Реакции a-литиированных циклических нитронов с электрофильными реагентами Аннотация дипломной работы Название “ Реакции -литиированных циклических нитронов с электрофильными реагентами” Государственный рубрикатор научно-технической информации 31.21.27 Вуз - Новосибирский государственный университет Год завершения работы 2002 Объем работы 64 стр. Количество приложений 9 стр. Количество иллюстраций 0. Количество таблиц 6. Количество источников литературы 90. Характеристика работы Цель научной работы. Изучение синтетических возможностей последовательности реакций литиирование альдонитронов – электрофильное замещение как метода синтеза -замещённых нитронов и его ограничений на примере циклических альдонитронов ряда 3-имидазолин-3-оксида, пирролин-1-оксида и дигидроизохинолин-2-оксида. Изучение химических свойств синтезированных соединений. Методы проведенных исследований. Традиционные методы синтетической органической химии в сочетании со специфическими методами работы с высокореакционноспособными литийорганическими соединениями. Установление строения синтезированных веществ осуществлялось с применением современных физических методов – ИК, УФ, ЯМР (1Н, 13С) спектроскопии, РСА, масс-спектрометрии. Основные результаты научного исследования. Изучены синтетические возможности исследуемой последовательности реакций литиирование – электрофильное замещение, в частности, показано, что: -литиированные производные альдонитронов реагируют с a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями различного строения по типу 1,2-нуклеофильного присоединения; исследуемая последовательность реакций является прямым методом синтеза недоступных ранее a-гетероатомзамещённых нитронов, в частности, a-фенилселенил- и a-дифенилфосфиноил замещённых нитронов; реакция литиированного производного альдонитрона 1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида с TsCl приводит к образованию a-хлорзамещённого нитрона, а реакция с TsF - к соответствующему 4-толуолсульфонильному производному. Обнаружено неожиданное превращение 1,2,2,5,5-пентаметил-4-хлор-3-имидазолин-3-оксида в 4,4,5,6,6-пентаметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с][1,2,5]­оксадиазол-­1-оксид. Впервые синтезированы a-ртуть- и a-триэтилгермилзамещённые нитроны, содержащие связь a-углерод – металл. Подобраны условия, позволяющие провести литиирование 5,5-диметилпирролин-1-оксида, содержащего наряду с альдонитронной группой, активную метиленовую группу, и последующую реакцию с электрофильными реагентами селективно по альдонитронной группе. Обнаружено, что рекция металлированного альдонитрона 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2-оксида с галогенпроизводными проходит с осложнением, связанным, видимо, со склонностью субстрата и реагентов к процессам одноэлектронного переноса. Обнаружено, что в реакциях -литиированных производных альдонитронов с алкилгалогенидами проявляются не нуклеофильные, а основные свойства литийорганических соединений. Наличие документа об использовании научных результатов (да, нет) /Шевелев Т. Г. / 27.05.02 Н овосибирский Государственный Университет Факультет естественных наук Кафедра органической химии Специальность органическая химия 5 курс Дипломная работа СтудентаШевелева Т.Г. ТЕМА: Реакции -литиированных циклических нитронов с электрофильными реагентами. Научный руководитель – к. х. н. Войнов М.А. Дата представления – Дата защиты - Оценка - Новосибирск-2002 Оглавление. Введение………………………………………………………………………………………3 1. Реакции нитронов с нуклеофильными реагентами. (Литературный обзор). 5 1.1 Реакции с С-нуклеофилами. 5 1.1.1 Реакции с Mg-органическими соединениями. 5 1.1.2. Реакции с Li – органическими соединениями. 7 1.1.3. Реакции пространственно-затруднённых нитронов с металлоорганическими реагентами. 8 1.1.4 Реакции металлоорганических соединений с нитронами, содержащими другие функциональные группы. 10 1.1.5. Реакции с анионами С-Н кислот. 11 1.2 Присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам 13 1.3 Взаимодействие с элеметоорганическими соединениями. 14 2. Взаимодействие -литиированных альдонитронов с С-электрофилами. 16 2.1. Взаимодействие с a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями. 16 2.2. Взаимодействие с карбонильными соединениями. 20 2.3. Взаимодействие литиированных производных нитронов, содержащих подвижные атомы водорода, с карбонильными соединениями. 22 2.4. Взаимодействие с алкилгалогенидами. 25 3. Синтез a-гетероатомзамещённых нитронов. 27 3.1 Органические производные олова и ртути как синтетические эквиваленты карбанионов и их синтетические возможности. (Литературный обзор). 27 3.1.1. Оловоорганические соединения. 27 3.1.2. Ртутьорганические соединения. 34 3.2 Синтез a-гетероатомзамещённых нитронов. 38 Реакции металлированного производного 3,3-диметил-3,4-дигидро­изохинолин-2-оксида с галогенсодержащими электрофильными реагентами. 48 4. Экспериментальная часть. 49 5. Выводы. 58 6. Список литературы. 59 7. Приложения……………………………………………………………………..65 Введение. Нитроны, как класс соединений, привлекают внимание исследователей на протяжении последних нескольких десятилетий. Это выражается в постоянном поиске новых методов синтеза нитронов, синтезе новых, ранее недоступных представителей этого класса соединений и выявлении структур, обладающих теми или иными практически полезными свойствами и представляющих потенциальный интерес для использования в различных прикладных областях знания. Традиционно, нитроны широко используются как исходные соединения в разнообразных синтетических стратегиях.1,2 Нитроны находят применение в качестве светочувствительных компонентов различных материалов,3 стабилизаторов красителей и полимеров.4 Кроме того, нитроны обладают широким спектром биологической активности5 и ингибируют радикальные процессы в живых объектах.6 Широта областей применения нитронов делает поиск новых методов синтеза представителей этого класса соединений актуальной синтетической задачей. Сюда же можно отнести и поиск методов химической модификации уже известных представителей этого класса, с целью получения новых производных, содержащих, в частности, различные заместители у -атома углерода нитронной группы. В последние годы в Лаборатории азотистых соединений НИОХ СО РАН разрабатывается новый подход к синтезу -замещенных нитронов, основанный на обращении традиционной (электрофильной) реакционной способности альдонитронов. Из литературы известно, что метиновый атом водорода в альдонитронах обладает достаточно высокой кислотностью и может быть отщеплён сильным основанием7 с образованием карбаниона, стабилизированного индуктивным эффектом постоянно действующего диполя N-оксидной группы. 8 Карбанионы такого типа в литературе принято называть дипольно-стабилизированными карбанионами.9 Реакции металлированых альдонитронов с электрофильными реагентами позволили бы синтезировать ряд новых, ранее неизвестных соединений данного класса, отличающихся заместителями у -атома углерода нитронной группы, и расширили бы представления об этом классе соединений в целом. До начала работ Лаборатории азотистых соединений в литературе отсутствовали данные об использовании данного подхода с целью химической модификации соединений, содержащих альдонитронный фрагмент. Недавно было показано, что альдонитроны ряда 3-имидазолин-3-оксида, пирролин-1-оксида, 2Н-имидазол-1-оксида и 2Н-имидазол-1,3-диоксида металлируются литийдиизопропиламидом и вторичным бутиллитием и вступают далее в реакцию с электрофильными реагентами, в частности, с карбонильными соединениями ( альдегидами и кетонами).10 Данная работа является продолжением исследования реакций литиированных производных нитронов с электрофильными реагентами. Цель представленной работы на примере циклических альдонитронов различного стороения изучить синтетические возможности данного подхода к синтезу -замещённых нитронов и его ограничения. В представленной дипломной работе были изучены реакции -литиированных производных циклических альдонитронов с ,-ненасыщенными карбонильными соединениями, N,N-дизамещенными амидами, хлорангидридами кислот, алкилгалогенидами. Кроме того, была исследована возможность использования данного подхода для синтеза нитронов, содержащих связь -углерод-гетероатом. В литературе описано всего лишь несколько примеров синтеза нитронов такого типа. В работе также была исследована возможность использования 5,5-диметилпирролин-1-оксида, содержащего, наряду с альдонитронной группой, активную метиленовую группу, в последовательности реакций литиирование - электрофильное замещение, и подобраны условия селективного проведения реакции по альдонитронной группе. Поскольку до последнего времени одним из наиболее распространенных подходов к модификации соединений, содержащих нитронную группу, являлся подход, основанный на реакциях нитронов с нуклеофильными реагентами, первый литературный обзор будет посвящен превращениям именно такого типа. Поскольку один из разделов дипломной работы посвящён синтезу нитронов, содержащих, в частности, связь -углерод-металл, целью написания второго литературного обзора является попытка раскрыть синтетические возможности полученных нами соединений. 1.Реакции нитронов с нуклеофильными реагентами. (Литературный обзор). Т ермин “Нитрон” произведён от выражения “nitrogen ketone”, чтобы подчёркнуть сходство в химическом поведении нитронов и карбонильных соединений.11 Действительно, из рассмотрения электронных строения нитронов с точки зрения резонанса можно видеть определённое сходство между крайними структурами б нитронов и карбонильных соединений.12 Исходя из такого рассмотрения, можно сделать предположение, что для нитронной, как и для карбонильной группы, должны быть характерны реакции нуклеофильного присоединения по схеме: 1.1 Реакции с С-нуклеофилами. 1.1.1 Реакции с Mg-органическими соединениями. Первое сообщение о присоединении реактивов Гриньяра к нитронам было сделано в 1911 году итальянскими исследователями.13 Дальнейшие исследования показали, что присоединение нуклеофилов к нитронам является общей реакцией и имеет большое синтетическое значение. Альдонитроны легко присоединяют металлоорганические соединения с образованием производных гидроксиламина. Так, пирролин-1-оксид 1 реагирует с метилмагнийиодидом с образованием гидроксиламина 1а, последующее мягкое окисление которого приводит к -кетонитрону 2. При этом образование изомерного альдонитрона 3 не наблюдается.14 присоединение реактива Гриньяра к замещённым нитронам типа 4 приводит к образованию пространственно-затруднённого производного гидроксиламина 5, окисление которого приводит к стабильному нитроксильному радикалу 6. Часто окисление происходит настолько легко, что нитроксильный радикал является основным продуктом реакции и гидроксиламин не удаётся выделить вообще.15 В настоящее время реакции нитронов с металлоорганическими соединениями являются одним из наиболее удобных методов синтеза нитроксильных радикалов различной структуры.16,17,18 Нуклеофильная атака по атому углерода нитронной группы происходит со стороны менее объёмного заместителя, поэтому в реакционной смеси преобладает изомер с транс расположением заместителей 7. Меняя порядок введения заместителей, удаётся получить и цис-изомер 8.9 1.1.2. Реакции с Li – органическими соединениями. Хотя Li – органические соединения являются более реакционоспособными в реакциях нуклеофильного присоединения, их не используют в случае -метилнитронов, т.к. литийорганические соединения проявляют свои основные свойства, литиируя метилнитронную группу. Так, основным продуктом взаимодействия нитрона 9 с СН3Li является продукт, образующийся в результате нуклеофильного присоединения металлированного нитрона 10 к нитронной группе неметаллированной молекулы 11.19 При взаимодействии -этилнитронов с литийорганическими соединениями продуктов металлирования нитронов не наблюдается, что связано, видимо, с меньшей кислотностью атома водорода метиленовой группы.20 Производные тетрагидрооксазин-N-оксида 12 способны к присоединению одного или двух молей алкиллития с образованием циклического 13 или ациклического 14 производного гидроксиламина. Последующее окисление в системе Сu2+/О2 позволило авторамError: Reference source not found получить соответствующие нитроксильные радикалы 15 и 16. В отличие от литийорганических соединений, взаимодействие 12 с метилмагнийиодидом приводит к образованию неразделимой смеси продуктов. Error: Reference source not found 1.1.3. Реакции пространственно-затруднённых нитронов с металлоорганическими реагентами. При взаимодействии магнийорганических соединений с пространственно-затруднёнными нитронами - производными 3-имидазолин-3-оксида, наряду с образованием продуктов присоединения по атому углерода нитронной группы, возможен процесс дезоксигенирования нитронной группы.21 При переходе от CH3MgI к PhLi выход продукта дезоксигенирования 19 снижается с 75 до 8 %, в то время как выход продукта присоединения 18 возрастает с 7 до 60 %. Взаимодействие магнийорганических соединений с нитроном 20 ряда 3-имидазолин-3-оксида, содержащем в составе цикла нитроксильную группу, происходит с затрагиванием радикального центра.22 При этом образуются продукты восстановления нитроксильной группы 1-гидрокси-3-имидазолин-3-оксид 21 и 1-метоксизамещённое производное 3-имидазолин-3-оксида 22.Error: Reference source not found При использовании избытка реактива Гриньяра соединения 21 и 22 подвергаются дальнейшим превращениям. Метоксипроизводное 22 присоединяет реактив Гриньяра по нитронной группе с образованием 1-метокси-3-гидроксиимидазолидина 25, который легко окисляется в нитроксильный радикал 26. Соединение 21 реагирует с реактивом Гриньяра с раскрытием гетероцикла и приводит к продукту, которому была приписана структура гидроксиламинооксима 23, окисление которого избытком двуокиси свинца приводит к нитроксильному радикалу 24. Образование соединения 24 можно объяснить схемой, согласно которой при действии реактива Гриньяра на соединение 21 происходит отщепление протона от гидроксиламиногруппы с образованием аниона 27 и последующее раскрытие цикла с образованием оксиминонитрона 27a. Присоединение реактива Гриньяра по нитронной группе соединения 27a и гидролиз магниевой соли приводит к гидроксиламинооксиму 24. 1.1.4 Реакции металлоорганических соединений с нитронами, содержащими другие функциональные группы. Если в молекуле субстрата наряду с нитронной группой имеется другая функциональная группа, способная реагировать с нуклеофильными реагентами, то строение конечного продукта будет определяться относительной скоростью нуклеофильного присоединения. Так, в случае 2,5,5-триметил-3-оксопирролин-1-оксида 28 присоединение происходит исключительно по карбонильной группе - продуктом реакции будет только 2,5,5-триметил-3-гидрокси-3R-пирролин-1-оксид 29. В случае, когда R = t-Bu, выход составляет 92 %, а когда R = Ph - 84 %.23 При изучении реакций магнийорганических соединений с 2-цианонитроном 30 было обнаружено, что в отсутствии пространственных затруднений со стороны заместителей в третьем положении пирролинового цикла, присоединение реактива Гриньяра происходит лишь по нитронной группе. Гидролиз продукта реакции присоединения 31 происходит с отщеплением MgICN и приводит к образованию -метилнитрона 32.24 В случае 3,3,5,5-тетраметил-2-циано-пирролин-1-оксида 33, содержащего объемные гем-метильные группы в третьем положении цикла, реакция проходит лишь по нитрильной группе и приводит к образованию -кетоннитрона 34. 1.1.5. Реакции с анионами С-Н кислот. Реакции нитронов с активными СН-кислотами в присутствии оснований позволяют с высокими выходами получать продукты нуклеофильного присоединения по нитронной группе.25, 26, 27 Очень интересной и полезной с точки зрения синтеза природных соединений является реакция нитрона 38 с енолятом лития 39, генерируемым “in situ” из триметилсилиленолового эфира и метиллития, приводящая к образованию продукта нуклеофильного присоединения по нитронной группе 40. Продукт 40 претерпевает дальнейшую циклизацию с образованием изоксазолидиновой гетероциклической системы 41.28 Альдонитроны легко присоединяют цианид-анион с образованием производных гидроксиламина, которые в случае ациклических нитронов самопроизвольно дегидратируются.29 В случае пирролин-1-оксида 42 продукт присоединения 43 может быть выделен. Циангидроксиламин 43 окисляется до цианонитрона 45, который в условиях щелочного гидролиза образует смесь карбоновой 46 и гидроксамовой 47 кислот. при проведении реакции в кислой среде возможно присоединение молекулы синильной кислоты.30 Продуктом реакции является гидроксиламин 43, окисление которого приводит к получению -цианонитрона 45. Недавно был разработан метод активации нитронов, позволяющий вводить их в реакцию с такими низкореакционноспособными С-нуклеофилами, как индолы.31 Длительное кипячение в органических растворителях нитрона 35 и индола 36 не приводит к образованию продуктов присоединения по нитроннной группе. Проведении реакции в присутствии (CH3)3SiCl позволяет получить продукт реакции 37 с выходом около 80 %. Error: Reference source not found Активирующее действие триметилсилилхлорида объясняют его взаимодействием по атому кислорода нитронной группы, что способствует увеличению положительного заряда на -атоме углерода нитронной группы и повышает, таким образом, его электрофильность. 1.2 Присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам Присоединение нуклеофилов к хиральным нитронам позволяет получать оптически чистые гидроксиламины 49, которые могут быть использованы в синтезе природных соединений.32 Авторами данной работы на многочисленных примерах показано, что присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам 48 происходит диастереоселективно.Error: Reference source not found Соотношение продуктов син- и анти-присоединения зависит от условий реакции. Авторы показали, что в обычных условиях образуется продукт син-присоединения, но использовании кислот Льюиса (AlCl3, BF3Et2O и др.) позволяет изменить направление реакции в сторону анти- присоединения 50. Таблица 1. Кислота Льюиса Время реакции Соотношение продуктов присоединения Анти Син Без к-ты 30 мин 95 5 Et2AlCl 1 час 4 96 1.3 Взаимодействие с элеметоорганическими соединениями. Нуклеофильное присоединение к нитронам элементоорганических соединений приводит к образованию связи -углерод-гетероатом. Обнаружено, что в нейтральной среде (в метаноле) происходит нуклеофильное присоединение P(OMe)3 к нитрону 51, что приводит к фосфороорганическому соединению 52, а в уксусной кислоте происходит дезоксигенирование нитрона 53 - продуктом реакции является имин 54.33 Одним из общих подходов к синтезу -алкоксинитронов является реакция окислительного алкоксилирования.34 Так, реакция 1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида с метанолом в присутствии PbO2 приводит к образованию -метоксинитрона 56. Однако, реакцию не всегда удаётся остановить на стадии образования -метоксинитрона, и тогда конечным продуктом реакции является нитроксильный радикал 57. Механизм этой реакции до конца не выяснен, однако, одним из вариантов является нуклеофильное присоединение метилат-аниона к нитронной группе.35 В литературе имеется также сообщение о присоединении гидрида германия. 36 Таким образом, реакции нуклеофильных реагентов с нитронами является довольно распространенным методом модификации соединений, содержащих нитронную группу. Однако, в ряде случаев, данная реакция сопровождается дальнейшими превращениями промежуточно образующихся аддуктов, что ограничивает её синтетические возможности. Кроме того, данный метод не даёт возможности широко варьировать структуру заместителей, вводимых к -атому углерода нитронной группы. Наиболее часто используемыми реагентами являются C-нуклеофилы. Использование данного подхода для образования связи -углерод-гетероатом ограничено лишь несколькими единичными случаями, что существенно ограничивает синтетический потенциал данного метода. *** В качестве объектов исследования в данной работе были использованы следующие циклические альдонитроны: 1,2,2,5,5 пентаметил-3-имидазолин-3-оксид 58, 3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид 59, 2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-3-оксид 60, 3,3-диметил-3,4-дигидроксиизо­хинолин-2-оксид 61 и 5,5-диметилпирролин-1-оксид 62. 2.Взаимодействие -литиированных альдонитронов с С-электрофилами. 2.1. Взаимодействие с a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями. Ранее было показано,Error: Reference source not found что литиирование циклических альдонитронов и последующая реакция с карбонильными соединениями приводит к продуктам присоединения по карбонильной группе. В реакцию были введены алифатические, ароматические, и гетероциклические альдегиды и кетоны. В литературе описан единственный пример реакции -литиированного производного альдонитрона ряда 3-имидазолин-3-оксида с a,b-ненасыщенным карбонильным соединением – метилвинилкетоном.10 В данной работе нами было исследовано взаимодействие a-литиированных производных циклических альдонитронов с различными a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями. Так при взаимодействии литиированного производного альдонитрона 58 с окисью мезитила из реакционной смеси с выходом 92 % был выделен маслообразный продукт. В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наряду с сигналами протонов 8 метильных групп, наблюдается характерный сигнал винильного атома водорода при 5.14 м.д. и атома водорода ОН группы при 7.85 м.д.. На основании полученных спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению