять наиболее эффективных препаратов с первоочередным назначением аминогликозида или полипептида, фторхинолона, пиразинамида.

Аминогликозид или капреомицин назначают на всю фазу интенсивной терапии. При хорошей положительной динамике процесса и быстром прекращении бактериовыделения (через 2 месяца лечения) фазу интенсивной терапии можно сократить до 6 месяцев При отсутствии бактериовыделения и/или ограниченном процессе аминогликозид или капреомицин назначают на 3 месяца.

Циклосерин/теризидон и аминосалициловую кислоту по возможности включают в режим химиотерапии в независимости от данных ЛУ.

• при сохранении чувствительности к этамбутолу, его вводят в схему и применяют на протяжении всего курса лечения;

• в случае сохранения чувствительности МБТ к изониазиду (по результатам как минимум двух разных методов определения ЛЧ, один из которых – бактериологический) в режим химиотерапии включают изониазид взамен одного или двух препаратов из следующих: протионамид, циклосерин, аминосалициловая кислота; а продолжительность курса химиотерапии может быть сокращена до 15 месяцев.

  В фазе продолжения по IV режиму назначают 4 препарата с включением фторхинолона (по возможности) и пиразинамида.

  В фазе продолжения лечение продолжают комбинацией препаратов: фторхинолон (дети старшего возраста и подростки), пиразинамид, циклосерин/теризидон, аминосалициловая кислота или протионамид/этионамид или этамбутол при сохранении к нему чувствительности. При ограниченных процессах при невозможности назначения фторхинолонов в фазу продолжения можно оставить три ПТП - пиразинамид, аминосалициловая кислота циклосерин/теризидон или протионамид/этионамид или этамбутол, при сохранении к нему чувствительности.

  Длительность интенсивной фазы должна составлять 8 месяцев и более при наличии бактериовыделения - до получения двух последовательных отрицательных результатов посева с интервалом в один месяц . Длительность фазы продолжения лечения – не менее 12 месяцев. Общая длительность химиотерапии больных туберкулезом с МЛУ МБТ – 18-24 месяца. Во всех случаях вопрос о переходе к фазе продолжения и длительности лечения решает ВК.

  Пятый (V) режим химиотерапии (режим химиотерапии ШЛУ туберкулеза)

  назначают всем больным туберкулезом с установленной ЛУ микобактерий к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и одному из аминогликозидов/или полипептиду (канамицину или амикацину или капреомицину) одновременно (по решению ЦВК головной медицинской противотуберкулезной организации субъекта РФ).

  Режим лечения в интенсивной фазе больного ШЛУ ТБ включает:

  • Аминогликозид или полипептид (канамицин, амикацин или капреомицин). При наличии устойчивости к препаратам из группы аминогликозидов, препаратом выбора является капреомицин. При сохраненнной чувствительности к аминогликозидам оправдано использование амикацина или канамицина.

  • Препарат из группы фторхинолонов (предпочтительно моксифлоксацина).

  • Пероральные противотуберкулѐзные препараты основного ряда с сохраненной чувствительностью. Пиразинамид используется на протяжении всего курса лечения с учетом переносимости. При сохранении лекарственной чувствительности к этамбутолу он применяется на протяжении всего курса лечения.

  • Бактериостатические противотуберкулезные препараты резервного ряда (этионамид/протионамид, циклосерин, аминосалициловая кислота). Циклосерин /теризидон и аминосалициловая кислота используют на протяжении всего курса лечения с учетом переносимости.

  • По возможности (с учетом возраста, сопутствующей патологии, сроков применения и др.) препараты широкого спектра действия с антимикобактериальной активностью: линезолид, амоксициллин- клавуланат, кларитромицин, имимпенем/циластатин (предпочтение должно быть отдано антибиотику класса оксазолидинонов (линезолиду).

  Режим лечения в интенсивной фазе больного ШЛУ ТБ включает минимум 5- 6 ПТП.

  В фазу продолжения применяют минимум 4 противотуберкулезных препарата, по возможности к которым сохранена чувствительность; пиразинамид, циклосерин/теризидон включают не зависимо от чувствительности МБТ к ним. При ограниченных процессах при невозможности назначения фторхинолонов в фазу продолжения можно оставить три ПТП - пиразинамид, аминосалициловая кислота циклосерин/теризидон или протионамид/этионамид или этамбутол, при сохранении к нему чувствительности.

  Длительность интенсивной фазы при ШЛУ ТБ 6-8 месяцев или более до получения четырех отрицательных результатов посева на жидких и/или твердых средах .

  Общая длительность лечения больных ШЛУ ТБ не менее 24 месяцев. Решение о назначении больному V режима химиотерапии принимается

  ЦВК головной медицинской противотуберкулезной организации субъекта РФ.

  Препараты, не зарегистрированные в РФ как противотуберкулезные, должны быть включены в режим химиотерапии больного ШЛУ ТБ по решению ВК противотуберкулезного учреждения по жизненным показаниям. Продление длительности применения лекарственных препаратов, не зарегистрированных в РФ как противотуберкулезные, свыше срока указанного в инструкции оформляет ЦВК.

  1. Противотуберкулезные и антибактериальные препараты

     
      

     Суточные	дозы противотуберкулезных	препаратов:	рифампицин,
     пиразинамид,	этамбутол, канамицин,	амикацин,	капреомицин,

     левофлоксацин, моксифлоксацин - назначаются в один прием, что создает высокий пик концентрации препаратов в сыворотке крови. Суточные дозы препаратов: изониазид, протионамид, этионамид, могут делиться на два-три приема в зависимости от индивидуальной переносимости препаратов; на амбулаторном лечении предпочтительным является однократный приѐм всей суточной дозы.

     Суточные дозы противотуберкулезных препаратов для детей и подростков:

     
      

     Препарат	Суточные дозы
     	При ежедневном приеме мг/кг массы тела	Примечание
     Изониазид	10 – 15	У детей раннего возраста до 20 мг/кг массы тела
     Рифампицин	10	не более 600 мг в сутки
     Рифабутин	5	не более 450 мг в сутки
     Пиразинамид	25-30	не более 2000 мг в сутки
     Этамбутол	20-25	не более 1600 мг в сутки

     
      

     Канамицин	15 -30	не более 1000 мг в сутки
     Амикацин	15 -22,5	не более 1000 мг в сутки
     Капреомицин	15 - 30	не более 1000 мг в сутки
     Протионамид	10-20	не более 750 мг в сутки
     Циклосерин	15-20	не более 750 мг в сутки
     Теризидон	15-20	не более 750 мг в сутки
     ПАСК	150 -200	не более 10-12 г в сутки
     Левофлоксацин	7,5- 10	не более 500 мг в сутки
     Моксифлоксацин	7,5- 10	не более 400 мг в сутки
     Линезолид	10	назначается с 5 лет не более 600 мг в сутки

     Примечание: по жизненным показаниям, препараты могут назначаться независимо от возраста пациента (ограничения указаны в инструкции по применению препарата) при условии согласия родителей ребенка/законного представителя.

     Нежелательные реакции на противотуберкулезные препараты

     Нежелательные реакции на прием противотуберкулезных препаратов наблюдаются у детей гораздо реже, чем у взрослых больных туберкулезом. К наиболее распространенным нежелательным эффектам относят гепатотоксические реакции, возникающие чаще всего при применении изониазида, рифампицина и пиразинамида. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени (АЛТ в 5 раз по сравнению с нормой) не является противопоказанием для продолжения химиотерапии на фоне гепатопротекторных препаратов.

     
      

  2. Химиотерапия и хирургическое лечение

  Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения туберкулеза. Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием фтизиатра, детского хирурга и детского анестезиолога (с согласия родителей/законного представителя) до начала химиотерапии и в период химиотерапии.

  Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:

  • При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведением плановой операции должна продолжаться не менее 4-6 месяцев.

  • В послеоперационном периоде продолжается или возобновляется интенсивная фаза терапии, длительность которой определяется ВК, но не

менее 2 месяцев при туберкулезе с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя и не менее 6 месяцев при МЛУ/ШЛУ ТБ.

• Длительность химиотерапии в послеоперационном периоде должна составлять не менее 6 месяцев при туберкулезе с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя и не менее 12 месяцев при МЛУ/ШЛУ ТБ. При неизвестной лекарственной чувствительности возбудителя длительность химиотерапии в послеоперационном периоде должна составлять не менее 6 месяцев.

  6.5 Коллапсотерапия ( применяют в подростковом возрасте) Показания к проведению искусственного пневмоторакса (ИП):

  1. Формирование ИП (консультация хирурга) на стороне поражения показано

  при наличии сформированных каверн без выраженной инфильтрации у больных при непереносимости основных химиопрепаратов, лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии.

  Противопоказания к ИП:

• казеозная пневмония;

• выраженные плевральные фибриновые наложения (спаечный процесс) на стороне поражения;

• экссудативный плеврит;

  • активный туберкулез бронха на стороне поражения;

  • дыхательная недостаточность,

  • бронхообструктивный синдром;

  Показания к проведению пневмоперитонеума (ПП):

• деструктивные процессы в нижних долях легких независимо от клинической формы

• деструктивные распространенные процессы в верхних долях легких при противопоказаниях или невозможностью проведения ИП;

• кровохарканье

Противопоказания к ПП :

1. «Блокированные» каверны;

1. Дыхательная недостаточность;

2. Воспалительные изменения в брюшной полости, грыжи белой линии живота и паховые ;

3. Активный туберкулѐз органов малого таза;

4. Ранний послеоперационный период на органах брюшной полости.

6.6. Патогенетическая и симптоматическая терапия

Патогенетическая и симптоматическая терапия больных туберкулезом является одним из компонентов комплексного лечения больных туберкулезом и направлена на повышение его эффективности Обязательным условием назначения любого метода патогенетической терапии является применение его на фоне проводимой специфической химиотерапии.

Выбор средства (метода) патогенетической терапии должен быть обоснованным с учетом возраста ребенка, фазы процесса, имеющихся функциональных нарушений.

Кортикостероидные препараты могут применяться при лечении некоторых тяжелых форм туберкулеза, протекающих с выраженными экссудативными реакциями, полисерозитами.

////////////////////////////