Математические модели естествознания Курс лекций Математические модели в естествознании 1996 г. 1 Часть 1 Основы математической генетики 2 Законы Менделя 4 Закон Харди- Вайнберга 8 Курс лекций Математические модели в естествознании 1996 г. Работа над любой математической моделью начинается со сбора и анализа фактического материала. Определяются цели моделирования. Выделяются главные черты изучаемого объекта или явления. Вводятся формализованные характеристики. Принимаются правила работы с ними. В результате возникает математический объект, который и называется математической моделью. Разрабатываются методы математического анализа модели, которыми она исследуется. Полученные результаты математического моделирования интерпретируются в рамках исходного фактического материала, что позволяет оценить степень адекватности модели. Результаты моделирования не должны противоречить выделенным ранее ключевым экспериментальным фактам. Одновременно, модель не может объяснить все стороны изучаемого объекта или явления. Хорошая модель, кроме объяснения известных, должна давать возможность предсказывать новые свойства. Математическое моделирование широко используется там, где экспериментальные исследования трудоемки и дорогостоящи, или вообще невозможны (например, в изучении социальных явлений). Кроме задачи о прогнозе, математическое моделирование помогает классифицировать и систематизировать фактический материал, увидеть существующие связи в мозаике фактов. Это вытекает из того, что модель является специфическим -ярким и выразительным языком, предназначенным для описания для описания изучаемого объекта или явления. Мир математических моделей разнообразен. Существуют различные схемы их классификации. Однако, каждая модель конкретна и предназначена для описания достаточно узкого круга объектов и явлений. Это накладывает определенный отпечаток на предлагаемый лекционный курс. Он включает в себя модели. относящиеся к различным областям естествознания. Модели сильно отличаются друг от друга не только предметными областями, но математической терминологией, а также математическими методами их исследования. Предпочтение отдается более простым моделям. Отметим, что "простота" (иногда в ущерб точности)-один из принципов, о котором всегда нужно помнить при разработке математической модели. Часть 1 Основы математической генетики В 1865 г. чешский монах Грегор Мендель опубликовал работу о результатах скрещивания разновидностей гороха. В своих опытах Г. Мендель изучал закономерности наследования семи пар альтернативных признаков. В одном из опытов перекрестно скрещивались растения с гладкими и сморщенными семенами. В результате такого скрещивания в первом поколении все растения имели гладкие семена. Проявляющиеся признаки Г.Мендель назвал доминантными, а не проявляющиеся - рецессивными. Растениям, полученным в первом поколении, была предоставлена возможность самоопыляться. Во втором поколении появились как гладкие, так и сморщенные горошины. При подсчете выяснилось, что 5 474 горошины были гладкими, а 1 850 - морщинистыми. Доля гладких горошин оказалась близкой к 3/4, а морщинистых - к 1/4. Отношение близко к 3:1. Во всех других опытах для каждой пары альтернативных признаков (например, цвет горошин) доминантный признак обнаруживался примерно втрое чаще рецессивного. Для объяснения результатов опытов Г.Мендель предположил, что внешние признаки определяются некоторыми внутренними факторами (генами), которые могут находиться в одной из двух альтернативных форм (теперь они называются аллелями). Были сделаны два допущения. 1. Два фактора, определяющие данный признак, в течении жизни организма сосуществуют независимо друг от друга, не сливаясь и не растворяясь один в другом. Они расщепляются при формировании половых клеток, которые возникают парами. Одна из половых клеток несет в себе один, а другая - оставшийся фактор. 2. Гены, определяющие различные признаки, наследуются независимо. Работа Г.Менделя была не понята и забыта его современниками. В 1900 г. результаты были открыты вновь. Началось развитие новой науки -генетики. Согласно современным представлениям, носителями генов являются нитевидные тела -хромосомы, которые располагаются в ядре клетки. Организмы, относящиеся к различным биологическим видам имеют разную структуру и число хромосом. У человека каждая клетка содержит 46 хромосом, у гороха -14. Число хромосом четно. Каждая хромосома в клетке присутствует в двух экземплярах, отличающихся, быть может только аллелями (вариантами, или формами) генов. Такие пары хромосом называются гомологичными. Место, занимаемое аллелью гена в хромосоме, называется локусом. Можно представить хромосому как прямолинейный отрезок, а локусы как его последовательные участки. Половые клетки -гаметы возникают в результате процесса, который называется мейозом. Гомологичные хромосомы расходятся в разные концы клетки, и клетка делится пополам. Гаметы содержат половинный набор хромосом (у человека 23). Зародышевая клетка -зигота образуется путем слияния мужской и женской гамет и содержит полный набор хромосом. Из зиготы путем обычного деления - митоза образуется новый организм. При митозе каждая хромосома создает свою точную копию. Оригиналы и копии расходятся в разные клетки. Набор генов каждой клетки называется генотипом организма. Описанная схема упрощена. но в ней отражаются ключевые моменты, которые используются при разработке математической модели. Фенотипом называется совокупность всех внешних признаков организма. Фундаментальный принцип генетики - при неизменных внешних условиях фенотип организма определяется его генотипом. Некоторые признаки организма определяются не всем не всем генотипом, а только его частью (в экспериментах Г.Менделя - двумя аллелями одного гена). Пол человека определяется двумя половыми хромосомами X и Y. Женская зигота содержит две хромосомы X, мужская -хромосомы X и Y. Мать передает своему ребенку одну из хромосом X. Отец передает дочери хромосому X, а сыну - хромосому Y. Таким образом, пол ребенка зависит только от отца. Совокупность генотипов, у которых часть генных наборов одинакова, называется популяцией (по данным наборам). Численность популяции считается достаточно большой (бесконечной). Описывать популяцию будем набором частот генотипов в данном поколении. Будем считать, что одно поколение сменяет другое, т.е. поколения не перекрываются. Законы Менделя Рассмотрим рассуждения Г.Менделя, используя описанные выше термины. За форму семян гороха отвечает двухаллельный ген. Его доминантную аллель (фенотип -гладкие семена) обозначим как , а рецессивную как a (сморщенные семена). Генотип определяется парой аллелей. Возможны три генотипа: AA, Aa, aa. Генотип Aa называется гетерозиготным, а генотипы AA, aa -гомозиготными. Поскольку аллель A является доминантным, то растения первых двух генотипов будут иметь гладкие семена, а третьего -морщинистые. На первом этапе своего опыта Г.Мендель брал гомозиготные растения AA, aa. Первый тип давал гамета, имеющие аллель A, второму соответствовали гаметы с аллелью a. Скрещивание гомозиготных растений AA и aa (слияние гамет A и a) дает гетерозиготное растение Aa. Последнее дает гаметы, несущие аллели A и a. Какую из двух аллелей получит конкретная гамета -дело случая и вероятность каждого из событий 1/2. На втором этапе опыта Г.Менделя скрещивались гетерозиготные растения. Генотип AA у потомка имеет место, если каждый из родителей передал гамету с аллелем A. События независимые. Вероятность P(AA) потомка с генотипом AA равна 1/4. Аналогично, вероятность P(aa) появления потомка aa также 1/4. Вероятность появления потомка с генотипом Aa можно вычислить по дополнению: P(Aa)=1-1/4-1/4=1/2. Вероятность того, что растение -потомок двух гетерозиготных родителей будет иметь гладкие семена: P(AA)+P(Aa)=1/4+1/2=3/4. Морщинистые семена будут наблюдаться с вероятностью P(aa)=1/4. Такова математическая модель, объясняющая опыты Г.Менделя. Обсудим вопрос об ее адекватности. Напомним, что в опытах соответствующие частоты наблюдались приближенно. Это задача о проверке статистической гипотезы. Для проверки можно использовать критерий Пирсона. Предположим, что мы наблюдаем серию из n независимых испытаний. Каждое из них может завершиться одним из m исходов . Вероятности исходов не меняются от испытания к испытанию. Подлежащая проверке нуль -гипотеза состоит в том, что эти вероятности равны некоторым заранее заданным числам: . Относительно числа n предполагается. что оно достаточно велико. Пусть -полученные в результате опыта эмпирические частоты наступления исхода . Составляется сумма: , которая часто называется суммой Пирсона. Оказывается, что с ростом n распределение статистики S стремится к предельному распределению с m-1 степенями свободы, не зависящему ни от n, ни от чисел . Для любого e>0 можно указать практическую границу такую, что . Другими словами, неравенство > практически невозможно. Число e называется уровнем значимости. Зададимся уровнем значимости e=0.05, который очень популярен в биологии. В рассматриваемом случае число степеней свободы m-1=1. Распределение суммы Пирсона для столь большого числа, как n=7 324 практически не отличается от распределения с одной степенью свободы. По таблицам определяем »3.84. Вычислим сумму Пирсона: Так как сумма Пирсона меньше , то нуль- гипотеза хорошо согласуется с результатами эксперимента. Получаем веские основания считать, что закон Менделя справедлив. В генетике развит некий формализм, позволяющий быстро выводить закономерности. Аллельные пары представляют в виде: , , , Скрещивание генотипов обозначается знаком 'ґ' -умножения. Скобки в формулах раскрываются по привычным правилам и знаки умножения опускаются. Скрещивание гетерозиготных растений описывается формулой: Полученная формула утверждает, что генотипы AA и aa возникают при скрещивании с вероятностью 1/4, а генотип Aa с вероятностью 1/2. Так как генотипы AA и Aa обладают гладкими семенами, то 3/4 потомства имеют гладкие семена, а 1/4 - морщинистые семена (генотип aa). Решим простую задачу о скрещивании генотипов Aa и aa: Таким образом, половина генотипов будет гетерозиготными, а половина гомозиготными. Большинство признаков генотипа контролируется более чем двумя аллелями. Такие аллели называются множественными. Такие аллели в любом непарном сочетании могут находиться в любой клетке, так как только две аллели одного гена могут одновременно присутствовать в генотипе. Такие генотипы называются диплоидными. Полиаллельными являются гены, контролирующие группы крови. Группа крови человека зависит от присутствия либо отсутствия в эритроцитах специфических белков (A и B). Существуют четыре группы крови: Группа крови A с генотипами AA и AO (группа крови содержит белок A), группа крови B с генотипами BB и BO (содержит белок B), Группа крови AB (содержит оба белка), группа крови OO (отсутствие белков A и B). Таким образом, группа крови контролируется тремя аллелями A, B, O одного гена. Аллели A и B -доминанты по отношению к O. В присутствия аллелей A и B доминантность отсутствует. Таким образом группы крови определяются шестью генотипами AA, AO, AB, BB, BO, OO. Закон Харди- Вайнберга В законе Харди -Вайнберга речь идет о частотах генотипов в популяциях. Этот закон сформулировали в 1908 г. независимо друг от друга английский математик Дж.Харди и австрийский врач В.Вайнберг. Рассматривалась следующая задача. Известны частоты генотипов в двухаллельной популяции в нулевом поколении. Требуется проследить изменение частот от поколения к поколению. Двухаллельная популяция состоит из генотипов: AA, Aa, aa. Их частоты в нулевом (начальном) поколении обозначим через u(0), 2v(0), w(0). Естественно, что u(0)+2v(0)+w(0)=1. Скрещивание предполагается случайным. Удобно следить за эволюцией частот с помощью следующей схемы. Нулевое поколение Генотипы Частоты генотипов AA u(0) Aa 2v(0) aa w(0) Гаметы Частоты гамет A p(0)=u(0)+v(0) a q(0)= v(0)+w(0) (менделевское формирование гамет) Первое поколение Генотипы Частоты генотипов AA Aa aa Гаметы Частоты гамет A a Таким образом, частоты гамет не меняются от поколения к поколению. Дальнейшее скрещивание не меняет и частоту зигот. Второе поколение Генотипы Частоты генотипов AA Aa aa Частоты зигот устанавливаются в первом поколении и больше не меняются. Закон Харди-Вайнберга состоит из следующих двух утверждений. 1. Частоты гамет (аллелей) не меняются от поколения к поколению. 2. Равновесные частоты генотипов достигаются за одно поколение. В популяции поддерживается соотношение между гомозиготными и гетерозиготными организмами: . Закон Харди-Вайнберга распространяется на любое число аллелей . Очевидно, что число гомозигот суть m, а гетерозигот . Общее число зигот будет . Рассуждения для многоаллельного случая полностью аналогичны предыдущему. Нулевое поколение Генотипы Частоты генотипов Гаметы Частоты гамет Первое поколение Генотипы Частоты генотипов Гаметы Частоты гамет Таким образом, частоты гамет не меняются от поколения к поколению. Дальнейшее скрещивание не меняет и частоту зигот. Второе поколение Генотипы Частоты генотипов Для всех последующих поколений частоты генотипов остаются такими же: , . Это и есть закон Харди -Вайнберга для полиаллельного локуса. Обсудим некоторые аспекты закона Харди -Вайнберга. В случае доминирования аллеля A над a наблюдаются лишь фенотипы {AA, Aa}, {a,a}. В силу закона Харди -Вайнберга их вероятности равны где -частота рецессивного аллеля a. Если рецессивный аллель -редкий ( ), то соответствующий фенотип наблюдается еще реже. Частота наблюдения альбиносов (генотип aa, он же - фенотип) . Это - экспериментальный факт. В силу закона Харди -Вайнберга, скрытые носители рецессивного аллеля (генотип Aa) встречаются гораздо чаще: . Если доминантный аллель является редким: , то частота его проявления примерно вдвое больше: . Интересная ситуация складывается сейчас в человеческой популяции. Существуют рецессивные летальные аллели (генотип aa нежизнеспособен). Примером может служить наследственная болезнь фенилкотонурия (ФКУ). Сейчас найдены способы ее лечения. Выздоровевшие люди могут давать потомство и передавать ему аллель ФКУ. Тем самым частота летальных генов будет возрастать. Сделаем некоторые замечания о математических аспектах закона Харди -Вайнберга. Обозначим частоты генотипов AA, Aa, aa через . Здесь и . Эти соотношения выделяют в трехмерном пространстве треугольник. В следующем поколении частоты выражаются через частоты по формулам: (1) Формулы задают отображение треугольника в себя, которое назовем оператором эволюции и обозначим через V. Закон Харди -Вайнберга означает, что . (2) Эта формула отражает принцип стационарности, который С.Н. Бернштейн возвел в ранг закона. Основная проблема, которой занимался С.Н. Бернштейн, - выявление всех законов наследования, подчиненных закону стационарности. Он дал ее полное решение для популяций, состоящих из трех генотипов, а также изучил некоторые случаи большего числа генотипов. Среди них пример популяции с m -аллельным геном. Пусть его аллели . Генотипы популяции: , при этом . Обозначим частоты генотипов в текущем поколении через . Неотрицательные числа очевидно удовлетворяют соотношению: . Пусть частоты генотипов в следующем поколении. Оператор эволюции имеет следующий вид: . Из закона Харди -Вайнберга для полиаллельных популяций следует, что для данного эволюционного оператора также выполнен принцип стационарности (2). В одной из работ С.Н. Бернштейна рассматривался так называемый кадрильный закон наследования, генетическая интерпретация которого принадлежит Ю.И. Любичу. Введем два вида "женских " X, x и два вида "мужских" ген Y, y. Будем считать, что могут существовать лишь четыре генотипа: XY, xy, Xy, xY, которым присвоим номера 1, 2, 3, 4. Остальные мыслимые комбинации генов запретим. Частоты генотипов в нулевом поколении обозначим через , а в следующем -через . Поскольку при образовании зиготы объединяется одна женская и одна мужская гаметы, то следует говорить о частотах гамет X и x среди женских и о частотах гамет Y и y среди мужских. Частоты женских гамет в нулевом поколении: , . Частоты мужских гамет: . Частоты генотипов в первом поколении: . Отсюда получаем: Данное отображение и изучал С.Н. Бернштейн. Частоты генов в первом поколении (аналогично для других частот), т.е. сохраняются. С.Н. Бернштейн показал неизбежность концепции гена в условиях Менделя. Сформулируем этот результат. Обозначим через вероятность появления потомка у родителей и . Генотип называется исчезающим, если появление потомка у любой пары родителей равно нулю. Теорема. Если в трехмерной популяции все генотипы не исчезающие и , (при скрещивании первого со вторым получается только третий), то популяция менделевская. Вернемся еще раз к вопросу о группах крови. В 1925 г. Ф. Бернштейн выдвинул гипотезу, что группа крови определяется тремя аллелями A, B, O одного локуса с доминированием A и B над O (в случае присутствия A и B доминантность отсутствует). Фенотипы: {AB}, {AO, AA}, {BO, BB}, {OO}. Согласно закону Харди -Вайнберга для одного трехаллельного локуса имеем: откуда вытекает соотношение: Для населения Японии известны следующие статистические данные: . Экспериментальное значение величины , что хорошо согласуется со статистическим прогнозом. Данное обстоятельство можно интерпретировать в пользу гипотезы. - 26 - Инбридинг Закон Харди -Вайнберга действует только тогда, когда скрещивание случайно, т.е. вероятность скрещивания между двумя генотипами равна произведению их частот. В тех случаях, когда скрещивание неслучайно, имеет место ассортивное, или предпочтительное скрещивание. Особи с определенными генотипами скрещиваются чаще, чем следует ожидать на основе случайности. Ассортивное скрещивание не меняет частот генов, но изменяет частоты генотипов. Особенно интересную форму ассортивного скрещивания представляет собой инбридинг, при котором скрещивание между родственными особями происходит чаще, чем этого можно было бы ожидать на основе случайности. Инбридинг ведет к повышению частот гомозигот и уменьшает частоту гетерозигот по сравнению с ожидаемыми при случайном скрещивании. Самым крайним случаем инбридинга является самоопыление -форма размножения, широко распространенная для некоторых групп растений. Мерой генетических последствий инбридинга служит коэффициент инбридинга. Это вероятность того, что особь является гомозиготной и оба (одинаковых) аллеля идентичны по происхождению, т.е. унаследованы у одного и того прародителя из некоторого предшествующего поколения. Отметим, что два одинаковых аллеля могут быть наследованы от разных предков. Коэффициент инбридинга обозначим через . Результаты инбридига в случае самоопыления анализировались еще Г. Менделем. Он исследовал потомство гетерозиготных растений (генотип Aa) после n поколений самоопыления. В первом поколении частоты гомозиготных растений: Ясно, что гомозиготные растения идентичны по происхождению. Гетерозиготные растения не идентичны по происхождению и их частота Здесь и ниже нижний индекс -номер поколения. Коэффициент инбридинга -частота гомозиготных растений, т.е. . Во втором поколении потомки гомозиготных растений также гомозиготны и идентичны по происхождению. Частоты гомозиготных растений увеличиваются дополнительно за счет потомков гетерозиготных растений: Частота гетерозиготных растений во втором поколении: Коэффициент инбридинга . Для произвольного n -ого поколения при самоопылении растений частота гетерозиготных растений Если учесть, что и то в n -ом поколении частоты гомозиготных растений суть Коэффициент инбридинга соответственно Он монотонно возрастает с ростом номера поколения Для самоопыляющихся растений с ростом номера поколения, снижается доля гетерозиготных и растут частоты гомозиготных растений. В каждом поколении коэффициент инбридинга в потомстве гетерозиготных растений один и тот же и равен . В пределе гетерозиготные растения вообще исчезают. Этот результат и был получен Г.Менделем. Определим значение коэффициента инбридинга в потомстве сибсов, т.е, особей имеющих общую пару родителей. Родословная потомства от скрещивания сибсов изображена на диаграмме. Пусть A и B -не состоящие в родстве родители, из гамет которых образуются зиготы C и D. Зигота E возникает от слияния гамет от C и D, т.е. от сибсов. Поскольку A и B не состояли в родстве, что их аллели в рассматриваемом локусе не идентичны по происхождению. Эти аллели для особи A обозначим как , а для особи B - как (аллели не идентичны по происхождению, но могут быть идентичны по структуре). Нужно определить вероятность появления в потомстве сибсов гомозиготной особи. Она может принадлежать одному из четырех генотипов: или , или , или , или . Вероятность того, что родитель A передаст аллель сибсу C суть . В свою очередь, если особь C получила аллель , то она передаст ее особи E так же с вероятностью . В итоге особь E получит аллель от A через C с вероятностью . Вторую алелль особь E от A через D приобретет также с вероятность . Вероятность того, что интересующая нас особь E гомозиготна и принадлежит генотипу есть . Совершенно аналогичные рассуждения позволяют определить для особи E вероятности , , принадлежать соответствующему генотипу. Получаем коэффициент инбридинга , совпадающий с вероятностью того, что особь E гомозиготна и получила оба аллеля либо от прородителя A, либо B. Существует простой метод, так называемый анализ путей, позволяющий определить коэффициент инбридинга для любого организма с известной родословной. На диаграмме, отражающей родословную рассматриваются все замкнутые пути, включающие в себя изучаемую особь, ее родителей и их общих предков. Для каждого i -ого цикла определяется коэффициент , где -число звеньев в цикле. Коэффициент инбридинга . Поясним сказанное, вычислив коэффициент инбридинга для особи K, родословная которой изображена на диаграмме. Согласно диаграмме A и B общие предки для родителей J и H особи K. Имеются два замкнутых пути K -J -G -C -A -D -H -K и K -J -G -C -B -D -H -K, каждый из которых состоит из 7 звеньев. Соответственно и . Коэффициент инбридинга . Напомним, что в результате инбридинга частоты гомозигот в популяции возрастают за счет гомозигот. В популяции с постоянным (не растущим) коэффициентом инбридинга частота гомозигот будет составлять от частоты в случайно скрещивающейся популяции. Пусть частоты аллелей A и a суть p и q. Частоты генотипов в инбредной популяции с постоянным коффициентом инбридинга можно представить следующим образом: Генотип Частота AA , Aa , aa . Частоты аллелей, а вместе с ними и генотипов сохраняются при переходе от поколения к поколению. При отсутствии имбридинга частоты удовлетворяют закону Харди -Вайнберга. Селекционеры стремятся вывести сорта растений и породы животных, отличающиеся максимальными показателями хозяйственно полезных признаков. При этом в качестве родителей используют наилучшие организмы, т.е. проводят искусственных отбор. Селекционеры также стараются получить как можно более однородные сорта и породы. Для этого применяют систематический инбридинг, повышающий гомозиготность. Однако, хорошо известно, что инбридинг обычно понижает приспособленность потомства. Это явление принято называть инбредной депрессией. Оно обусловлено повышением степени гомозиготности по вредным рецессивным аллелям. Инбредной депрессии противопоставляют скрещивание между представителями независимых инбредных линий. Гибриды обычно обнаруживают заметно возросшую приспособленность - в плодовитости, жизнеспособности и т.д. При скрещивании между двумя инбредными линиями можно сохранить в потомстве гомозиготность по искусственно отобранным признакам, тогда как по вредным аллелям особи являются гетерозиготными. Сцепление и кроссиговер Г.Мендель наблюдал независимое наследование семе признаков. Это происходило потому, что все семь соответствующих генов расположены в локусах разных негомологиных хромосом. Напомним, что у гороха в каждой клетке находится семь пар гологичных хромосом. Наблюдать независимое наследование дополнительно еще одного признака в принципе невозможно. Гены, расположенные в одной хромосоме, называются сцепленными. Рассмотрим два локуса, одной и той же хромосоме (такие же локусы присутствуют в гомологичной хромосоме). Обозначим аллели гена первого локуса через A и a, а другого -как B и b. В отличие от однолокусного случая, гаметы будем обозначать словами. Таких слов - четере: AB, Ab, aB, ab. Если бы каждая хромосома была неразрывным целым, то мысленно можно было бы объдинить два локуса в один и рассматривать однолокусную четерехаллельную популяцию. Законы наследования в такой популяции изучались выше. Однако, предсказания такой теории вступают в сильные противоречия с некоторыми экспериментальными данными. Известнейший генетик Томас Морган проводил эксперименты с мухами - дрозофилами. Отслеживались два признака: окраска тела и длина крыльев. В результате экпериментов по скрещиванию сразу же была опровергнута гипотеза, что соответствующие локусы находятся в разных хромосомах (в этом случае признаки должны были бы наследоваться независимо, что не соответствует реальности). Пусть за окраску тела отвечает первый локус. Его аллели: A (доминантный) - коричневая окраска, a (рецессивный) -черная окраска. Длина крыльев определяется вторым локусом. Доминантный аллель B соответствует длинным крыльям, а рецессивный аллель b - коротким. При интерпретации опытов постараемся опираться на однолокусовую черырехаллельную модель. На первом этапе Т.Морган скрещивал черных длиннокрылых самок и коричневых самцов с короткими крыльями. Генотип самок -(aB)(aB), генотип самцов (Ab)(Ab). Результат скрещивания: Особи этого генотипа имеют коричневую окраску и длинные крылья. На данном этапе предсказания теории полностью соответствовали результатам опыта. На втором этапе полученных самок Т.Морган скрещивал с черными самцами, имеющими короткие крылья. Они принадлежали генотипу (aa)(bb). Попытаемся предсказать результат скрещивания: Таким образом, в результате описанной стратегии срещивания дожны появляться с вероятностью особи двух генотипов (aB)(ab) и (Ab)(ab). Первые имеют черную окраску и длинные крылья, а вторые коричневую окраску и короткие крылья. Результат опыта оказался в противоречии с предсказаниями теории: появились мухи коричневые с длинными крыльями (8.5%) и черные мухи с короткими крыльями (8.5%). На 8.5% по сравнению с теорией уменьшилось число особей каждого из первых двух генотипов. Была высказана гипотеза (она подтверждена), что в процессе мейоза (образавания половых клеток) гамологичные хромосомы могут обмениваться своими частями. Такой обмен аллелями между гомологичными хромосомами называется кросинговером. Его иллюстрирует рисунок. Обратим внимание на важное обтоятельство, которое легко понять, глядя на рисунок. Пусть в одном из локусов обеих гомологичных хромосом находится один и тот же аллель. Тогда кроссигговер, даже если он произошел, не меняет локусные пары. Благодаря кроссинговеру сцепленные гены могут передаваться потомству в сочетаниях, отличных от тех, которые были у родителей. В частности на рисунке родительская особь генотипа (AB)(ab) в результате кроссинговера породила гаметы (Ab) и (aB). Без кроссинговера мейоз привел бы к появлению гамет (AB) и (ab). Обратимся к уравнениям, описывающим эволюцию в популяции с двумя двухаллельными локусами при условии кроссинговера. Частоты гамет в текущям и последующем поколениях будем обозначать как и . Так, например, -частота гамет, у которых в первом локусе находится аллель A, а во втором - аллель b. Частоты генотипов в текущем поколении связаны с частотами гамет этого же поколения (до мейоза). Приведем примеры. Частота гомозиготного генотипа (AB)(AB) суть , а частота гетерозиготного генотипа (AB)(ab) - соответственно . Эти и все подобные формулы полностью соответствуют случаю одного полиаллельного локуса. Обозначим через m и l вероятности того, что при мейозе соответственно произошел или не произошел кроссинговер. Здесь, естественно, m+l=1. Выпишем уравнения для эволюции частот гамет: (3) Дадим комментарии к правой части первой формулы (остальные формулы выписываются аналогично). Первое слагаемое - частота генотипа (AB)(AB). При мейозе каждая особь данного генотипа с единичной вероятность порождает гаметы (AB). Второе слагаемое - половинная частота генотипа (AB)(Ab). В силу сделанного выше замечания, несмотря на кроссиговер, каждая особь этого генотипа с вероятностью при мейозе дает гаметы (AB) и (Ab) (нас в данном случае интересуют гаметы (AB)). Совершенно аналогично, отражает вклад генотипа (AB)(aB) в образование гамет (AB). Четвертое слагаемое выписывается из следующих соображений. При условии, что кроссинговер не произошел (вероятность l), особь генотипа (AB)(ab) с вероятностью даст гамету (AB). Частота генотипа (AB)(ab) суть . Обратимся к последнему слагаемому. При условии кроссинговера (вероятность m) особь генотипа (Ab)(aB) (частота ) с вероятностью порождает гамету (AB) (см. рисунок выше). Осталось заметить, что кроссинговер ни в каком другом генотипе не может привести к появлению гаметы (AB). Преобразуем формулы (3). Выкладки проведем на примере первой формулы. Подставляя , получим Здесь учтено, что . Введем обозначение В результаты преобразований формулы (3) приобретают вид: (4) Величина называется мерой неравновесности состояния (если , то частоты гамет постоянны). Рассмотрим эволюцию . В силу (4) имеем: Итак . (5) Проследим за эволюцией частот , , , (нижний индекс - номер поколения). В силу (4) и(5) (6) . Это система так называемых разностных уравнений. Она решается следующим образом. Выписывается матрица правых частей уравнений: . Находятся ее собственные значения и . Матрица - диагональная, поэтому , . Собственные векторы (нетривиальные решения систем ) суть , . При вычислении использовано равенство: . Система резностных уравнений (6) имеет два линейно независимые решения: и . Общим решением является их линейная комбинация: . Константы и определяются из начального условия (при ): . Получаем и . В результате получаем решение системы (6): , . Совершенно аналогично исследуется изменение частот гамет (ab), (Ab), (aB): , , . Из полученных формул следует, что при (с ростом номера поколения) и , , , . Тем самым, частоты гамет стремятся к состоянию равновесия, которое не достижимо за конечное число поколений. Частоты генотипов определяются через частоты гамет, а, следовательно, также стабилизируются. В отличии от случая, соответствующего закону Харди -Вайнберга, стабилизация в первом поколении не наступает. Как уже говорилось, начальное состояние равновесно, т.е. частоты гамет в дальнейшем не меняются, если , т.е. . Исследуем условия равновесности. Рассмотрим частоты генов , , , . Легко видеть, что , . Прямые вычисления показывают: Таким образом, . Совершенно аналогично: , , . В равновесных состояниях частоты гамет являются произведениями частот соответствующих генов. Верно и обратное утверждение. Часть 2 Математические модели нейронных систем Изучение нейронных систем -одно из самых романтических направлений научных исследований, поскольку нейронные системы присущи как человеку, так и животным. Самая совершенная интеллектуальная система -человеческий мозг. Никакой компьютер в настоящее время не может воспроизвести ее феномен. Более того, даже поведение таких относительно простых организмов, как кальмары, в настоящее время в полной мере невозможно смоделировать на компьютере. Законы функционирования отдельных элементов нервной системы в целом не плохо изучены. Однако, законы функционирования ассоциаций нельзя свести законам поведения отдельных элементов. На самом деле об эффектах, обусловленных коллективным поведением нейронных популяций, известно мало. Понятны некоторые самые общие принципы. Например, нейронные системы способны адаптироваться к меняющимся условиям, т.е. им не нужны жесткие программы. Одновремено, последние, хотя бы в форме рефлексов, присутствуют в нервной системе. Экспериментальное изучение эффектов коллективного поведения нейронных систем затруднено. Эти системы слишком сложно устроены. Так в мозге человека и животных каждый нейрон находится под воздействием тысяч других нейронов и, соответственно, влияет на тысячи нейронов. Всего же по современным оценкам в мозге порядка миллиарда нейронов. Огромное значение имеет математическое моделирование, как метод косвенного исследования. Оно помогает понять, какие процессы могут происходить в нейронных популяциях. Затем уже можно пытаться обнаружить соответствующие явления экспериментально. Модели различаются в зависимости от целей моделирования. Некоторые модели достаточно адекватно в деталях описывают поведение отдельных нейронов и помогают понять закономерности их функционирования. Они же являются базовыми для моделей малых нейронных популяций. Для описания больших популяций используют упрощенные модели нейронов. Упор делается на изучение эффектов коллективного поведения. Результаты моделирования используются как в нейрофизиологии, так и в технике. Уже сейчас выпускаются нейронные платы. Пока их возможности не велики. Они используются, например, в обработке изображений, а также при решении некоторых экономических задач. Следует отметить, что сейчас все задачи, которые можно решить с помощью нейронных плат, в принципе можно решить и с помощью обычного компьютера. Однако, нейронные платы увеличивают быстродействие. Перспективным считается направление, связанное с использованием нейронной техники для проведения вычислений. Ряд вычислений на нейроподобных системах может проводиться нетрадиционным способом -путем имитации явлений. Возбудимые системы Нервная клетка, или нейрон является структурной единицей нервной системы живых организмов. Индивидуальные границы нейрона, как и любой другой клетки, определяются клеточной мембраной. В любой клетке существует разность потенциалов между содержимым клетки -цитоплазмой и внеклеточной средой. Мембрана поляризована. Ее внутренняя поверхность заряжена отрицательно по отношению к внешней. Разность потенциалов называют мембранным потенциалом. Его величина составляет несколько десятков милливольт. Причина возникновения мембранного потенциала -неравенство концентраций ионов в цитоплазме и в тканевой жидкости. Это обусловлено тем, что клеточные мембраны обладают избирательной проницаемостью для различных ионов. Живые организмы, все клетки и, в частности, нейроны обладают раздражимостью -способностью реагировать на различного рода воздействия. Реакции насят сложный, комплексный характер, но всегда сопровождаются изменением электрического заряда мембраны. Воздействия, вызывающие реакции, называются раздражителями, или стимулами. Хотя живые организмы состоят из клеток, реакции организма в целом не сводятся к реакциям отдельных клеток. Напомним универсальное правило: закономерности системы не могут быть сведены к закономерностям отдельных элементов. Нервные клетки и некоторые ткани (мышечная, железистая) специально приспособлены к осуществлению быстрых реакций на раздражение. Такие клетки и ткани называются возбудимыми, а их реакция -возбудимостью. Клетки при возбуждинии переходят из состояния физиологического покоя в состояние активности. В частности, нервная клетка генерирует один, или несколько электрических импульсов. Это связано с тем, что при возбуждении проницаемость мембраны для ионов резко увеличивается. Возникают ионные токи, что естественно приводит к изменению разности потенциалов на поверхности мембраны. Это изменение мембранного потенциала называется потенциалом действия. Генерируемые нервными клетками импульсы также называются спайками. Группы, тесно следующих друг за другом спайков, называются пачками, или берстами. Амплитуды спайков относительно стабильны для для каждого типа нейронов, поэтому часто говорят, что нейрон реагирует на раздражение по закону “все, или ничего”. Нервное возбуждение -распространяющийся процесс. Возникнув в одном, или нескольких нейронах, оно передается другим клеткам. Проведение возбуждения обусловлено тем, что потенциал действия, возникнув в одной клетке, становится раздражителем для связанных с ней клеток. То же самое относится к другим возбудимым тканям, например, к сердечной мышце. Согласно наиболее распространенной в настоящее время точки зрения считается, что “сообщения” в нервной системе передаются в виде импульсов “все, или ничего” в форме частотного кода. Обсудим природу мембранного потенциала. Мембрана, отделяющая цитоплазму нейрона от межклеточной среды, состоит в основном из липидов -жироподобных веществ. В нее встроены белковые молекулы. Некоторые молекулы пронизывают липидный слой насквозь, а другие погружены лишь до сердцевины (своеобразные ворсинки). Некоторые белки выполняют роль каналов, осуществляющих транспорт ионов через мембрану. Другие -служат рецепторами, позволяющими нейрону реагировать на поступающие от других нейронов потенциалы действия. Механизмы переноса ионов через мембрану делятся на два класса: пассивный и активный транспорт. Пассивный транспорт не требует затрат энергии. Он определяется двумя факторами. Диффузия способствует выравниванию концентрации растворов. Носители зарядов -ионы перемещаются под действием электрического поля. При активном транспорте за счет химической энергии, освобождающейся при окислении аминокислот, может осуществляться перенос ионов как в области с более высокой их концентрацией, так и против электрических сил. Закономерности пассивного транспорта опираются на некоторые положения электрохимии. Как уже говорилось, мембраны биологического происхождения обладают избирательной проницаемостью. Одни ионы достаточно легко диффундируют через них. Для других ионов мембраны практически непроницаемы. Рассмотрим на примере положение об электрохимическом равновесии. Пусть в сосуд с раствором помещена полость , ограниченная мембраной, где также находится раствор . Обозначим через и концентрации раствора в сосуде и в полости. Предположим, что мембрана проницаема для ионов и непроницаема для ионов . Пусть концентрация расвора в сосуде ниже, чем в полости, т.е. . Тогда ионы калия будут переходить из полости в сосуд, поскольку диффузия стремится выровнять концентрации. В полости образуется относительный дефицит положительно заряженных ионов и она заряжается отрицательно. Течнее, отрицательный заряд сосредотачивается на внутренней поверхности мембраны. Наоборот, внешняя поверхность мембраны заряжается положительно. Электрическое поле направлено так, что диффузия положительных ионов будет затруднена. в результате при некоторой разности потенциалов между внутренней и внешней поверхностью мембраны диффузия ионов вообще прекратится. Величина называется равновесным электрохимическим потенциалом. Она вычисляется по формуле Нернста: , (1) где -универсальная газовая постоянная, -абсолютная температура, -число Фарадея, -заряд иона. Пусть текущее значение мембранного потенциала. привлечем некоторые положения теории электрических цепей. Мембрана является диэлектриком (изолятором) и поэтому обладает емкостью. Ток , текущий через емкость и напряжение (оно же мембранный потенциал) связаны соотношением: , где коэффициент пропорциональности называется емкостью. Отметим, что в некотором смысле ток, текущий через мембрану, является фиктивным. Он не сопровождается переносом зарядов. Согласно закону Нернста мембрана является источником напряжения . Ток , текущий через источник напряженим , связан с напряжением на его полюсах формулой: . По закону Кирхгофа сумма токов равна нулю: . Таким образом, получаем дифференциальное уравнение: . (2) Проведем тривиальный анализ уравнения (2). Перепишем его в виде: . Отсюда получаем: . Таким образом, по экспоненте мембранный потенциал при . Сделаем ряд замечаний. При анализе уравнения (2) ы предполагали, что коэффициенты и не зависят от . Действительно для мембраны емкость практически постоянна. Однако, проводимость есть функция от . Проведенный анализ справедлив лишь при малых отклонениях от равновесного значения . Пусть теперь дополнительно к в полости и в сосуде присутствует , концентрации которого в полости и в сосуде различны. Ионам отвечает свое равновесное значение . Натриевый ток связан с мембранным потенциалом соотношением: . Привлекая снова закон Киргофа, получаем: . (3) Теперь в силу (3) равновесное значение мембранного потенциала суть: . Одна